肥胖症和糖尿病的常见病源:能量调节不良、胰岛素抗药性、慢性低等发炎。 肠道内分泌系统是影响全世界十亿多个人的复杂激素保密细胞网络。 这些新陈代谢失调症具有共同的病源:能量调节平衡、系统性胰岛素抗药性、慢性低等发炎。 肠道分泌系统的核心是肠道分泌系统,这是控制食欲、神经和血液糖性自闭症的复杂的激素分泌细胞网络。 在肥胖和糖尿病患者中,这些分泌激素的正常管弦经常被严重干扰,直接使减重和甘油控制复杂化。 文章审查了关键肠道激素的具体作用,详细介绍了它们成为代谢病调节机制,并审查了目前肥胖症治疗模式的再现式治疗策略。

古特-内分泌系统:一个元波克指挥中心

胃肠道被认为是人体中最大的内分泌器官,它从分散在一长一长的专门肠道细胞中分泌出20多分异的激素,这些激素——包括类似克兰素的活体-1(GLP-1)、活体Y(PYYY)、克兰林、胆囊通金(CCK)、和依赖糖的多肽(GIP)——是针对营养摄入而释放的,并且在当地和系统上都起作用,它们与大脑、胰腺、肝和脂肪组织进行交流,以同步消化、营养吸收和能量储存。在健康的生理学中,这些激素以精确的时空模式释放,以促进食后敏性,并确保从血液中高效地清除葡萄糖。肥胖和T2D从根本上破坏这些模式,导致高血性、加速肠道空空、胰岛素抗药和快活性血症。理解每种激素的功能和相互作用对于现代治疗的病理和现代治疗至关重要。

关键古特激素及其特殊功能

多种肠道激素在食欲调节和葡萄糖代谢中的角色被广泛描述,每种激素对营养素的能摄取和代谢处理都有明显的影响.

胶囊-类似活化剂-1(GLP-1)

GLP-1是一种由肠L细胞中蛋白质的通译后分泌而来的一种胰腺激素,其分泌由碳水化合物和脂肪摄取所引发. GLP-1通过在胰腺β细胞,阴道活性神经元,以及包括下丘脑和脑膜在内的多脑区上表达出的特定G蛋白结合受体来施加其作用. 其生理动作是:

  • ] 在抑制胰腺α细胞释放出克卢卡贡的同时,还抑制了葡萄糖-刺激胰岛素分泌[.
  • ] 下水道取出,降低营养进入环流的速度并抑制后葡萄糖突起.
  • 通过激活下丘脑的弧核(ARC)和伞状核(PVN)中的GLP-1受体来提高自律性[,减少食物摄入.
  • 表现心肌保护效果并减少临床前模型中的炎症.

在肥胖糖尿病患者中,内生GLP-1分泌物往往钝化,导致胰腺素效应减弱、后超高血糖并降低心律信号。 虽然原生GLP-1因被双脂酸酯-4(DPP-4)、合成GLP-1受体激动剂(LIglutide、semaglutide、dulaglutide)迅速降解,但该分泌物已经成为了基石疗法。 周产2.4毫克(Wegovery)平均减重15%或更多,而SELECT试验则显示出它对肥胖和已成心血管疾病的患者的心血管好处。 这些药剂是第一个实现与巴氏外科手术中所见的减重结果相类似的药效。

活泼YY( PYY)

PYY与肠L细胞的GLP-1共同密闭. PYYY活性形态由DPP-4分泌而来,并优先与下丘脑和脑膜中的神经受体相接. PYYY通过促进敏捷性和延长间距来减少食物摄取. Lean个体表现出与全能相联的强壮后PYYY反应. 在肥胖症中,后PYYY释放会被显著减弱,这可能会直接导致过度取出和降低心跳. PYY的入射被显示会减少肥胖子的受热摄取量,但激素的短半衰期的临床应用有限. 目前的研究侧重于开发PYY模拟,其药性能学特征得到改进,往往与GLP-1受热激动剂结合来达到协同的厌食效果.

格勒林:饥饿的地狱

胆固醇在肠道激素中是独一无二的,是已知的唯一副衍生物(appetite-刺激)活体。胆固醇主要由胃X/A类细胞产生,在禁食状态下,Ghrelin水平会上升,在食用后会急剧下降。胆固醇酶(GOAT)对Ghrelin的细胞作用是将生长激素分泌受体(GHS-R1a)绑住,但是,在腹下腺素抑制后,Ghrelin作用是激活神经肽Y(NPY)和前肠素相关神经素(AgRP),直接驱使饥饿并增进食物摄取;它也刺激了胃多活体和酸分泌分泌;对胃素的活性作用是控制性障碍:脑膜高血素水平往往低于精而钝,意味着饥饿在膳食后,主要通过抑制胃素的生长,使胃素的生长得到进一步缓解。

