了解 1 型糖尿病

1型糖尿病(T1D)是一种慢性自体免疫疾病,免疫系统错误地攻击并摧毁了兰格汉斯胰岛素分泌的β细胞,这种破坏导致胰岛素绝对缺乏,而胰岛素是调节血糖水平所必需的激素。 没有足够的胰岛素、葡萄糖在血液中积累,导致高血糖会随着时间的推移损害器官和组织。T1D通常在童年或青春期出现,但可以在任何年龄,包括成年(有时被称为成人潜在的自体免疫糖尿病,或LADA)进行诊断。与2型糖尿病不同,后者与胰岛素阻抗性及生活方式因素密切相关,T1D主要由遗传易感和环境触发因素驱动。 理解β-细胞自体免疫的启动和进展背后的精确机制对于推进预防策略和开发能够阻止或扭转疾病的疗法至关重要。

第1型糖尿病的遗传成分

遗传学在确定个人是否具有发展T1D的风险方面起着基础作用。 尽管继承模式并非简单的孟德利人,但许多研究(包括家庭研究、双子研究和全基因组联系研究)都确认遗传因素占了疾病易感性的一大部分。 以下几点总结了遗传学对T1D风险的主要贡献。

  • 家庭历史和可耐性:[ 普通人群T1D的一生风险约为0.4%。 但是,与T1D相比,一等相亲的风险显著提升:兄弟姐妹约为6%,受影响父亲的后代为3-4 % , 受影响母亲的后代为2-3 % 。 单体双胞胎的和谐率为30-50%,而双子双胞胎的和谐率约为6-10%,这强调了强烈的遗传成分。
  • HLA区域 — — 主要遗传决定剂: 与T1D相关的最重要的遗传蝗体是6p21染色体上的主要活性复合体(MHC),在人类中被称为人类白细胞抗原(HLA)区域。 某些HLA类的类Alles — — 特别是DR3-DQ2和DR4-DQ8 — — 将风险控制在最高。 大约90%的T1D儿童携带一种或两种杂质。 相反,一些杂质如DQB1*0602,具有强烈的保护性。 HLA基因编码蛋白质,这些基因对T细胞呈现出抗原,因此,这里的变化直接影响到免疫系统自我与非自我区分的能力。
  • 致癌结构: 在HLA区域之外,已确定60多个非HLA活性分子可调节T1D风险,其中包括免疫调控、胰岛素表达和T细胞活化等基因,其中每个活性分子都产生小效果,但累积地改变免疫平衡和发展自体的门槛。

详细的关键遗传因素

  • HLA Class II Genes: 主要的危险性概率为: DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01(DR3)和 DRB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02(DR4),这些概率值导致HLA分子表达,能高效地将β-细胞自抗原(如胰岛素,GAD65,IA-2和ZnT8)到CD4+细胞,启动自体活性级联.
  • 胰岛素基因(INS):胰岛素基因上游可变数相继重复(VNTR)会影响胸腺中胰岛素表达水平. 一级VNTR Alleles(更短的重复)会导致胸腺胰岛素表达降低,降低中枢耐受性并允许胰岛素反应T细胞能逃避删除. 这赋予了更多的T1D风险.
  • 其他可被接受性基因:[ PTPN22 (rs2476601)编码了一种能使T细胞活化降低的特鲁斯磷酶;风险变体会削弱这种控制. CTLA4多态(如rs3087243)会影响CTLA-4的表达,一种免疫检查点分子. IL2(rs12251307)会改变调节T细胞(Tregs)与效应T细胞之间的平衡. IFIH1(参与病毒RNA感应)和BACH2(描述调节器)等额外基因与T1D风险的内生和适应性免疫.

