1型糖尿病(T1D)是一种慢性自体免疫疾病,免疫系统错误地将目标对准并摧毁了兰格汉斯胰岛素分泌的β细胞,这种攻击导致胰岛素绝对缺乏,需要终生替代疗法. T1D经常出现在童年或青少年时期,但可以在任何年龄发展. 理解T1D的自体免疫起源对于设计可能有一天预防,延迟甚至逆转疾病的治疗方法至关重要. 在美国,估计160万人生活在T1D,全球发病率持续上升. 本条深入地审视了T1D的自体免疫作用——从遗传易感和环境触发到β细胞破坏的分子机制,目前的诊断方法,管理策略,以及最有希望的研究前沿.

什么样的一型糖尿病?

1型糖尿病是一种典型的自体免疫障碍,其定义是胰腺中胰岛素隐性β细胞的逐渐被破坏。与2型糖尿病不同,该型糖尿病涉及胰岛素抗药性以及相对胰岛素缺乏症,T1D导致胰岛素绝对缺乏。 T1D患者从诊断起就依赖外出胰岛素,这种疾病不是由饮食或运动等生活方式因素引起的,而是由遗传和环境因素的复杂相互作用引发,引发自体免疫反应。 这种区别对病人、护理者和保健提供者至关重要,因为它塑造了管理和治疗的方方面。 T1D占了所有糖尿病病例的大约5-10%,然而它却承担了严重的急性并发症,如糖尿病骨干化症和长期风险,导致微血管和宏观血管损伤。

1型糖尿病中的自动免疫反应

T1D的自体免疫细胞攻击主要是由自体T淋巴细胞-CD4+助发细胞T和CD8+细胞毒T细胞-渗透到胰腺小肠,这种称为胰腺炎的症状,这些T细胞识别出特定的β细胞蛋白为异质,引发了导致胰岛素生成细胞的级联. B淋巴细胞也通过生成自体抗体来促进活性抗细胞抗原,尽管T细胞的反应是主要的效应器机制. 自体免疫过程通常在临床症状出现前几个月甚至几年开始,低估了早期检测和干预的价值. 涉及的细胞细胞包括间膜癌(IFN-γ),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等间链素,这些细胞都促进β细胞应激和发作病.

遗传倾向

遗传因素约占T1D形成风险的50%. 基因关系最强的存在于人类白细胞抗原区中,位于染色体6上,将抗原的分子编码为T细胞. 特定HLA类II型突起与增加易感性密切相关,特别是DR3-DQ2和DR4-DQ8,这些变体改变免疫系统如何区分自身和非自身,提高自体免疫攻击β细胞的可能性. 超越HLA,已查明了50多个非HLA基因地出血,包括胰岛基因(]INS,这些基因影响胸腺中胰岛的胰岛表达,以及免疫调控所涉及的基因,如PTPN22[F:3],CTLA4[F:5],以及IL2RA。 虽然基因预发动环境作用是必需的,但启动疾病。

环境触发器

环境因素在促使基因易发性个体对自体免疫反应起关键作用。

  • 病毒感染: 肠道病毒,特别是coxsackievius B,受到强烈的牵连. 病毒感染可以诱发分子模仿,病毒蛋白与β细胞抗原相似,或造成直接β细胞损伤,释放出激活自反应T细胞的自抗原. 卫生假设认为减少早期接触感染可能会抑制免疫耐受性,导致T1D发病率上升.
  • 饮食因素: 早期接触牛乳蛋白,食用过量和高甘油负荷食物可能影响肠道免疫和微生,有可能引发有风险儿童的自发性免疫。 观察研究表明,早期引入复杂食物与T1D风险增加之间有联系,尽管因果关系仍在调查之中。
  • 维生素D缺乏症: 维生素D含量充足与T1D风险降低有关. 维生素D通过促进调节T细胞功能来调节免疫反应,而缺陷可能损害免疫耐受性. T1D发生率的地理差异与阳光照射相关,支持了这种关联.
  • Gut Microbiome: 在后来发展出自体抗体的儿童中,已经观察到了肠道微生组成的差异。被破坏的微生物可以改变免疫发育和肠道通透性,从而有可能促进自体免疫过程。像TEDDY项目这样的研究正在积极探索这些微生物影响。

