وقد تجاوزت الصلة بين حالات الإصابة في مرحلة الطفولة المبكرة وتطور مرض السكر من النوع 1 مجرد المضاربة، حيث أصبحت مجموعة متزايدة من الأدلة الوبائية والجزيئية تشير إلى علاقة سببية، ولا يشكل فهم هذه الصلة مجرد عملية أكاديمية، بل ينطوي على إمكانية تحويل استراتيجيات الوقاية، وتحسين الكشف المبكر، وفي نهاية المطاف تخفيف العبء العالمي لهذا المرض المزمن الذي يصيبه المرض من جراء الإصابة بالمرض الآلي، وهذه المادة تفحص طبيعة الإصابة التي يعاني منها مرض السكري من النوع 1،

ما نوع مرض السكري؟

والنوع ١ من السكري هو حالة مزمنة من حيث المناعة التي يدمر فيها النظام المناعي للجسد بصورة انتقائية خلايا البلازما المنتجة للإندولين الموجودة في الجزر المكلورة بالكلوريا في لانغيرهانز، مما يؤدي إلى نقص مطلق في الإندولين، وهو الهرمون المسؤول عن السماح بدخول خلايا الطاقة دون أن يُثبت ارتفاع مستويات السكر في الدم.

ويعتقد أن الهجوم الآلي يُشن في الأفراد المعرضين للإصابة الوراثية من جراء عوامل بيئية أو أكثر، حيث أن الأمراض هي أكثر المرشحين دراسة، وأن أقوى عوامل الخطر الوراثي تكمن في منطقة ليوكوكيت البشرية - وهي تحديداً مادة HLA-DR3، HLA-DR4، وHLA-DQ2/DQ8 - التي لا يمكن أن تفسر وجود حالات الإصابة بالمرض في الخلايا الوبائية.

ويظهر مرض السكري من النوع 1 عادة في مرحلة الطفولة أو المراهقة، ولكن يمكن أن يكون موجودا في أي عمر، وتشمل العطش المفرط، والتبول المتكرر، وفقدان الوزن، والوزن، والرؤية غير واضحة، وبدون استبدال الأنسولين، يكون الوضع قاتلا، وخلافا للسكري من النوع 2، لا يمكن عكس اتجاهه أو إدارته مع تغيرات في أسلوب الحياة وحده؛ فهو يتطلب علاجا مدى الحياة في التربة ورصدا دقيقا للغلوكوز.

ومن الناحية الوبائية، يزداد معدل الإصابة بمرض السكري من النوع 1 بنحو 3.5 في المائة في العالم، مع تفاوت جغرافي ملحوظ، فالبلدان السكندينافية لديها أعلى المعدلات (مثل فنلندا في 60 حالة لكل 000 100 طفل في السنة)، في حين أن البلدان الآسيوية لديها معدلات أقل بكثير، وهذا النمط يدعم أيضا دور العوامل البيئية - بما في ذلك العوامل المعدية - المتفاعلة مع الخلفية الوراثية.

دور الإصابات في مرحلة الطفولة المبكرة

وقد ظهرت حالات الإصابة في مرحلة الطفولة المبكرة، ولا سيما الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، كمشتبه رئيسي في إطلاق سلسلة التكاتيف الذاتي التي تؤدي إلى مرض السكري من النوع الأول، كما أن افتراضات هيجيين تشير إلى أن انخفاض التعرض للميكروبات في حالات النفاق في الحياة المبكرة بسبب المرافق الصحية الحديثة والمضادات الحيوية وصغر حجم الأسرة قد يؤدي إلى حدوث إصابات في شكلية.

وقد اتبعت دراسات النباتات المنظورة، ولا سيما الدراسة المتعددة الجنسيات TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) ) آلاف الأطفال المعرضين للخطر الوراثي من الولادة إلى تعقب التعرض البيئي وظهور أيسر مؤتمت - وهو أول علامة يمكن اكتشافها على وجود عوامل تخلفها عن الإصابة بمرض السكري من النوع 1.

Enteroviruses

وقد وجدت خلايا التحلل المتعددة الميثان ارتباطاً هاماً من الناحية الإحصائية بين العدوى التي تصيب البيوت (التي تُنقَل بواسطة الناموسيات الرئوية في الدم أو المكعب) وتطوير وسائل آليّة أو داء السكري من النوع الأول، وكثيراً ما يكتشف الفيروس قبل فترة وجيزة من حدوث أضرار طفيفة.