胆囊素(CCK)

CCK 由近亲小肠的I细胞分泌,以适应饮食脂肪和蛋白质。它通过CCK-1受体作用于活体发光纤维上,以诱发胆囊收缩,刺激胰腺酶分泌,并给脑细胞发信号。CCK 减少了膳食大小和持续时间。在肥胖患者中,由于活体发光CCK的心律效应可能降低,虽然CCK本身的半衰期只有一至两分钟,但其类似作用已经形成,但胆囊的副作用阻碍了临床进展。 尽管如此,CCK 仍然是综合静应反应的重要组成部分,并与GLP-1和PYY协同互动。

葡萄糖-依赖性胰氨基聚苯乙烯(GIP)

GIP是一种从二极K细胞分泌出的一种内链素,它像GLP-1一样,使葡萄糖刺激胰岛素分泌增强。然而,GIP还促进了二聚细胞中的脂肪储存,而且矛盾的是,它的无糖性作用在T2D被钝化,而其脂性作用依然存在。这种“GIP悖论”最初使GIP成为了不那么吸引人的药物目标。 tzepatide[ (一种双重GIP/GLP-1受体激动剂)的成功挑战了这一观点,表明GIP和GLP-1受体激活的结合会产生比选择性GLP-1受体激动剂更高的体重损失和受体控。GIP受体激动剂还可以提高能量消耗,提高骨质的周转率,从而进一步增加代谢。

元磁共振控制中的额外古特激素

除了主要的激素,其他几种由肠道衍生的肽促进代谢调节. 从L细胞释放出Oxyntomodulin[(OXM),激活了GLP-1和Glucagon受体,抑制了食欲,同时增加了能量消耗. Amylin,与胰腺β细胞胰岛素共同保密,延迟胃空出,并通过中心途径减少食物摄取. 胰腺多肽(PP)家族在食欲调制方面也起到作用. 这些激素之间的功能冗余和协同作用创造了一个具有弹性但精致的调节系统,现代药理学才刚刚开始通过多激动主义策略来充分开发.

古特-脑轴:激素信号的神经融合

阴道激素通过两种主要途径与中枢神经系统进行交流:阴道神经和直接幽默动作穿过血脑屏障. 阴道神经内壁并表达GLP-1,PYY,CCK,和ghrelin的受体. 阴道分泌活性阴道神经将这些静脉和饥饿信号传递给脑细胞中的核道所(NTS). 从NTS中,预测会到达下丘脑,特别是作为代谢信号的中心分泌器的弧形核(ARC). 在ARC中,POMC/CART神经元促进心律和能量消耗,而NPY/AgRPY神经元驱动饥饿并减少能量消耗. GLP-1和PY激活POMC神经元,GRIN激活NP/AgRP神经元,以及CCK增强这些神经元的敏感性。

在肥胖的糖尿病状态下,这种肠道-脑轴在多层次上变得功能失调。 由于慢性过度营养和炎症,对心肌激素的活体敏感度降低。 伪性滑翔和利平抗药性钝性POMC神经元反应,而Ghrelin抗药性可能有所发展。 这种分层干扰意味着完全依赖意志力的生活方式干预往往不够充分,解释了为什么直接接触这些中心电路的激素药效能产生更强的临床结果。

对葡萄糖胡同的影响

葡萄糖顺势剂由肝糖素生产和外生糖利用率的平衡维持。口服激素对平衡具有深刻控制作用。口服激素效应<强>胰外活性剂认为口服激素引起胰岛素反应的比例比静脉注射激素分泌的70%高得多,主要由GLP-1和GIP进行调解。GLP-1还抑制了肝糖素分泌,直接减少了肝糖分泌。在T2D中,口服激素效应被严重钝化(<20%),表明肠道激素功能障碍对糖尿病病理学的核心作用。

格勒林反对胰岛素作用,他刺激了生长激素和皮质溶液分泌,并通过Akt途径直接损害胰岛素信号抑制肝脏和肌肉。 PYY和CCK通过调制膳食大小、胃空和营养素吸收时间间接影响葡萄糖代谢。 恢复这些激素的浓度或受体敏感性极大地改善了甘油特征,由于葡萄糖作用依赖性,其低血糖风险往往非常低。

肥胖和2型糖尿病中的激素分泌

肥胖的糖尿病环境的特点是 肠道激素异常:

  • GLP-1: 由于L细胞功能障碍而减少了后分泌.
  • PYY: 春后出狱后模糊不清,导致心神不宁.
  • 格里林:低玄武质水平但有后期抑制作用,其环比相对高的为去甲苯基格里林.
  • CCK: 在活体活化剂中受体灵敏度降低.
  • GIP: 保有或增强分泌,但降低β细胞的胰氨酸效应.
  • 列普丁:高水平地表示有利普丁抗药性,使中心神经性缺陷复杂化.