1型糖尿病的病理学

T1D的开发遵循了一种可预测的发展过程,这种发展过程往往采用由一型糖尿病试验网开发的框架,在顺序阶段进行描述。 这一演练有助于研究人员和临床医生识别有风险的个人,并测试预防疗法。

第一阶段:自动抗体血清转化

免疫的第一个可探测迹象是血流中出现了两个或两个以上的岛体自体抗体。这些抗体靶向胰岛素(IAA)、谷氨酸脱碳酶(GADA)、胰岛素瘤相关抗原2(IA-2A)和锌运输器8(ZnT8A)。 存在多种自体抗体表明存在活性自体自体抗体过程,给临床T1D的开发带来超过80%的终身风险。 在现阶段,糖耐受性仍然正常,没有症状。β细胞应激和ER应激可能会加速抗原的呈现,使免疫攻击永久化。

第二阶段: 血糖性贫血

随着β细胞质的下降,葡萄糖调节能力也受到影响。 第二阶段中的人在口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)上表现出了异常的葡萄糖耐受性 — — 例如,禁用葡萄糖100-125毫克/德L或2小时葡萄糖140-199毫克/德L — — 但保持无症状。 胰岛素分泌的下降变得可以衡量,症状糖尿病的形成风险在数月到数年之间很高。 这一阶段为旨在保护剩余β细胞的干预措施提供了一个关键窗口。

第3阶段:临床手术

When approximately 80–90% of beta cells are destroyed, insulin deficiency becomes severe enough to cause hyperglycemia and classic symptoms: polyuria, polydipsia, weight loss, fatigue, and blurred vision. Ketoacidosis may occur if insulin is not provided promptly. At this point, the diagnosis of T1D is made, and lifelong insulin therapy begins. The metabolic decompensation can be rapid, especially in children, highlighting the importance of early recognition and emergency care.

1型糖尿病的诊断

诊断T1D需要结合临床评估,血糖测量和具体的生物标志测试. 美国糖尿病协会的标准包括:禁用血浆糖--126毫克/德克;在OGTT期间,2小时血浆糖-200毫克/德克;A1C-6.5%;或随机克糖--200毫克/德克的典型症状;然而,区分T1D与2型糖尿病或单致糖尿病(MODY)至关重要,特别是在常见误诊的成年人中——高达40%的成人肿瘤T1D病例最初被当作2型处理。

关键的诊断测试包括:

  • 自动抗体面板: 测量岛自体(GADA, IA-2A, ZnT8A, IAA)证实了该疾病的自体免疫性质. 两个或两个以上抗体的存在对于T1D来说是高度具体的,有助于将其与其他糖尿病类型区分开来.
  • C-肽水平: 低或不可检测 C-肽(胰岛素生产的副产品)表示内生胰岛素缺乏,支持T1D的诊断. A被刺激到0.2 nmol/L以下的C-肽水平具有强烈的暗示性.
  • 遗传测试: 在模棱两可的情况下,HLA打字或MODY基因板可以帮助区分T1D和其他糖尿病,但是,诊断时不需要基因测试。

早期诊断对于预防糖尿病性克氏症(DKA)在演示中至关重要,这与发病率和长期并发症风险的增加有关,通过TrialNet等研究,可以对有风险的个人——如T1D患者的亲属——进行筛查。更多信息,请访问 districtionNet网站[。

1型糖尿病的管理和治疗

T1D的管理以尽可能以生理方式取代胰岛素为中心,目标是将血糖水平保持在目标范围内,以防止急性和慢性并发症。 技术和治疗的进步极大地改善了效果和生活质量,但日常负担仍然很大。

胰岛素治疗

胰岛素是治疗的基石。 使用长效玄武素(如克兰素或去甲菌素)和快效 Prandical胰岛素(如:利斯普罗、去甲菌素或克兰素)相结合的多日注射(MDI)是治疗的标准。 或者,通过胰岛素泵连续进行皮下胰岛素注射(CSII)可以提供更大的灵活性并改进甘油控制,特别是在日常日常活动变化不定的病人中。 更新型的超强治疗性胰岛素(如:更快地进行活化,去甲菌素)可以提供更好的妊娠后覆盖,并减少前杀功能的需求。 类似肽(amylin类)的抗药可能有助于减少乳糖后突和增重。