Cytomegalovirus (CMV)

CMV is a ubiquitous herpesvirus that usually causes mild or asymptomatic infection in healthy children but can establish lifelong latency. Some studies have found an increased frequency of CMV seropositivity in children with Type 1 diabetes, and CMV DNA has been detected in pancreatic curriculum at autopsy. CMV is suspected of triggering autoimmunity through molecular mimic.

روبلا فيروس

- العدوى بالفرك الخلقية التي تسببها المرأة الحامل عندما تتعاقد مع روبلا - هي عامل خطر ثابت بالنسبة للسكري من النوع الأول، فحتى 20 في المائة من الأطفال المولودين بمتلازمة اليرقات الخلقية يتطورون مرض السكري من النوع 1 في وقت لاحق من الحياة، ويرجح أن يكون ذلك بسبب الثبات الفيروسي والتآكل المناعي، وقد أدى انتشار التلقيح بالأرضية إلى خفض كبير في هذه المخاطر، وإن كان لا يزال ذلك أمراً مناسباً.

Rotavirus

كما أن روتافيروس، وهو سبب مشترك للتهاب الوبائي الشديد في الرضع، قد يرتبط أيضا بمرض السكري من النوع 1، وقد ارتبط إدخال لقاحات دوتافيروس فعالة في منتصف عام 2000 بتخفيض الإصابة بالسكري من النوع 1 في بعض البلدان، رغم أن البيانات لا تزال آخذة في الظهور، وقد يؤدي روتافيروس إلى ظهور داء ذاتي من خلال إدخال رد قوي على المادة 2 من نوع المناعة من الخانات المنبعثة.

Other Viruses

ومن بين المرشحين الآخرين فيروس إيبستين - بار، وفيروس المتزامنة التنفسي، والبروفيروس B19، غير أن الأدلة على هذه الحالات لا تزال أقل قوة، ويبدو أن توقيت الإصابة بالغ الأهمية، والإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية التي تحدث في السنة الأولى من العمر، عندما لا يزال النظام المناعي يحفز بشدة بشكل خاص.

الآليات التي تربط بين الآثار التي تلحق بالوحدة الآلية

وهناك عدة آليات بيولوجية معقولة توضح كيف يمكن للإصابة أن تبادر إلى تدمير خلايا بيتا أو تعجل به، وهذه الآليات ليست حصرية على نحو متبادل وقد تعمل في إطار توافق.

Mimicry

(أ) أن يكون جهاز الأشعة المتحركة يحدث عندما يشبه بروتين الفيروسي عن كثب بروتين ذاتي في خلايا البكتيرية، ويولد نظام المناعة استجابة قوية ضد المبيدات الفيروسية، وبسبب التشابه الهيكلي، فإن هذا النوع من التصدِّي قد يُحدث مع الديوكسجين الذاتي، وعلى سبيل المثال، فإن بروتين ثنائي الديوكسكيتي Boxsackie B virus() يتقاسم التسلسلي مع المادة 1 من القانون.

تفعيل المارة

وفي عملية التفعيل على المستوى الثانوي، تولد العدوى بيئة محلية ملتهبة في البنكرياس أو بالقرب منه، وتطلق التهاب مضادات الخلايا الخبيثة التي تُخفى عادة من النظام المناعي (مثل الأنسولين والإي-2). وتلتقط الخلايا الدندرية والكروف الخبيثة هذه المضادات وتقدمها إلى خلايا حية من الخيول التي لا تُشَط ضد الخلية البيتا.

النظائر المنتشرة

ويشير انتشار النظائر إلى العملية التي يتوسع فيها الهجوم الأوّلي على مضادات الخلايا الخماسية إلى استهداف مضادات أخرى بمرور الوقت، وقد يطور الطفل أولاً من الأوتوماتيكيات إلى الأنسولين، ثم إلى GAD65، وA-2، وZnT8، وقد يؤدي انتشار هذه الروابط مع التقدم نحو مرض السكري السريري إلى حدوث إصابة أولية يمكن أن تؤدي إلى حدوث تفاعل ضد خلايا جديدة وتضرر.

الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية

وقد تُكتشف بعض الفيروسات في البنكرياس وجود إصابات مستمرة أو متأخّرة، فعلى سبيل المثال، كشفت النزوات الوراثية في الجزر المتجمدة التي تضم أفرادا مصابين بداء السكري من النوع 1، مما يشير إلى وجود الفيروسي المستمر، وقد تؤدي الإصابة المستمرة إلى تهاب مزمن منخفض المستوى، وخلل خلايا خلوية تدريجي، وتدمير سريع في نهاية المطاف، وهذا النموذج يفسر سبب قدرة العيادة على المناعة.

Altered Gut Microbiome

وقد تؤدي العدوى في مرحلة الطفولة المبكرة، ولا سيما الإصابة بالغاز إلى تعطيل الميكروبيوم المائي، كما أن وجود مجهر صحي ضروري لتدريب نظام المناعة على التمييز بين النفس وغير النفس، وقد يرتبط اختلال التوازن في البكتيريا الأمعاء بزيادة القدرة على الإصابة بالأعصاب والالتهاب النُظُمي، وقد وجدت عدة دراسات اختلافات في أحشاء الأطفال الذين يطورون لاحقاً.

النوافذ الحرجة ومصانع المخاطر

إن توقيت الإصابة بالنسبة لتطوير النظام المناعي هو الأول، إذ تعتبر السنوات الثلاث الأولى من العمر نافذة حاسمة بالنسبة لتعليم النظام المناعي، وخلال هذه الفترة، يقوم الأغراض ونخاع العظام بتشكيل " T cell and B cell repertoires " وقد يكون للعدوى في هذه المرحلة أثر أكبر على التسامح الذاتي.

كما أن الإصابة بمرض الأم أثناء الحمل يمكن أن تؤثر على خطر الطفل، وقد يؤدي التعرض للإصابة قبل الولادة (مثلاً، الأشعة السينية، أو الحمى النفاسية) إلى تغيير البرمجة المناعية للفنانين، كما أن الرضاعة الطبيعية توفر الحصانة السلبية وقد تعدل استجابة الطفل للإصابة بفيروسات؛ وقد ارتبطت التغذية بالصيغة بزيادة طفيفة في خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 1 في بعض الدراسات العليا.

ومن بين عوامل التحوّل الأخرى للمخاطر عدد الإصابات في السنة الأولى من العمر، وسن الطفل عند الإصابة الأولى، والحمولة الفيروسية المحددة أو المنشطات، وقد يتعرض الأطفال الذين يعانون من عدة إصابات الفيروسية في وقت مبكر من الحياة لأشد المخاطر، لا سيما إذا كانوا يحملون نماذج من هذا النوع عالية الخطورة.

الآثار المترتبة على الوقاية والتدخل المبكر

وتفتح الأدلة المتراكمة التي تربط بين أمراض الأطفال ومرض السكري من النوع 1 عدة سبل واعدة للوقاية، وفي حين أنه لا يوجد أي تدخل جاهز حتى الآن للتنفيذ السريري، فإن خط البحث نشط.

تطوير لقاحات

إن أكثر الاستراتيجيات الوقائية مباشرة هي التطعيم ضد الفيروسات المتورمة، إذ أن لقاح النسيج - لا سيما ضد فيروس كوكساكي باء - أولوية عليا، وقد أظهرت نماذج الحيوانات المسببة لللقاحات أن الحصانة من كوكساكي باء يمكن أن تمنع مرض السكري الناجم عن الفيروس، كما أن التجارب البشرية لقاح كوكسساكي باء في مراحل مبكرة ولكن مع ذلك، فإن التلقيح الموجود من نوع الروبي تستحق أيضا.

Immune Modulation

If a child is found to have persistent enteroviral infection, antiviral treatment combined with immune modulation (e.g., low-dose anti-TNFFFFFFFNF agents or T cell-targeting antibodies) might halt or slow the autoimmune process. The TrialNet[FLPPT:1]

الفحص المبكر والرصد

ويمكن فحص الأطفال الذين يعانون من مخاطر كبيرة من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من أجل الحصول على وسائل تحمل اسماء من الأيزومرات من الولادة، وقد أظهرت الدراسة التي أجرتها وزارة الرعاية الاجتماعية أن الرصد المنتظم للأوراق الآلية يمكن أن يحدد الأطفال المعرضين لخطر الإصابة بمرض السكري من النوع 1، ويمكن أن يتيح إجراء فحص للأجهزة الآلية مع رصد الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية (مثلاً، حدوث فقدان في الخلايا السائلة أو العلاج التنفسي بدرجة كبيرة).

