纤维素生长因子21(FGF21)是一种代谢激素,对能量平衡、葡萄糖顺位素和脂质代谢有强烈的影响。 在2000年代初发现的FGF21主要被肝分泌,尽管它也表现在脂肪组织、胰腺和骨骼肌肉中。 与许多作为抛物信号的纤维素生长因子不同,FGF21作为内分泌因子,在血液中游走,以调节远处组织的代谢反应。 它独特的能力是模仿快食生理学的各个方面,如脂肪酸氧化增加和胰岛素敏感度提高,使其成为治疗肥胖症和2型糖尿病的令人信服的目标。 在过去20年中,从临床前模型和早期人类试验中越来越多的证据,确定了FGF21作为代谢调控的关键角色和抗体治疗新陈代谢疾病的前景。

理解FGF21:结构、受体和生产

FGF21是一种181 ⁇ 氨基酸蛋白,属于纤维快活性生长因子(FGF)家族,包括人类22个成份. FGF21的分化是缺乏肝素绑定域,使其能从细胞外基质中逃避固存,系统作用. FGF21通过受体复合体(包括常规FGFR1c,FGFR2c,或FGFR3c)和共受体QQKlotho(KLB)发出信号. QQKlotho的表达主要限于肝脏,脂肪组织,胰腺等代谢组织以及中枢神经系统,赋予了FGF21信号组织特异性.

肝脏生产FGF21在禁食、饥饿或应对高脂肪饮食等饮食挑战期间受到大幅提高的调控。 这种提高的动力是记录因子过氧化物扩散器α(PPARα),它与FGF21基因促进器相接。 此外,其他核受体,包括PPARγ和Retinoid X受体,可以调节脂肪组织中的FGF21表达。 在正常条件下,FGF21的流通水平随营养状态而波动:它们在饲料状态中较低,在斋戒期间上升,在24-48小时的粮食匮乏后达到峰值。 这一模式支持FGF21作为一种快感激素的观点,即使新陈代谢适应能量不足。

肝脏之外,FGF21还以白和棕脂肪组织、胰腺和骨骼肌肉来生产。 在肥胖和2型糖尿病中,FGF21的循环浓度往往比瘦小、健康的个人高2-三倍。 这一高程被认为是对代谢压力的一种补偿性反应,但也标志着FGF21的抗药性的发展 — — 即目标组织对激素反应能力较低。 理解FGF21生产和信号效率之间的平衡对于发展有效的治疗至关重要。

FGF21和能源自负:对能源支出和利皮德代谢的影响

FGF21最突出的动作之一是它能够增加能源支出。 在动物模型中,FGF21的管理导致氧气消耗和热量生产显著上升,这一效应主要通过白脂肪组织被褐出而得到调解。 Browning指的是将能量存储的白二聚体转化为白蛋白或纯二聚体,以表达不连蛋白1(UCP1),UCP1允许线粒体消散质子梯度作为热量而不是生产ATP,从而增加能源支出。 FGF21通过对异丙基FGFR1/XKlotho复合体采取行动,直接刺激褐出,并通过激活同情神经系统和异丙烯醇和无肾素等其他因素的分泌来间接地。

FGF21还促进了肝和脂肪组织中的脂肪酸氧化. FGF21在斋戒期间会给肝部发出高浓度的FGF21信号来增加脂肪组织脂解产生的脂肪酸的氧化分解. 这个过程会产生酮体(乙酸酯和 ⁇ 羟丁酸酯),作为大脑和其他组织的替代燃料来源. 在肥胖动物中,FGF21治疗会减少肝脏分解和三甘油脂分解的下游,部分通过增加脂肪酸氧化(如CPT1A,ACOX1)和亲脂基因表达(如SREBP ⁇ 1c,FAS)的表达方式,这些作用共同降低了脂肪质量并改善了代谢健康.

此外,FGF21通过强化对极低密度脂蛋白(VLDL)的清除和减少胆固醇合成影响脂质贩运。 用FGF21类似物进行的人类研究一直证明三甘油和LDL胆固醇的减少,以及HDL胆固醇的增加。 能源支出增加、脂肪氧化增强和脂质特征改善的组合,FGF21是防治肥胖症的强大剂。

FGF21在中央神经系统中的作用

FGF21可以穿过血脑屏障,直接作用于大脑,特别是能量平衡所涉及的下丘脑和后脑部。 FGF21的中央管理抑制了食欲,提高了能量支出。 然而,令人惊讶的是,外围FGF21的管理往往不会导致人类出现明显的厌食症;相反,对能量平衡的主要影响似乎是通过增加热源而不是减少热摄入。 尽管如此,FGF21在大脑中的信号有助于调节循环节奏、压力反应和饮食偏好。 例如,FGF21已经显示,减少对简单的糖和酒精的偏好,从而可以帮助抑制对高卡路里食品的渴望。 这一中心行动增加了另一层代谢控制和治疗潜力。

