理解氧化性应激及其在糖尿病中的作用

糖尿病是慢性高血糖所定义的一种代谢障碍,它伴随着一系列影响几乎每个器官系统的并发症。 这些并发症的核心是氧化性应激,其特点是反应性氧物种过多,体内抗氧化剂的抗性能力也相应不足。 在健康个体中,自由基的产生由内生和饮食抗氧化剂平衡。 然而,糖尿病中持续的高血糖水平 — — 无论是第1型还是第2型 — — 刺激产生过量氧化基的多途径,压倒了天然抗氧化能力。 这种不平衡导致脂质、蛋白质和DNA的损伤,最终导致胰岛素耐受性、β细胞功能障碍,以及糖尿病患者所见的血管和神经损伤。

将超高血糖与氧化应激联系起来的机制是众多的,相互连接的。通过多醇途径增加通量消耗了NADPH,这是再生减低的谷胱液所需的共生物。蛋白质克酶C(PKC)异构物的活化使NADPH氧化物,有意产生超氧化物的酶升高。这种线粒体超氧化物会触发其他有害途径,从而形成一个恶性循环。了解这些动力对于了解具有有效抗氧化特性的痕量矿物 -- -- 硒如何影响疾病的发展过程至关重要。

硒:一种关键抗氧化剂矿物

硒是体内与硒蛋白结合的基本营养物,许多硒蛋白具有关键的酶或结构作用. 众所周知的硒蛋白包括过氧化物过量的过量活体(GPX1, GPX4),硫代红素还原酶(TXNRD1, TXNRD2, TXNRD3)和硒蛋白P(SELENOP). 硒蛋白利用硒将有害过氧化氢和有机过氧化物转化为水和无害醇,从而降低氧化物的负荷. 硫代红素还原酶反过来又帮助再生出抗氧化剂系统,并通过硫代红素系统控制出红氧化信号. SELENOP作为一种运输蛋白,将硒送入组织,也具有自己的抗氧化活性. 由于硒被加入这些酶,所以在活地中,可以使用氧化氢和活性醇,这些抗氧化剂,这些抗氧化剂的活性反应途径可以直接作用,这些抗氧化剂的抗氧化剂的抗抑激素,这些抗氧化剂的抗抗抗性反应途径,是全素的,这些抗氧化剂的抗性素

硒的食品来源因土壤含量不同而大相径庭。在美国和世界许多地方,谷物和肉类是主要来源。其他丰富的来源包括巴西坚果、海鲜、器官肉和鸡蛋。建议成人每日补贴为55克(微克),尽管特定健康结果的最佳摄入量,特别是在慢性疾病方面,仍然是一个积极调查的领域。重要的是,硒显示出狭窄的治疗窗口:缺乏和过剩都可能有害。长期高摄入量,特别是从补充剂中摄入,与固化、包括发发脱、钉子脆、蒜气味和神经症状的毒性状况有关。 更多涉及的研究涉及营养超营养性硒水平,这种矛盾现象突出了硒生物学的复杂性。

糖尿病中硒和氧化性应激的交叉

糖尿病中的硒状态和氧化应激的相互作用是多方面的。 一方面,依赖硒的酶是对抗高血糖引起的氧化性攻击的前线捍卫者;另一方面,某些硒蛋白也可能通过对再氧化的敏感途径影响胰岛素信号。 过去20年的研究旨在分解这些关系,从而产生既具有临床影响又具有营养影响的洞察力。

流行病学证据

大型跨区和组群研究研究了循环中硒水平与糖尿病流行之间的关联,结果有好有坏,有些发现糖尿病人群中的硒水平低于控制水平,而另一些则报告2型糖尿病人群中的硒水平较高,这些差异可能来自研究设计、人口背景、硒状况(如硒化物对硒化物的缺陷区域)和所研究的糖尿病类型的差异。例如,在 糖尿病护理 中发表的元分析发现一种UX-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-

美国国家健康和营养调查(NHANES)的数据显示,高血清硒与糖尿病发病率上升和葡萄糖禁食率上升有关,即使为混血儿进行调整后也是如此。 相反,在中国和欧洲部分地区等缺乏硒的地区开展的研究表明,低硒状态与糖尿病风险较高有关。 欧洲癌症和营养调查(EPIC)组发现,高趾硒这一长期标志与2型糖尿病发病率有关。 这些对比性结论强化了这种关系非线性、依赖上下文的观点。 补充分析表明,硒(有机与无机)的形式和在血球蛋白基因中的遗传多态性可能改变协会。

机械洞察力

在细胞层面,硒在抗氧化应激方面的作用最好表现在GPX1上,它直接去氧化过氧化物——糖尿病并发症的主要致病者。 在动物模型中,糖尿病的硒补充也具有抗氧化功能;其表达方式在肝脏中调节过氧化物活性,减少脂质过氧化标记(如恶性脱氧醛),并保护肾脏细胞免受损伤。 相反,SELENOP通过涉及肾脏和肾炎等组织中的线粒体功能障碍而使ROS生成加剧,加速了糖尿病肾脏和肾炎的继发性。 SELENOP,主要硒运输者也具有抗氧化功能;其表达方式在肝脏中调节了过氧化应激素的活性,保护了肾脏细胞免受损伤。 然而,SELOP通过肝脏分泌素蛋白酶受体(ApoER2)的机制,使肾脏肾炎的生成增加。