التعديلات على أسلوب الحياة والتغذية

ورغم أن بعض العوامل القابلة للتعديل لا تستهدف مباشرة العدوى، فإنها قد تقلل من خطر الإصابة أو من عواقبها التي يمكن أن تنجم عن ذلك من الناحية الآلية، وتشمل هذه العوامل ما يلي:

  • الرضاعة الطبيعية الخالصة للأشهر الأربعة الستة الأولى لمنح الحصانة السلبية
  • كفالة مستويات فيتامين دال الكافية التي تنظم وظيفة مناعة
  • تكملة إحترازية لدعم بيئة مجهرية صحية
  • تأخير إدخال حليب البقر والبلوتين في الرضع المعرضين للخطر جينيا )رغم أن الأدلة مختلطة(

الاتجاهات الحالية للبحث والمستقبل

وتتسارع البحوث في مجال الإصابة بمرض السكري - 1، وتشمل الدراسات الرئيسية الجارية ما يلي:

  • TEDDY: ] A longitudinal cohort of over 8,000 children with high-risk HLA genes, tracking infections, diet, microbiome, and autoantibodies from birth. TEDDY has already produced landmark findings linking enteroviruses and rotavirus to islet autoimmunity.
  • TRIGR (Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk):] investigatedd whether weaning to a hydrolyzed formula (free of intact cow’s milk protein) reduces diabetes risk. Results were inconclusive but highlighted the complexity of dietary interventions.
  • GPPAD:] A European network testing primary prevention strategies, including early insulin exposure to induce tolerance, and a prebiotic/probiotic intervention to shape the gut microbiome.
  • (أ) تجارب لقاحات عنتيروفروس: ] تقوم عدة شركات للتكنولوجيا الحيوية بتطوير لقاحات ضد شركة كوكساكي باء وغيرها من أنواع الإدخال، وتجري حالياً تجارب بشرية في المراحل المبكرة.

وسيحتاج البحث المقبل إلى معالجة عدة أسئلة: أي أنواع الفيروسات العكوسة هي الأكثر حساسية؟ هل يمكننا استحداث لقاح فيضانات الفيروسات العكوسة؟ وما هو دور الفيروس (الجماعة الفيروسية الكلية) في الأحشاء؟ وكيف يُعدل الوراثة والميكروبيوم الاستجابة للإصابة؟ ومن المرجح أن تقدم أوجه التقدم في الميثانومات وتركيب الخلايا الأحادية الأجنحة أجوبة.

وفي نهاية المطاف، يتمثل الهدف في وضع استراتيجية وقائية متعددة الجوانب: تحديد الرضع المعرضين للخطر جينيا، ورصد حالات الإصابة بالعدوى، والتدخل في اللقاحات، أو مضادات الفيروسات، أو التلقيح من العيون قبل أن تصمد الآلية.

خاتمة

والصلة بين حالات الإصابة في مرحلة الطفولة المبكرة وتطور مرض السكري من النوع الأول مدعومة ببيانات وبائية مقنعة، وأدلة ميكانيكية متسقة، ونماذج حيوانية واعدة، ويبدو أن المتحولين، على وجه الخصوص، هم الفاعلون الرئيسيون، وإن كانت فيروسات أخرى مثل CMV، والفروتيلا، والروتافيروس تسهم أيضاً، فهم الآليات البيولوجية الدقيقة - الكيمياء المتعددة، والتدخلات الوقائية المتأصلة، والإصابة المستمرة.

وبينما لم نعد في مرحلة التوصية بالتطعيم أو الفرز الروتيني المضاد للفيروسات في جميع المواليد الجدد، فإن مسار البحث إيجابي، إذ أننا نتعلم أكثر، فإن إمكانية الحد بشكل كبير من الإصابة بمرض السكري من النوع 1 عن طريق نقل لقاحات بسيطة أقرب إلى الواقع، وبالنسبة للأسر التي لديها تاريخ من مرض السكري من النوع 1، يمكن أن يشجع الوعي بهذه الروابط على إجراء عمليات رصد مبكرة والمشاركة في الوقاية.

For further reading, see the TEDDY study, JDRF’s environmental trigger research, and a meta-analysis on enteroviruses and Type 1 diabetes.