糖尿病和肝脏损伤:连带伤害

血糖水平持续升高,引发了血管内一系列破坏性事件。内皮细胞 — — 薄的单层衬里所有血管 — — 尤其脆弱。超高血糖会损害氧化氮(NO)的生产,这种活性激素和抗炎信号分子是关键。 这导致血管收缩、血管渗透性增强、以及亲发性、亲发性、亲发性等症状。 随着时间的推移,这些异常会推动发作:心肌硬化症、微血管损伤(肾上腺炎、肾上腺炎、神经病)和心肌梗塞、中风和外动脉疾病等宏观血管事件。

潜在的分子驱动力包括:通过多醇和六氯胺途径增加通量,激活蛋白质克酶C(PKC)异构物,积累出先进的甘化末产物(AGE),以及最关键的是,反应性氧物种(ROS)的过度生产。 这种氧化负载会压倒内生抗氧化剂防御,对脂类,蛋白质和DNA造成损害。 关键是,这一过程会变得自生自灭:氧化性应激触发炎,而炎症产生更多的ROS,从而造成血管功能障碍和再造的恶性循环。

国际糖尿病联合会指出,目前全世界有5.3亿多成年人患有糖尿病,心血管疾病仍然是造成这些人群发病和死亡的主要原因。 血管损伤的严重程度与高血糖的发病时间和程度密切相关。 但即使是控制良好的血糖患者也往往表现出更高的氧化性应激标记,这表明补充性抗氧化剂支持 — — 包括硒 — — 能够提供有意义的保护,防止无情的血管疾病。

“氧化应激不仅仅是糖尿病的后果;它是糖尿病血管并发症的中心调解者。”

硒的生化:比矿物更强

硒主要通过将硒化物作为第21个氨基酸和硒化物加入到硒化物中来,从而产生生物效应。 最重要的家族包括:谷胱酮过氧化物(GPx ) 、硫代红素还原酶(TrxR)和硒化蛋白P(SepP1 ) 。 这些酶利用硒化物独特的正氧化物化学作用来中和过氧化氢,再生减量的抗氧化剂,以及调节细胞信号途径对血管健康至关重要。

克罗克西达斯和自由激进中立

GPx酶——特别是GPx1(细胞)和GPx4(过氧化磷)——催化过氧化氢(H2O2)和有机过氧化氢还原为水和相应的醇,使用还原的谷胱液(GSH)作为同构基物,这种反应直接使ROS池减少,否则会损害内皮细胞和血管平滑的肌肉细胞. 在糖尿病患者中,GPx活性经常被抑制,既通过直接凝固酶,又通过耗尽其GSH共因子,使硒再充液成为恢复这条关键的第一防线的逻辑干预.

毒杀毒素还原酶和活性保护

硫代氧化还原酶(TrxR)在减退活性状态下维持硫代氧化物(Trx). Trx不仅直接地抑制了氮代氧化物,而且还对重氧化敏感的转录因子进行了调节. TrxR通过控制关键细胞素残留的重氧化状态,抑制核因子克帕(Fund-b)活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

塞勒诺蛋白P:运输和内皮防御

血浆中主要的硒迁移蛋白(SepP1),将从肝脏中的矿物输送到外生组织,包括动脉壁. SePP1本身通过类似硫代红素的域拥有抗氧化活性,并保护内皮细胞免受氧化损伤. SEP1 基因中的基因变异与糖尿病风险和硒代谢发生改变有关,进一步强调了这种外生蛋白与代谢健康的相关性. SepP1的研究表明,在超高血压条件下,塞PP1缺乏导致严重的内生障碍并加速了心肌硬化.

硒在减少糖尿病血管损害方面的机制

硒的保护作用在糖尿病血管伤害级联的多节点上运作,从直接的激进分泌到调制炎症和代谢途径.

直接抗氧化剂防御

通过增强GPx和TrxR活性,硒直接降低脂过氧化物,超氧化阴离子和过氧亚硝酸盐在容器壁中的稳态浓度. 这样做会减少低密度脂蛋白(LDL)的氧化还原性改变,这是异构发作中的关键早期步骤,并会防止由氧化应力所引发的内皮细胞肿胀. 更高的GPx活性还保护了甘油酸,内皮表面层来调节血管通透和机械传导.

改变炎症途径

慢性低级炎症是2型糖尿病的特征,在多次随机试验中,硒补充作用已被显示为肿瘤坏死因子-α、间列克因-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)等亲炎细胞皮的循环水平降低,从而限制动脉内单细胞的活化和泡沫细胞的形成。

改进内地功能

内分泌功能障碍——由缺氧生物利用率受损和异常活性所形成——是血管疾病早期可逆的标记,也是对未来心血管事件的强预测器。动物和人类研究表明,补充硒可以加强无氧生产和内分泌依赖性活性化。从机械上讲,这种作用可以通过减少氧化性分泌而得到调节(因为超氧化物与NO反应迅速形成过氧亚硝酸盐)、通过四氢活性活性保存改进eNOS结合,以及通过异氧活性分泌信号来提高eNOS表达的调节。在对2型冠状动脉疾病的糖尿病患者进行的随机试验中,十二周的硒(200微克/天)大大改进了流经调节的分泌(FMD),这是内分泌功能的临床措施。

防止年龄引起的损害

高级糖酵解最终产物(AGE)被累积在糖尿病组织中并被促进动脉僵硬,炎症,并通过交叉连接基质蛋白并激活受体来促进内皮功能障碍(RAGE). 硒被证明通过它的抗氧化性能抑制了AGE的形成并提升了Glyoxalase-1,一种可以去毒化AGE前体的酶. Selenium还降温了RAGE表达并阻断下游亲炎信号,为血管壁提供了额外的一层保护.