对一型糖尿病的环境影响

仅是遗传易感性不足以引起T1D;环境因素是引发或加速自体免疫过程的基本触发因素。 过去几十年里,特别是在西方化国家,T1D发病率的迅速上升强烈地说明了环境暴露的变化。 此外,年龄变化趋势已经变小,这表明触发因素在生命中出现得更早。 研究人员已经确定了几种可选的环境因素,尽管确切的贡献和相互作用仍然是积极调查的领域。

病毒感染

流行病学和实验室证据支持病毒感染的作用,特别是肠道感染,例如Coxsackievius B,在T1D的发展中。 病毒感染可能通过几种机制引发自免疫:分子模仿(病毒蛋白与β-细胞抗原相仿)、旁观者活化(促进自抗原的炎症)或对β细胞的直接损害。 DAISY和TEDY的研究显示,在凳子或血清中发现的肠道感染与转基因风险儿童中异体自体的更大风险有关。其他病毒,包括轮状病毒、细胞细胞病毒和Epstein-Barr病毒也得到了调查。

饮食因素

婴儿饮食和早期营养作为T1D风险的潜在改变剂得到了相当的关注。 早期接触奶牛乳——具体地说,在3至4个月大之前被引入——在一些研究中与风险增加有关,可能是由于β-casein活体与β-细胞抗原发生交叉反应。同样,早期引入谷胱(4个月前或6个月后)可能影响免疫成熟。TRIGR试验测试了是否断奶以广泛水解出婴儿配方(避免牛乳蛋白完好)降低T1D风险,但结果不大。 婴儿维生素D补充 婴儿看来是保护性的:来自北芬兰的数据表明,接受定期维生素D补充剂的儿童患上T1D补充剂的风险降低。维生素D调节并推广特效免疫反应,这可能有助于防止自体免疫分化。

维生素D 缺乏症

妊娠期和早生期维生素D含量低,一直与较高的T1D风险有关. 维生素D受体通过抗原呈现细胞和T细胞表达的维生素D受体作用于免疫系统. VDR基因中的多态性也与T1D易感性相联. 阳光照射,饮食摄入和补充都影响维生素D状态;T1D发生率的地理差异与UVB的受受体发生反相.

地理位置和季节

T1D的发病率因地理区域而异,芬兰的发病率是世界上最高的(每10万儿童/年新发病例为65起),而中国和委内瑞拉的发病率很低(<1‰ ) , 这种南北梯度可能反映了遗传祖先、维生素D合成和传染病模式的结合。 出生和诊断季节性(秋季和冬季T1D发作率上升)也支持病毒感染和维生素D水平成为触发因素。

古特微生素

人类肠道微生物在免疫发育和调节中起着关键作用。一些研究观察到,在进入T1D的儿童与保持健康的儿童之间在肠道微生物的构成和多样性上存在差异。 多样性减少,在血清转化之前,已注意到了固化物与细菌的不平衡比。特定细菌菌株,如[ Bifidobacterium,Lactobacillus,以及某些产生血糖的细菌,可能影响肠道渗透性和肌肉免疫,从而调节β-细胞自体免疫。TEDY的研究继续跟踪微生物的变化及其与自体外观的关联。

压力和其他因素

产前和童年期间的心理压力被提议作为潜在的导火索,因为低血压-肾上腺轴心和免疫功能改变,但流行病学证据仍然参差不齐,其他受调查的因素包括清洁产品和卫生[(“健康假设”表明缺乏早期微生物接触会导致免疫障碍)、出生体重和产妇年龄[,以及围产期事件,如产子宫产子和新生儿感染。

遗传与环境之间的复杂互动

1型糖尿病不会发展,除非基因偏好的个人在脆弱时刻遇到正确的环境触发因素。 这种基因与环境的相互作用是该疾病自然史的核心。

基因与环境相互作用

某些基因变体在与特定环境暴露相结合时可能只会提升T1D风险。 比如,携带高危险HLA随机型的人更容易被肠道病毒触发自免疫。 编码病毒RNA传感器的IFIH1基因有改变肠道病毒免疫反应的变体;风险等离子可能会扩大感染的炎症反应,增加β细胞损伤的可能性。 同样,保护性HLA allele可能降低病毒触发效应。