这些障碍催生出自我强化循环:低心律会助长过度吃饱,这加剧了高血糖和胰岛素抗药性,进一步损害激素分泌和敏感。 脑外科手术[ 仍然是持久地打破这一循环的最有效干预。 鲁氏-阳胃通路(RYGB)和袖口胃切除术会急剧地改变肠道解剖学,增加GLP-1、PYY,以及氧活素含量可达10倍,同时降低克勒林。 这些激素转移会先于显著的减重,表明直接代谢重组可以恢复近乎正常的胰氨反应并经常诱发T2D再免疫。

以古特霍尔蒙通路径为目标的治疗方法

药学进步

调制出肠道激素信号的药物改变了肥胖和T2D的管理。 GLP-1受体激动剂[仍然是最常被确定的类别,但较新的剂剂已大幅扩展了现有的军备馆:

  • 硫化物: 既可用皮下配方(Ozempic, Wegovy)也可用口服(Rybelsus)配方. 每周2.4毫克剂量被批准用于肥胖并平均产生15%的体重损失.
  • 硫化物(Mounjaro/Zepbound): 一种双重GIP和GLP-1受体激动剂. SURMOUNT-1试验中,15毫克剂量平均能实现22.5%的体重减量,超过了选择性GLP-1激动剂. Tirzepaide还显示出与T2D患者的活性胶原相比HbA1c的减量更高.
  • 重氮化: 三角激素以GLP-1,GIP,和克糖受体为目标. 早期的试验表明,它可能诱发高达24%的体重损失,这是迄今为止所见药理学上最高的,肝脏的分泌有显著改善.
  • Amylin模拟: Cagrilinide是一种长效的Amylin模拟物,正与被子氨酸(CagriSema)结合进行评价,早期数据暗示了添加剂重量损失效应.

这些药剂会让中外受体减少胃空,抑制食欲,增加能量消耗(通过克卢卡贡激动剂)并强化胰岛素分泌。 它们的成功证明了同时瞄准多道肠道激素途径的战略。

临床和元代外科

尽管新药效较强,但巴氏外科手术仍然是深刻而持久的体重下降和糖尿病再起的金本位. RYGB和袖口胃切除术在GLP-1和PYYY中迅速而急剧地增加,并伴有Ghrelin的减少. 许多患者在手术后几天内,在出现大量体重下降之前,实现了T2D的再起. 制定"医疗绕行"战略——药物组合,重新概括出后激素特征——是该领域的主要目标,目的是在不发生手术风险和侵入性的情况下提供相若的效益.

营养和生活方式

饮食成分直接影响到肠道激素分泌。 高蛋白进取 强刺激GLP-1、PYYY和CCK释放,增强焦虑。 饮食纤维 肠道微生体发酵,生成丁酸和丙酸等短链脂肪酸,通过自由脂肪酸受体(FFFAF2/FAR3)直接刺激LP-1和PYY的细胞分泌。 预生素(胰岛素,fructooligosacharides)可以加强肠道活素的生产和分泌,提供一种副食用策略。这些效果与药效激动剂相比是温和营养素刺激剂,它们为旨在改进激素敏感度和分泌的饮食建议提供了合理的基础。

新出现的目标和今后方向

研究继续发现新的肠道信号。 神经素、uroguanilin和nesfatin-1是正在积极研究的受新陈代谢效应的活体。 受新陈代谢影响,受新陈代谢作用影响的受新陈代谢。 受新陈代谢影响,受新陈代谢影响,受新陈代谢的受异体作用也在不断受到关注;特定细菌菌株会影响GLP-1和PYYY的生产。 受异体工程的影响,活体作用更长、口服生物可获分子,下一波治疗可能包括一次月注射甚至口服。 基于个人特定激素缺乏或抗药模式的个性化方法可以进一步优化结果,超越目前单一剂量的治疗策略。

结论

口服激素是胃能控制和糖类顺势疗法的核心设计者。它们广泛存在的肥胖症和2型糖尿病的阻滞症不仅仅是这些疾病的次要特征,而是新陈代谢不稳定的主要驱动因素。 恢复或扩大肠道激素信号的治疗方法 — — 特别是GLP-1受体激动剂和新的多激动剂 — — 已经重新塑造了临床预期,表明医疗治疗能够实现体重损失和甘油改善,而此前只能通过手术实现。 随着实地向更复杂的双倍和三倍激动剂发展,探索微生物和激素分泌之间的相互作用,肠道激素轴将继续成为对抗新陈代谢疾病最有成效的目标。 下一个十年承诺将更切实、更方便和更个性化的干预,从对这些基本新陈代谢信器的更深入的理解中得出。