FGF21在肥胖中的抵抗的悖论

尽管肥胖症的FGF21水平上升,但预期的代谢效益往往钝化了。 这种现象被称为FGF21抗药性,反映了2型糖尿病中已确立的胰岛素抗药性。 在抗药性状态下,白脂肪组织和肝脏等目标组织尽管循环浓度高,却未能充分应对FGF21。 FGF21抗药性背后的精确机制复杂多因素,包括受体下垂调节、受体受损以及细胞内信号缺陷。

抵抗分子机制

造成这种疾病的一个主要原因就是脂肪组织中的QQ克洛特霍表达减少。QQ克洛特霍是FGF21的应答共受体;没有它,FGF21就无法有效地与FGFR结合。 在肥胖的小鼠和人体内,QQ克洛特霍mRNA和蛋白质水平在皮下和粘性脂肪组织中会下降,限制了FGF21信号的通路性。 此外,长期接触高FGF21水平可能会促进FGF21受体复合体的内化和降解。 还有证据表明,下游信号受损,例如ERK1/2和STAT3的磷氧化降低,以及SOCS3等负调节器(细胞金信号的抑制器3)的活动增加。

肥胖症的特征是慢性低等炎症,肿瘤坏死因子(TNFQ),间立克因(ILX)6(ILX)等具有刺激性的细胞金。 这些细胞金可以干扰FGF21的信号通路,特别是通过激活c'Jun N't-terminal kinase(JNK)和I'B kinase(IKK),它们会损害胰岛素和FGF21的动作。 此外,肥胖症常见的内质还原性应激素压力可能会降低克洛特霍的表达和FGF21的敏感性。

FGF21抗药性的存在对治疗有重要影响。 如果目标组织没有反应,简单地用补充或基因疗法来进一步提高FGF21水平可能无效。 这推动了FGF21类似和变体的发展,这些变体增强了强性、延长了半衰期,并能够绕过抗药性机制。 一些重新设计的版本甚至已经显示出了抗药性,可能是因为它们与范围更广的FGFR子型结合,或者与亲和度更高的QQKlotho相互作用。

FGF21和葡萄糖代谢:对糖尿病的影响

FGF21对葡萄糖顺位素产生深远影响,使其成为糖尿病治疗的有希望的目标。 激素提高了胰岛素的敏感性,刺激了肝糖体在外表组织中的吸收并抑制肝糖体的生产。 这些行动通过肝脏、脂肪组织和胰腺的协调信号得到调解。

对活体的影响

在肝脏中,FGF21通过减少磷酸 ⁇ 活性酶和葡萄糖 ⁇ 6-磷酸 ⁇ 活性酶(G6Pase)等关键酶的表达来抑制葡萄糖生成,这种作用部分通过激活ERK1/2路径和下游抑制CREB和FoxO1的抄录活性来得到调节. FGF21还促进甘油合成,帮助储存葡萄糖作为储备,这些动作共同降低了肝糖的输出并有利于快活地减少葡萄糖. 在肥胖和糖尿病的动物模型中,FGF21治疗使快活血糖和口服糖耐受性得到提高.

此外,FGF21还减少了肝脏的恶臭,这种恶臭往往与胰岛素抗药性和非酒精脂肝病有关,通过增加脂肪酸氧化并减少新脂原,FGF21减轻了肝脏脂肪的积累,这是肝脏胰岛素抗药性的主要驱动因素。

对脂肪组织的影响

FGF21通过将4型葡萄糖运输器(GLUT4)转移到细胞膜来刺激脂肪组织中脂质摄取,这种效果独立于胰岛素,使得FGF21在严重胰岛素抗药性状态下特别有价值. 在白脂肪组织中,FGF21还抑制了某些条件下的脂质解,减少了循环的自由脂肪酸,否则会加剧胰岛素抗药性(一种称为脂毒性的现象). 同时,FGF21促进代谢健康脂肪组织的扩张,这可能有助于将脂质与肝脏和肌肉隔离开来. 在棕色和贝氏脂肪组织中,FGF21会增强脂质取能为热源提供燃料.

对泛克拉斯的影响

FGF21受体和QQklotho在胰岛细胞上被表达出,包括α和β细胞. FGF21保护QQ细胞免受由葡萄糖毒性,氧化应激和内质再生应激引起的细胞病变的影响,尽管效果与胰腺激素相比是中等的,但是它也刺激了胰岛素分泌, 重要的是,FGF21抑制了来自QQ细胞的葡萄糖分泌,这可能有助于提高葡萄糖耐受性. 因此,FGF21对胰岛素有双重作用:加强胰岛素分泌,保护细胞质量,同时减少葡萄糖分泌;这些胰岛素作用对肝脏和脂肪组织的作用具有添加作用,使FGF21成为葡萄糖分泌代谢的多组织调节器.