研究证据:研究显示的

越来越多的观察和干预研究支持了硒在减少与糖尿病有关的血管损伤方面的作用,尽管还有许多事情有待澄清。

观察研究

大型流行病人群不断报告糖尿病人群的硒状况与心血管结果之间的反相关系,全国健康和营养调查(NHANES)发现,血清硒中最高四分位数(137微克/升)的糖尿病成年人在年龄、性别、吸烟和其他致病者调整后,其冠心病风险比最低四分位数低40%,中风风险比最低三分之一低,EPIC-Norfolk和PREDIMED研究也得出了类似结论,其中,与心血管事件发病率较低相关的基线硒摄入量较高,特别是在2型糖尿病参与者中。

随机控制的试验

几个中小的RCT已经对糖尿病患者的硒补充进行了特别的检查。 对18个试验的2021年系统审查和元分析得出结论,硒补充(典型剂量为100-200微克/日,8-24周)大大降低了氧化应激的标记,包括恶性醛和8-羟基-2-去氧guanosine(8-OHdG),同时增加了谷胱腺过氧化物活性并增加了总抗氧化能力。 此外,FMD在补充组中平均改进了3.2 % , 临床上有意义的变化预测心血管风险会降低。

一个显著的试验随机抽取了60名已确诊冠状动脉疾病的2型糖尿病患者到硒(200 μg/日作为硒甲基环己酮)或安慰剂,为期12周。 硒组表现出显著的FMD改善,血清TNF-α和IL-6降低,与安慰剂相比氧化LDL水平更低。 这些发现直接证明了硒可以增强血管功能并抑制高危糖尿病个体的发炎。

临床前机械工作

糖尿病的动物模型强化了人类数据。 糖尿病小鼠和接受硒补充物的大鼠显示,主动脉超氧化物的产量会减少,没有生物利用率,增厚程度较低,亲发炎基因的表达会减少。 异性蛋白缺乏模型中的对等研究令人信服:缺乏GPx1的倒出小鼠表现出内皮功能障碍加剧,在超高血糖条件下加速了热解硬化,而SepP1缺乏营养的动物则使硒输给活性功能受损并发展出严重的血管氧化损伤。

对糖尿病患者的实际影响

将硒纳入糖尿病管理需要仔细关注个人状况、剂量和总体饮食模式。 关键在于纠正缺乏症而不过度射入过量。

评估硒状况

血浆或等离子硒浓度是最常见的临床测量标准。 适足的浓度水平一般被认为是70-150微克/升,而低于50微克/升的水平表明缺乏,高于150微克/升的水平可能增加2型糖尿病的风险(所谓的U形关系 ) 。 硒的浓度因土壤中硒含量决定了作物的浓度而地理上差异很大。 欧洲(特别是东欧)、中国中部和撒哈拉以南非洲地区的人口摄入量更低,而北美、日本和富含硒的地区(如南达科他州部分地区)则往往消耗足够甚至高。 糖尿病患者,特别是那些具有低血清素控制能力的人,可能因为氧化性消耗增加和尿液中硒损失而显示出较低的血清硒。

硒的饮食来源

最大的天然来源是巴西坚果:只有一粒坚果能提供90多微克(比RDA还要多 ) 。 但是,由于巴西坚果可以高度可变性地积累硒,每天消耗1–2多颗会导致毒性。 其他优秀来源包括海鲜(金枪鱼、沙丁鱼、虾、鲑鱼 ) 、 器官肉(肝脏、肾脏 ) 、 家禽(涡轮、鸡) 、 鸡蛋和在富含硒的土壤中生长的全粒等。 对大多数个人来说,包括这些食物在内的各种饮食确保了足够的摄取量,而不需要补充。

  • 巴西坚果: 1个坚果 ⁇ 70-100 μg (广泛变种)
  • 通纳 (罐头,轻:] 85克(3 oz) ⁇ 65 微克
  • 虾: 85克(3 oz) ⁇ 40 微克
  • 土耳其 (有烤肉,轻肉): 85克(3 oz) ⁇ 30微克
  • 卵: 1个大 ⁇ 15微克
  • 干麦面包: 1片 ⁇ 10 μg(取决于土壤)