硫代二氧化还原酶具有双重作用:它们能减少氧化硫代二氧化还原酶,这反过来又控制了包括胰岛素分泌和作用在内的许多蛋白质的再氧化状态。 鼠标模型中硫代二氧化还原酶的过度表达与糖耐受性受损有关,这表明过多的去除蛋白活性可能有害。 与此相反,依赖硒的甲基硫代二氧化还原酶B1(MSRB1)保护蛋白质免受氧化损伤,包括胰岛素信号级联中的蛋白质。 这种微妙的平衡意味着,任何旨在优化硒状态的干预都必须小心地加以调整,以避免其规模向高血症倾斜。

临床试验和补充

随机控制试验检查糖尿病或糖尿病前人群的硒补充效果不一致,有些试验报告在补充数月后,葡萄糖、HbA1c和氧化应激活性等生物标记的节食性得到改进,例如,2019年的一项研究中,《医学和生物学中的跟踪元素杂志》发现,在2型糖尿病患者中,200微克/天的硒(硒酵母)在12个星期内显著地降低了快活血浆糖和胰岛素的耐受性,2021年的另一项随机试验表明,200微克/天的浓度与有前糖尿病的超重个体的受控饮食改进的甘化控制和氧化应激标记相结合,但其他研究未能发现明显的好处,少数研究对高剂量的潜在伤害提出了关切。

迄今最大的试验是硒和维生素E癌症预防试验,它观察到仅服用200微克/天硒的男子的2型糖尿病风险在统计学上显著上升,随后对SELECT数据的分析指出,风险增加仅限于基线硒位高的男子,这一结果与U形风险假设一致,表明硒补充不是一刀切的“Xiet'all”战略,应当以基线硒状况和个人病人概况为指导。 对22个随机化试验进行的2024元分析发现,硒补充减少了低基线硒参与者的快克糖和HOMA-IR,但对于足够或高水平的人来说,这些结果没有影响甚至恶化,这些结果突出表明,糖尿病中硒补充的惠益风险平衡高度依赖于个人的营养状况。

管理最佳健康硒水平

对于糖尿病患者或有风险者,实现和维持充足的-但不会过多的-硒摄入是更广泛的抗氧化剂防御计划的一个审慎组成部分。 重要的是,巴西的硒含量可能差异很大;含有硒的含硒食品的饮食量可能高达400微克/个,比如每天有两个巴西坚果(根据原产地的土壤硒含量,这些坚果提供了大约100-200微克),或者金枪鱼、沙丁鱼、鸡或鸡蛋的正常服务,可以帮助保持体内的硒蛋白再生,而不会产生毒性风险。 因此,节制是关键。

临床医生应该意识到糖尿病患者往往同时存在可能改变硒吸收或使用的条件。糖尿病肾上腺素会导致尿道硒丧失,可能增加需求,而胃肠自体神经病可能妨碍吸收。据报告,美因成虫等药物可能通过干扰肠道运输器降低硒水平。使用等离子体或血清硒,或更具体地说,SELENOP,定期评估硒状况,在需要时,可以帮助指导补充。 国家饮食补充卫生局 提供了关于硒要求和安全的权威准则。

将硒管理与其他抗氧化剂战略相结合,例如适当摄取维生素C和E、锌和多酚,可以产生抗氧化应激的协同效应,因为糖尿病的氧化应激由高血糖本身所驱动,所以管理的基石仍然是糖糖控制(通过药物、生活方式和监测)。基于硒的干预最好被视为辅助剂,而不是标准糖尿病护理的替代。

未来的研究方向

尽管进行了几十年的调查,但许多问题仍未得到回答. 未来的研究应着眼于界定糖尿病不同阶段(早糖尿病、早糖尿病、长期并发症)的最佳硒状况,并澄清硒补充是否只在基线水平较低的人群中有益,此外,硒与其他遗传因素之间的相互作用,如硒化基因的多态性(例如]GPX1]、、SEP1、TXNRD2)——可以解释个人的可因应性,更精确的生物标记,如特定硒化蛋白水平或单个硒化酶活性,这种活性的发展将允许采取有针对性的干预措施。

研究还需要探讨硒对糖尿病并发症(如神经病、肾上腺病和心血管病)的长期影响。 动物初步研究表明,硒可以通过降低心力氧化应激力来抵御糖尿病心力障碍,但人类缺乏证据。 另一个新兴领域是硒纳米粒子的潜力,与传统硒形式相比,它可能提高了生物利用率并降低了毒性,但它们在人类中的安全和疗效需要严格的评估。 此外,硒与常用糖尿病药物(如美因素、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂)之间的互动值得机械和临床研究,以避免负面的营养-药物相互作用。

更好地了解硒在胰岛素信号和抗氧化剂防御方面的双重作用,可能导致设计出新的治疗方法,既能利用矿物的好处又能避免其潜在伤害。 在此之前,“第一,不伤害”原则适用:补充只能由医疗监督,定期监测硒状况和糖尿病结果。 需要经过精心设计的随机试验,并有足够的后续措施来解决剩余的不确定性,并提供明确的临床指导。

结论

糖尿病中硒和氧化应激反应之间的联系说明了微量营养素干预的希望和危险。 充足的硒摄入对于过氧化腺素和其他抗氧化酶的功能至关重要,这些酶可以防止高血糖的有害影响。 然而,过度的硒可以反射,正如流行病学研究将高水平与糖尿病风险增加挂钩,以及像SELECT这样的临床试验记录了补充性伤害。 对临床医生和病人来说,外购是显而易见的:在怀疑缺乏时通过全食品进行测试,优化硒,避免不加区分的高剂量补充。 通过将硒的营养策略与糖尿病的全面管理结合起来,可以减少氧化应激反应,并可能减缓这种弱化疾病的发展速度。 正在进行的研究将继续完善我们的了解,但目前,实现平衡的硒状态仍然是糖尿病友好生活方式中一个明智、低风险的组成部分。