研究人员如何改进岛细胞存活的移植后

岛细胞移植通过恢复胰岛素生产为一等糖尿病患者带来了希望。 但是,一个重大挑战依然存在:确保移植细胞在一段时间内生存和有效运行。 最近的研究侧重于改善移植后岛细胞存活率的各种战略,提高这种有希望治疗的成功率。 该领域正在迅速进步,生物材料、基因编辑和免疫的突破推动了可能的界限。 文章探讨了移植所面临的核心挑战以及研究人员为克服这些挑战正在采取的创新办法,最终目的是使这种疗法成为1型糖尿病患者持久和主流的选择。

了解岛细胞移植

岛细胞移植包括将胰岛素生成的β细胞从已死亡的捐献者的胰腺中隔离出,并注入接受者肝脏中,形成一型糖尿病。一旦被刻入,这些细胞就能感知出血糖分泌水平和分泌胰岛素,从而模仿出健康的胰腺的自然调控功能。 这一过程通常在局部麻醉下进行,并涉及插入导管器,将黄素注入肝脏。 数周后,细胞建立了血液供应,开始产生胰岛素。 对于许多接受者来说,其结果是严重缺血症的剧减,并改进了对甘油的控制,往往可以减少甚至停止外部胰岛素注射。 然而,尽管其生命变化潜力,该程序还不是标准的治疗方法。 长期的成功仍然有限,大多数移植接受者需要多种输液才能持续实现胰岛独立。 主要的瓶是移植细胞存活率低,在头几天内和移植60-80 % 。

岛细胞生存面临的挑战

岛体生存的主要障碍包括免疫排斥、缺乏血液供应和接受者体内的敌对环境。 这些因素可能导致炎症、人口死亡和细胞死亡,降低移植的有效性。 理解这些障碍对于设计能够保护细胞并延长其功能寿命的干预至关重要。

拒绝

接受者的免疫系统经常会攻击被移植的细胞,视其为外生细胞。 即使使用免疫抑制药物,免疫反应也会迅速而具有破坏性。 免疫系统的先天和适应性武器都起到作用:巨噬细胞和中微子在数小时内渗入移植场所,释放出破坏 Islet细胞的亲发炎细胞。 后来,T细胞和抗体以捐赠者抗原为目标,导致慢性排斥。 免疫抑制药 — — 典型的包括白喉、萨洛利穆斯和皮质固醇 — — 帮助但产生重大副作用,如肾上毒性、感染风险增加和代谢干扰。 此外,这些药物并不能保证长期生存;许多患者多年来经历逐渐失去细胞功能。

有限的血液供应和伪花

移植后,岛细胞需要快速再血管化才能得到氧气和营养。血管生长的延迟或失败会导致细胞死亡。在肝脏中,岛体沉积在门户的血管系统之中,它们被寄放在小的鼻窦中。这些场所与原始的胰腺相比,是相对低氧的,而原始的胰腺网络很丰富。岛细胞在代谢活性很强,对缺氧敏感。如果没有强而快速的再血管化过程,细胞就会发生缺氧和坏死。实验研究表明,在几天之内开始再血管化,但可能长达两周;在这个窗口中,许多细胞丢失。研究人员正在积极制定策略来加速血瓶的形成,并改善向葡萄园的氧气输送。

炎症的微环境

移植程序本身引发的即时炎症反应也助长了细胞死亡。 被注入的黄蜂与血液接触、激活补充级联和凝固路径时,即时会发生血液介导的炎症反应。 这导致血块凝聚,免疫细胞被吸收到黄蜂表面,从而导致早期破坏。 此外,肝脏的活性免疫细胞,包括克普费尔细胞,释放出炎症细胞,进一步妥协是生存能力。 缺氧、免疫攻击和炎症的结合造成了一种敌对的微观环境,甚至对最强的黄蜂的准备构成了挑战。

创新的改进战略

研究人员正在探索多种方法来增强岛细胞生存,每个方法都针对问题的不同方面。 其中包括封装技术、基因改造、促进再血管化和免疫。 许多这些策略正在被综合测试,以便为被移植的细胞提供多层次的防御。

封装技术

封装包括将岛细胞装入生物相容材料,以保护它们免受免疫攻击。目标是在封装大型免疫分子和细胞的同时,建立半渗透屏障,使氧气、葡萄糖和胰岛素能够通过,从而阻塞较大的免疫分子和细胞。主要有两种类型:宏观封装,许多小岛被置于大型装置(通常植入皮肤下或腹地)中;以及微封装,将单个小岛涂上一层薄水胶,典型的来自海藻的去胶;在盐分化学方面的进步,产生了减少纤维过度生长并维持长期渗透性的制剂。ViaCyte等公司[(现在的Vertex制药公司的一部分)正在开发干细胞衍生细胞封装入目前临床试验中的装置。然而,挑战依然存在:胶囊可以限制养分泌分,而外体的反应最终可以封装装置本身,以减压活性剂来减少寄生素,新粒或减压。

遗传改变

基因改造提供了直接增强岛体抗御能力的有力工具. 科学家们正在利用CRISPR-Cas9等技术在移植前编辑岛体细胞,插入能赋予免疫排斥力或改善代谢功能的基因. 例如,插入抗人性蛋白(如Bcl-2)或中性反应性氧物种能帮助岛体抗受肝所遭遇的氧化性应激的酶的基因. 研究人员还在开发缺乏主要与他相容性复合(MHC)一等分子的"免疫-避受"地"地块,使其对T细胞视而不见. 另一种方法涉及表达免疫分子,如地上PD-L1或CTLA-4-Ig等,以诱发局部免疫抑制而无系统副作用. 显著的发展是使用基因改造后猪笼(xenotransplation),这些被设计来表达人类补充调控蛋白,减少超急性的抗生性应激素,在新西兰和其他地方早期临床试验中发现一些成功,尽管结果长期有限.

