了解1型糖尿病和寻找预防战略

1型糖尿病(T1D)是一种慢性自体免疫疾病,免疫系统错误地摧毁了胰岛素生成的β细胞。 这一过程导致胰岛素绝对缺乏,需要终生胰岛素疗法和认真管理血糖水平。T1D通常表现在童年或青少年时期,尽管它可能在任何年龄出现。 过去几十年,全球1型糖尿病的发病率一直在稳步上升,在许多地区每年上升2–3%。 确切原因仍然未知,但基因先发性和环境触发因素的结合会引发自体免疫级联。 鉴于这种情况的终身负担,人们非常希望找出可能降低T1D发展风险的可改变因素。 最有前途的候选者中,维生素D是一种营养素,它因在骨部健康中的作用而闻名并日益被承认,但具有免疫机能性。

维生素D在维生素D中是独一无二的,因为身体在受阳光照射时能够合成它。 然而,现代生活方式、有限的阳光照射和广泛使用防晒霜,使得许多人群的维生素D水平不尽理想。 研究人员假设,在免疫发育的关键时期,维生素D的低水平可能增加自发性疾病,包括一型糖尿病的易感性。 本条探讨了维生素D补充剂与降低T1D风险之间的关系,研究科学证据、基本机制以及公共卫生的影响。

D. 维生素D在免疫功能中的作用

维生素D通过维生素D受体(VDR)来施加其作用,该受体表现在各种免疫细胞上,包括腺细胞,宏phages,T细胞和B细胞. 维生素D活性形式为1,25-二羟基维特敏 D3,它同时调节了先天免疫系统和适应免疫系统. 在自免疫方面,维生素D通过将平衡从亲发性反应转向调节路径来推动免疫耐受.

具体地说,维生素D被证明:

  1. 增强调控T细胞(Treg)功能 – Tregs对于抑制自体免疫反应至关重要. Vitamin D 上调了FoxP3表达,这是Treg发展的关键转录因子,从而增强它们的抑制能力.
  2. Inhibit T 帮助者1 (TH1)和Th17响应 – 这些亲炎T细胞子集被牵连到胰腺β细胞被破坏. 维生素D会减少干扰-伽玛和间皮活素-17等炎症细胞基的产生.
  3. 调试凹槽细胞成熟[ – 凹槽细胞向T细胞呈现抗原. 维生素D促进一种通灵凹槽细胞的平面型,它有利于Treg诱导而不是效应克T细胞活化.
  4. REduce B细胞增生和自体活性[ – 抗胰岛素的自体抗体是T1D的标志. 维生素D能减轻B细胞活性并减少致病自体活性.

这些免疫机能效应为为什么足够的维生素D水平能够防止一型糖尿病的发展提供了有力的生物学依据,维生素D暴露的时机也很重要;免疫编程从生命早期开始,产前或婴儿早期补充可能特别有益.

将维生素D状况和1型糖尿病风险联系起来的流行病学证据

多项观察研究都研究了维生素D摄入量、血清25-羟基维他明D水平和1型糖尿病发病率之间的联系,一项具有里程碑意义的多国个案控制研究欧洲预防艾滋病研究是第一个报告保护效果的,它发现婴儿期维生素D补充剂与七个欧洲国家T1D的开发风险降低29%有关。 欧洲预防艾滋病研究小组,1999年。

其后的组群研究加强了这些发现,1966年以后,芬兰大批出生群体跟踪儿童,发现婴儿期定期接受维生素D补充剂(每天为活体增生量为50微克,即2,000升)的人在30年中发育T1D的风险比那些没有接受补充剂的人低约88%。 Hyppönen等人,2001年。

补充证据来自对高危儿童体内维生素D含量的测量研究,美国TRIGR组内的一项嵌入式病例控制研究报告称,25(OH)D含量较高与降低岛自体免疫风险有关,这是临床T1D的先导Sørensen等人,2012;同样,跟踪高危儿童出生的TEDDY研究发现,补充剂(而不是从饮食)中摄入维生素D,在一些基因分组中,发展岛自体抗体的风险较低。 Uusitalo等人,2018。

然而,并非所有观测研究都显示出明显的保护效果. 研究设计,人口遗传学,维生素D剂量,以及接触定义的差异使得解释复杂化. 例如,一些研究在怀孕期间使用孕产妇维生素D状态,而不是直接补充婴儿. 对14个观测研究的元分析得出结论,婴儿期维生素D补充与29%的T1D风险有关,但由于潜在的混淆,证据被分级为中等质量. Dong等,2015 . . . . . . . . . . . . . . .

尽管有这些限制,但多种人群之间一致的影响方向加强了真正保护关系的可信度。 随机控制试验(RCT)是确认因果关系的必要条件。

生物机制:维生素D如何保护泛丙烷

对β单元格的直接影响

胰腺β细胞表达维生素D受体和酶1-α-羟基lase,将维生素D的循环形式转化为活性形式. 这种活性维生素D的局部出产可能让β细胞调节自己的免疫环境. 体外研究表明,1,25-二羟基维特敏 D3会减少由炎症细胞皮所引发的β细胞聚变,保护胰岛素生成细胞的功能质量.