曝光时间 - 关键窗口

与免疫发育相关的环境暴露的时机至关重要。 当免疫系统正在成熟和建立耐受性时,生命的头几年代表着“脆弱之窗 ” 。 3个月前接触奶牛、早入胃和婴儿期肠道感染的影响似乎都比童年后期的暴露更为强烈。 TEDDY的研究显示,岛体自体抗体通常出现在一至三岁之间,这表明自体免疫过程是早期开始的。 因此,预防性干预 — — 如口服胰岛素或抗病毒疗法 — — 正在自体发育前被确认为遗传风险的儿童身上进行测试。

遗传机制

环境因素可以通过遗传学改变——DNA甲基化、整分位改变和非编码RNA——诱发基因表达上的持续变化,而不会改变DNA序列。例如,维生素D会影响免疫相关基因的甲基化状态。病毒感染可能会引发HLA或胰岛素基因loci的甲基化模式变化。对T1D单子体异构的研究揭示了免疫功能和β细胞生物学中基因的遗传学差异。理解这些遗传学标记可能导致即将发病的生物标志和环境干预的潜在目标。

当前研究和未来方向

对T1D的遗传和环境基础的研究已进入令人兴奋的翻译阶段,几个大型联合体和临床试验指导了进展.

遗传研究和精密医学

大规模全球艾滋病评估和测序项目(例如:1型糖尿病遗传学联合会、TEDDY)继续查明造成T1D风险的稀有编码变体和结构变体,多源风险分数正在被完善,以更精确地确定普通人群中处于危险中的个人,今后,结合家庭历史和自体抗体筛查,可促成早期干预,此外,遗传研究正在发现可能为现有药物所瞄准的路径,例如:PTPN22风险变体表明,从特罗素磷酸磷酸酯抑制剂中可能获得好处。

环境研究和预防审判

诸如TEDDY(青年糖尿病的环境决定因素)等前瞻性的群群研究,从出生开始就跟踪遗传高风险儿童,收集关于感染、饮食、微生物和生物标志的详细数据。这些研究旨在确定因果触发因素。

  • ORAL胰岛素试验(例如TrialNet的口服胰岛素试验)旨在在有风险的个人中诱发对胰岛素的免疫耐受.
  • 正在评估使用全孔内管或其他肠道病毒盖盖抑制剂的抗病毒干预,以防止自体抗体阳性发展为临床糖尿病。
  • 婴幼儿期维生素D补充正在大型安慰剂控制的试验中被测试.
  • 日常修改,如延迟的过量引入,正在BABYDIET研究中等测试.

免疫疗法和β-细胞保护

了解T1D的免疫途径,导致免疫机能治疗的临床试验. 特普利祖马(Teplizumab)是一种抗CD3单克隆抗体,在高危亲属中,已经证明将临床T1D延迟了约2年,其他方法包括:同刺激分子(如:巴塔受体)被封锁,用特丽克输液治疗,以及使用GAD65或胰岛素活体治疗等抗原特异性疗法,这些疗法旨在诊断或防止临床前阶段的活性细胞功能。

结论

1型糖尿病源于遗传风险和环境触发因素的交织,这些因素为胰腺细胞的自体免疫破坏创造了条件。HLA区域仍然是最强的遗传决定因素,但日益全面的多基因模型和先天研究正在提高我们预测并最终预防疾病的能力。 环境影响,特别是肠道感染、早期饮食、维生素D状态和肠道微生物,正在通过长期群研究与干预试验进行深入研究。基因环境相互作用的复杂性,受到关键的早期生命窗口和先天性特征的影响,意味着没有单一因素单独负责。然而,研究的快速步伐带来了希望:更好地了解这些因素将导致有针对性的预防战略、早期诊断和更有效的疗法。 通过将基因筛选与环境监测和免疫干预相结合,下一个十年可能会看到T1D发病率的首次有意义的下降,以及减缓或阻止其风险个人的增速的能力。

关于1型糖尿病研究的更多信息,请访问JDRF和国家糖尿病和消化和肾病研究所。