补充:时间和数量

硒的治疗窗口狭窄 — — 缺乏和过量都是有害的 — — 补充只能由医疗监督进行,最好是以基线血清硒测量为导向。 但是,超过400微克/天的成人RDA会导致软化,其上位摄入量(UL)为400微克/日,以避免塞拉分化。 对于有文件记载的缺乏或氧化性压力标记升高的糖尿病患者,临床研究使用了100-200微克/日(典型的为硒环酮或硒化钠)的剂量,12-24周没有不利影响。 然而,超过400微克/日会导致塞拉分化,出现有脆钉、发、蒜气味、肠胃不适,严重情况下还会出现神经异常。

患者也应该意识到潜在的相互作用。硒可能会增强华法林和其他维生素K对抗剂的抗凝固剂作用,需要更频繁的INR监测。它理论上会干扰以克麻素为基础的化疗,因此癌症患者在补充前应该咨询肿瘤学家。 个性化方法——核算基线状况、肾功能、药物治疗和饮食习惯——对于安全有效的使用硒至关重要。

" 硒的惠益的关键在于解决缺乏,而不是不加区别地增加摄取量。 " 萨里大学营养医学教授Margaret Rayman博士

。

将硒纳入更广泛的糖尿病管理计划

硒并不是一种独立的疗法,如果将硒纳入综合心肺护理计划,其血管效益将最大化。

协同营养剂

锌、铬、维生素C、维生素E和镁在抗氧化剂防御和内皮健康方面都起到互补作用。 地中海饮食、DASH饮食或全食植物型模式等均衡饮食模式自然能提供营养。 维生素D和omega-3脂肪酸(EPA和DHA)具有强大的抗炎效果,能与硒的动作协同。 值得注意的是,丰富的水果、蔬菜、坚果、种子、瘦蛋白质和健康脂肪支持甘油控制、血压和脂肪特征与硒状态相伴。

生活方式的修改

正常的体育活动——无论是有氧还是耐受训练——改善内皮功能,减少氧化应激,增强胰岛素敏感性并提倡体重管理。 戒烟和节制酒精摄入是不可谈判的,因为两者都会急剧增加氧化负担并抵消许多硒的保护效果。 任何补充物都无法抵消持续吸烟所造成的损害,因为吸烟极大地提升了蒸发地的ROS生产。

游戏控制

包括硒在内的抗氧化剂干预在高血糖本身得到良好控制时效果最好。 严格葡萄糖管理(HbA1c < 7%,大多数患糖尿病的非孕期成年人,按ADA准则)降低了ROS过度生产的上游驱动力。 取得目标甘油控制并具有充分硒状态的患者的血管风险可能最大;而那些患有持续高血糖的患者无论是否摄入硒,将继续出现较高的氧化应激。

洞穴和不确定地区

尽管证据很有希望,但仍存在重要问题。 缺乏临床硬端(心梗死,中风,心血管死亡)的长期随机试验;几乎所有现有的研究都使用FMD等代位标记或氧化应激生物标记。 最佳患者(一等对二等糖尿病,无已证实的并发症)没有完全定义,补充的理想时间也不明。 大多数试验持续时间不超过6个月。

硒与2型糖尿病的U形关系增加了复杂性。 一些观测研究将大约150微克/升以上的硒与糖尿病发病率增加联系起来,这可能是由胰岛素信号途径过度刺激或胰岛素分泌干扰造成的。 这一发现突出了在已经充斥的个人中无导补充的危险。 治疗目标应该是纠正缺陷,而不是将水平推入高常态范围。

单体基因在硒蛋白基因中的个别基因变化——特别是[]GPX1(Pro.198Leu],]SEP1(阿拉234Thr],和TXNRD1——可能影响病人如何对硒补充作出反应,未来的研究可能促成基因型指导个性化,但目前不建议普遍补充。 对所有糖尿病患者进行血清硒的常规筛选尚不是标准做法,但有可能在那些有缺陷风险因素(地理位置、不良吸收、肾脏替代疗法或营养状况差)的人中加以考虑。

结论

硒的抗氧化性通过它在去除肾上腺素功能中的重要作用而得到调解,为减少与糖尿病有关的血管损伤提供了有意义的潜力。 通过消除活性氧物种、抑制炎症信号、改善内皮氧化氮生物利用率以及防止受AGE介质伤害,硒解决了糖尿病发作性病理学的关键驱动因素。 临床证据虽然尚未确定,但支持了在低等或有缺陷的糖尿病患者中补充去除硒的作用,作为包括甘油控制、饮食优化、运动和其他药理干预在内的综合管理战略的一部分。

患者应该优先使用硒的饮食来源 — — 巴西坚果、海鲜、家禽、鸡蛋和含硒丰富的谷物 — — 作为营养强化饮食模式的一部分。 在考虑补充时,医疗监督对于确保安全、适当剂量和避免过度使用至关重要。 随着研究不断完善我们对最佳硒范围及基因修饰剂的理解,这种微量矿物可能成为防治糖尿病血管疾病日益宝贵的工具。

欲进一步阅读,请参考国家卫生局饮食补充剂 硒概况介绍,美国心脏协会的 糖尿病资源,关于中硒和心血管疾病的全面审查;抗氧化剂和amp;雷道克信号[,以及基于证据的减少风险准则的美国糖尿病协会心血管疾病页。