持续的葡萄糖监测和自动胰岛素的提供

连续的葡萄糖监测器(CGMs)提供实时的间质葡萄糖读取,使用户能够跟踪趋势,设定低血糖和高血糖的警报,并作出知情的胰岛素剂量决定. CGM被显示为降低A1C并减少低血糖,特别是当结合了胰岛素自动发送系统时. Dexcom(G7),Abbott(FreeStyle Libre 3)和Medtronic(Guardian 4) 的装置被广泛使用. AID系统,通常称为人工胰岛式系统,将CGM与胰岛式泵和算法相融合,以自动调整出血糖素. 混合闭合的闭合系统——如670G/780G和Tandem Control-IQ——已经得到FDADA的核准,并且代表了实现完全自动化的葡萄糖管理的重大步骤. 继续研究双荷尔蒙系统,既提供胰岛素又能更好地预防低血糖分泌血.

生活方式、教育、社会心理支助

除了技术之外,教育和心理支持也是必不可少的。拥有T1D的人必须学习碳水化合物计数、食物和活动剂量调整、病假管理以及预防DKA和低血糖意识等并发症。医疗营养治疗、常规体育活动和心理咨询是全面护理的组成部分。美国糖尿病协会[和JDRF为病人和临床医生提供大量资源。此外,像国家糖尿病和消化和肾病研究所NIDDK这样的组织提供研究和管理准则方面的可靠信息。

研究和今后方向

了解T1D的自体免疫基础为旨在阻止或防止β细胞被破坏的干预打开了大门。 研究正在沿着几个令人振奋的道路进行。

免疫疗法

免疫异构药物寻求调节异常免疫反应。抗CD3单克隆抗体的特普利苏马布通过保存β细胞功能,在风险人群中延迟了T1D的临床发作。2022年,林业发展局批准了Tplizumab, 标志着T1D的首个疾病改变疗法。其他方法包括CTLA4-Ig(巴他受体),它阻断了T细胞共刺激;抗TNF剂(如异构素);抗TNF剂(如抗CD20),用于B细胞耗竭;低剂量抗Thymocyte克罗布林。在临床试验中也正在进行研究,以确定最佳时机、综合疗法和预测生物标志,以便将免疫疗法个人化。

化粪池治疗

软细胞衍生出β细胞提供了替代疗法的潜力。 研究人员已经成功地从人体多能干细胞中生成胰岛素生成细胞,这些干细胞可以在体外和体内对葡萄糖做出反应。 正在测试封装装置以保护这些细胞免受免疫攻击,目标是创造一个功能性的"生物胰腺"。 Vertex Pharmacels VX-880试验使用由干细胞所衍生的移植的岛细胞,在恢复治疗患者的内生胰岛素生产方面显示出有希望的结果。 在确保长期生存、避免肿瘤以及管理免疫抑制或免疫保护装置方面仍然存在挑战。

生殖医学和预防

正在通过刺激活性β细胞的活性化或异性化其他型胰细胞(如α细胞)的活性化,努力使β细胞在原地再生。虽然这些战略仍然具有临床性,但可以提供胰岛素生成细胞的再生来源。此外,对儿童进行大规模抗体筛查也变得可行并具有成本效益。诸如 " 青年糖尿病的环境解毒剂 " 等研究继续查明触发因素和保护因素。公共卫生倡议正在探索对自体进行普遍筛查,以确定第1阶段的T1D并提供监测和预防性治疗。关于正在进行的临床试验的更多信息,请访问临床诊断系统。gov 和搜索1型糖尿病免疫疗法。

结论

一种原型性自免疫疾病是胰腺小岛体免疫耐受性丧失而导致的。 从基因易感性和环境耐受性到β细胞被静静地破坏到临床发作,自免疫过程界定了T1D的每个方面。免疫学、遗传学和生物工程的进步正在汇合,以提供新的希望。 Teplizumab是FDA批准的首个推迟T1D的免疫活性疗法,在干细胞、胰岛素自动输送系统和抗原特异性耐受性方面的持续研究可能有一天导致功能解药。 现在,理解自免疫增强病人、临床医生和研究人员的能力,以更有效地管理疾病,并以新的活力来进行预防。 继续投资于基础和临床研究,对于将这些见解转化为改变生命的治疗至关重要。