古特微生物的取舍

新兴研究表明,维生素D会影响肠道微生物的构成,进而会影响免疫系统的发展。肠道微生物是诱导口活性的关键,微生物多样性的改变也与T1D风险有关。 维生素D可以增加有益细菌的丰度,如 Bifidobacterium] Lactobacillus[,同时会减少亲发性微生物。 这可能有助于维持肠道屏障的完整性并减少可引发自发免疫反应的抗原的转移。

遗传学规范

维生素D也可以通过内生素修饰来影响基因表达. 事实证明它会影响DNA甲基化模式和免疫细胞的上位素修饰. 例如,维生素D可能会使与Treg诱导有关的基因脱甲基,同时会增加亲炎细胞基基因的甲基化. 这些外生素变化会对免疫耐受性产生长期影响,即使在维生素D水平正常化后,这种影响仍然会持续.

与遗传因素的互动

维他命D受体基因中的单核苷酸多态性(SNP)已经结合T1D风险进行了研究。例如, FokI SNP导致活性改变的VDR蛋白质较短。某些VDR变体的携带者在维生素D状态低时可能更容易被自体免疫,这表明基因-环境相互作用。对VDR多态性(VR:2)和T1D的元分析发现,FokI ff基因型与欧洲人口的1.3倍风险增加有关。 Zhang等,2017 。 这些遗传发现强调了维生素D保护作用的个性化性质。

临床试验:进展和挑战

几个随机控制的试验调查了维生素D补充剂是否能够防止或推迟高危个人患上一型糖尿病,迄今为止最大的一项是维生素D和一型糖尿病(VIDI)研究,这是一次多分试验,其中家庭史为T1D的儿童从2至6岁被分配到每日高剂量维生素D(70微克/日,或2 800升)或安慰剂,主要结果是发展了Islet自体免疫,虽然该研究没有达到主要终点的统计意义,但次级分析表明,补充组从免疫向临床糖尿病的递减。

TriverNet财团还与其他药剂一起探索了维生素D,对新诊断出T1D患者口服维生素D(4,000 IU/日)进行的一项试点研究发现,在两年内,以C-pptide水平衡量,β细胞功能保持了适度,但效果不够有力,无法建议临床实践中的常规使用,正在进行更大规模的、较长期的试验。

进行明确的RCT的挑战包括需要非常大的样本规模、长时间的后续期以及从安慰剂组中扣取潜在有益营养素的道德考虑。 此外,最佳的补药时间、剂量和持续时间仍然不明确。 大多数专家都同意,虽然证据很有希望,但尚不能证明在研究环境之外预防T1D的通用高剂量维生素D是合理的。

公共卫生影响和临床建议

当前补充准则

美国小儿学院和医学研究所等主要健康组织建议所有婴儿和儿童每天摄取400个IU来维持骨质健康。 这些建议主要基于预防脊髓灰质炎,而不是自发免疫。 但是,一些研究人员认为,为了实现免疫效果可能需要更高的剂量。 内分泌学会认为,可能出现缺陷的儿童可能需要600-1 000个IU/日。 必须指出,在4000个IU/日以下摄入量中,年龄较大的儿童很少有毒性。

产前和早年补充

由于免疫系统发育始于子宫,怀孕期间的产妇维生素D状态可能是一个关键窗口。 观察研究将第三季度的25(OH)D水平较高,以及降低后代的岛内免疫风险联系起来。 务实的方法包括确保孕妇和哺乳期妇女通过阳光照射、饮食和补充(通常为400-600 IU/日,根据血清水平进行调整 ) 保持足够的维生素D水平。 对于婴儿来说,目前提出的400 IU/日的建议是一个安全的起点,尽管一些研究人员主张根据芬兰组群数据提高剂量(800-1 000 IU/日 ) 。

安全和成本效益

维生素D价格低廉,安全性差也很大。 每天剂量低于一万IU时,乳头毒性(高血压)很少。 因此,即使略微降低T1D的发病率,也将使普遍补充具有很高的成本效益。 世界卫生组织尚未将维生素D纳入其预防自体免疫疾病的战略,但一些国家已经开展了公共卫生运动,以改善维生素D的状况。

未来的研究方向

为了巩固维生素D与降低T1D风险之间的联系,需要进一步探索几种途径:

  • 长尺度的多年RCT – 这些应该招收高风险人群(如T1D患者的一等亲属),并测试不同的剂量药方(如高剂量产前与婴儿补充 ) 。 使用综合终点,包括岛内自体免疫和临床糖尿病,将增加统计力量。
  • 精密医学方法 – VDR和其他免疫相关多态的基因修饰可以确定从补充中受益最大的子群。 同样,基线25(OH)D水平的测量可以进行有针对性的管理。
  • 机械学研究 – 更清楚地了解维生素D如何与其他环境触发因素(如肠道感染,饮食因素)相互作用,可以导致综合预防干预.
  • 长期安全监测 — 虽然短期安全已经确立,但应当监测儿童长期高剂量维生素D的使用,以了解其对钙代谢和肾功能的潜在影响.

结论

生物学上的合理性、流行病学证据和新出现的临床试验数据都证明了这样的假设:维生素D补充剂可以减少发展一型糖尿病的风险。维生素D调节免疫系统、保护胰腺细胞和形成肠道微生物的能力提供了强大的机械基础。 虽然观测研究表明了一种持续的保护联系,但随机控制试验的确凿证据仍然难以证实。 与此同时,通过安全阳光照射和补充剂确保维生素D摄入量,特别是在怀孕、婴儿和幼儿期,是一种低成本、低风险的战略,可能会给骨质健康带来额外好处。 公共卫生政策应继续促进维生素D充足性,作为减轻自体免疫疾病负担的全面方法的一部分。 随着研究的进展,基于遗传和环境风险因素的个性化补充建议可能成为1型糖尿病标准预防护理的一部分。