治疗发展:临床试验中的FGF21 类似数据

由于其广泛的代谢效益,人类临床试验中开发并测试了几种FGF21类似物。 这些类似物旨在改进药效动力学 — — 原生FGF21的半衰期短于1–2小时 — — 并增强强性。 大多数类似物都包含一些改变,如:发泡、聚变到抗体Fc域,或者氨基酸替代来降低蛋白解或增强受体结合。

佩格贝尔费尔明(BMS-986036)

白细胞素是Bristol-Myers Squibb开发的人类FGF21型分解物。在非酒精性静脉肝炎(NASH)和2型糖尿病的第二阶段试验中,白细胞素的肝脂肪含量显著降低,纤维素标记得到改进并降低HbA1c和糖分,病人的脂质特征也出现减重和改良。然而,一些试验注意到胃肠副作用,包括恶心和腹泻,而且该药物并不总是达到纤维化解药的主要终点。在混合的第二阶段结果之后,白细胞素的开发最终被停止,但为FGF21 ⁇ 疗法提供了证据。

埃夫鲁克西费尔明(AKR-001,前AMG 876)

Efruxifermin是Akero治疗学开发的FcQ-FGF21聚变蛋白. 在NASH的第二阶段试验(如HARNONY研究)中,Efruxifermin在不恶化纤维化的情况下取得了显著的NASH分解率,还改善了肝脂肪,HbA1c和体重. 一旦每周剂量被完全容忍,并产生中温和的胃肠道效应. Akero现在正在进行第三阶段试验,这一成功表明FGF21的类似物可能成为NASH和糖尿病治疗的基石.

发展中的其他类似情况

其它几种FGF21-X疗法处于早期阶段。 LLL-F22(长效FGF21]来自LG Chem的FGF21)在动物模型中表现出了希望。 NNC0194-0499[是Novo Nordisk的FGF21长效模拟,在肥胖和2型糖尿病中进行了测试;结果显示体重下降和葡萄糖改善。一种独特的方法是开发双特异分子,激活FGF21和GLPXX1受体,目的是综合代谢。这些下一代的活性可能提高可耐性,从而产生更大的效果。

挑战与未来方向

尽管FGF21治疗有希望,但仍存在若干挑战。 首先,FGF21在肥胖中的抗药性 — — 无论是由X-klotho表达减少、慢性炎症还是受体去敏化 — — 都可能限制外源FGF21类似物在最受代谢损害的患者体内的疗效。 一些研究表明,FGF21类似物可以通过持续的受体活化和更高的疗效来克服抗药性,但长期耐受反应需要确认。

丝状效应是另一个令人关切的问题。临床试验中最常见的不良事件是胃肠道(肠胃、腹泻、呕吐),这些症状一般温和但可能影响遵守。此外,FGF21可以在临床前模型中降低骨矿密度,尽管迄今为止人类试验中还没有明显观察到这种效应。在广泛使用之前,需要关于心血管结果和骨骼健康的长期安全数据。

剂量和服用[也带来了挑战. 大部分FGF21类类似药物需要每周下皮注射,这与口服药物相比对患者可能不太有吸引力. 开发更长的活性版本或口服配方(例如使用稳定性增强的活性 ⁇ 或纳米 ⁇ 活性 ⁇ )可以提高方便性和坚持性.

未来的方向包括探索复方疗法。 FGF21与GLP ⁇ 1受体激动剂、GIP激动剂和硫代亚硫代碘素的互补机制,共管可能对体重损失和甘油控制产生协同效应。 对啮齿动物的初步研究表明,FGF21类似物与GLP ⁇ 1激动剂的结合比两种物质都更能减少体重,更能耐取糖。 人类对此类复方的试验是急切预期的。

此外,理解FGF21信号的问题特殊规范[可以允许更有针对性的疗法。 例如,在不影响外形组织的情况下加强FGF21在大脑中的动作可能会降低胃口而不会失去骨骼。 同样,发展偏好激活某些FGFR子类型的偏好激动剂可以将有益的代谢效应与不良副作用区分开来。

最后,FGF21在心血管疾病、慢性肾病和非酒精脂肝病等其它疾病中的作用正在积极调查之中。 激素的抗炎和抗人性可能会将其作用扩展到代谢失调之外。 在未来几年里,可能会出现一波临床数据,从而明确FGF21-基于治疗的全能潜力和局限性。

结论

纤维素生长因子21是一种关键的代谢激素,它融合了能量平衡、葡萄糖顺位素和脂质代谢。 它在肝脏、脂肪组织、胰腺和大脑中的行动使它成为全身代谢的独特强大调节器。 在肥胖和2型糖尿病中,FGF21抗药性构成了挑战,但工程模拟显示在临床试验中降低肝脂肪、提高胰岛素敏感性和促进体重损失方面有着令人印象深刻的能力。 尽管肠胃副作用和长期安全等障碍依然存在,但治疗管道很强,有几种药剂正在向监管批准迈进。 继续研究FGF21的分子机制,可以完善这些治疗和抗药性,并释放新的应用。 鉴于其在代谢健康方面的中心作用,FGF21有可能成为全球肥胖和糖尿病流行治疗的基石。