促进再血管化

为了解决血液供应有限的关键问题,研究人员正在致力于促进移植的岛周围快速再血管化,这涉及将血管内皮生长因子(VEGF)和纤维快生长因子(FGF)等生长因子纳入移植地点,战略包括将含肝素的肝素结合的腺粒涂入岛外,将生长因子再释放的微粒嵌入岛外准备,或使用基因疗法使岛屿本身分泌出血管成因,另一个创新办法是与中枢干细胞(MSCs)同源移植分泌,这些干细胞自然会产生一系列营养因子,支持血管生长和免疫调节。临床研究表明,MSC可以改善肝脏和功能,并在正在进行的试验中测试这些功能。此外,正在开发生物材料分泌物,以模仿细胞外基质并释放亲血管成因子,为肝脏等地和替代地建立辅助性地。

免疫

免疫线的活化作用,旨在控制免疫反应,比广义免疫线抑制更具体,减少副作用,同时保护黄蜂。正在研究几种策略。其中一种策略是诱导调控T细胞(Tregs)抑制效应T细胞对捐赠者抗原的反应。在早期临床试验中,正在试验扩大自体Tregs与 Islet移植的活化作用,另一种方法是使用同兴奋剂,如白蜡来抑制T细胞活化,而不受钙素抑制剂的肾毒性影响。抗体对抗CD3、CD20或补充成分在临床前模型中表现出了希望。此外,局部免疫线活化——利用慢释放聚合物直接向葡萄园运送免疫线药物——可以将系统接触降到最低。研究人员还在探索使用捐赠者骨髓或肝细胞干细胞移植的耐受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受

伪氧和氧交货的作用

伪氧在移植后即刻死亡的源头。即使经过再血管化努力,最早的一天也是关键。因此,研究人员也在研究直接补充氧气的方法。比如,宏观封装装置可以连接到外部氧气源或安装出氧材料。其中一种装置,βAir(来自βO2技术)使用通过下皮口补充的内氧舱。临床试验表明,这种装置可以维持人类的叶片功能超过一年,尽管它需要每天重新补充氧气。另一种方法使用全氟碳乳化物,它可以携带大量氧气,并与地壳一起被吸取。生物降解的生成氧植入器也正在开发中,这些技术旨在弥合移植和再血管化之间的差距,大幅度地减少叶片的早期损失。

替代移植场所

虽然肝是输卵管输液的标准场所,但远非理想。肝脏的低氧性,包含免疫细胞,以及可能伤害它们的高浓度门户血液的受体。 研究人员正在探索其他地点,如:骨髓、皮下空间、胃下分泌地,甚至骨髓。骨髓尤其有希望,因为它有丰富的血液供应和高血管生长能力。在临床前研究和小型临床试验中,移植入卵蛋白显示出生存和功能的改善。 皮下空间提供了方便获取和监测的优势,但其有限的血管需要用手足或生长因素进行改造。 另一个令人兴奋的选择是使用“生物泛细胞”装置,将房屋植入受保护环境中,并经常植入皮下空间,其上设有氧气和营养品输送的口。 这些装置正在向临床测试和最终能够提供一个安全、可回收的移植地块平台。

临床试验和翻译进展

正在将岛细胞存活方面的进展转化为临床研究。 正在进行的一些临床试验正在对这些策略进行头到头测试。 例如, NCT03920397试验[ NCT0920397]正在评估1型糖尿病患者使用新的封装技术的情况。 另一项试验正在研究将岛细胞移植与MSC联合注入相结合以提高结果。 在未来几年中,这些研究的数据预计将会得到证实。 与此同时,临床岛移植联合会(CIT)已经建立了标准化协议,提高了总体成功率,许多中心报告在移植后一年中胰岛独立率超过50%。 采用新的免疫抑制系统,如T细胞耗竭剂和受体膜炎,降低了肝脏损失率。 然而,耐久而久而只有少数患者仍然处于胰岛体依赖状态。 长期研究目前侧重于确定细胞功能和排斥的生物标志,以及将患者选择以获得最大利益。

未来展望和结论

生物材料、基因编辑和免疫学的进步正在为更持久、更有效的黄细胞移植铺平了道路。随着研究的继续,目标是使这种治疗成为1型糖尿病患者的一种可行的长期解决办法,减少对胰岛素注射的依赖并改进生活质量。这些技术的结合表明,在未来十年内可以实现功能治疗。例如,迈阿密大学糖尿病研究所正在带头努力,利用干细胞衍生的、包含氧气输送和免疫的生物相容装置建立“保护细胞产品 ” 。同样,Vertex制药公司正在利用干细胞衍生的治疗器推进一种细胞治疗方案,而不会封住,依靠免疫抑制来保护细胞,早期的结果也很有希望。