Table of Contents

مقدمة: تحدي مكافحة سجائر الدم

وبالنسبة لملايين الأشخاص الذين يعيشون في الداء السكري من النوع 2، فإن الحفاظ على غلوك الدم في نطاق صحي هو معركة مستمرة، وفي حين أن الوجبات الغذائية والتمرينات والأدوية الوحيدة يمكن أن توفر السيطرة الأولية، فإن العديد من المرضى في نهاية المطاف يعانون من انخفاض في الاستجابة الجلية مع تقدم المرض، حيث يُعد النهج الثلاثي للعلاج الذي يجمع بين ثلاثة فئات متمايزة من الأدوية الدوائية - المرضية بمثابة استراتيجية قوية.

فهم التقدم في مجال السكر: لماذا لا يكفي تعاطي المخدرات في كثير من الأحيان

والسكري من النوع 2 هو اضطراب تدريجي يتسم بمقاومة الانسولين وتناقص وظيفة الخلايا الخبيثة، وكثيرا ما يستجيب مرض السكري في المرحلة المبكرة للتعديلات في أسلوب الحياة والميثافورين، وهو العامل الشفوي الأول، ومع ذلك، فإن البنكرياس قد ينتج أقل من الأنسولين، وعندما تصبح الأنسجة مقاومة متزايدة، وعندما لا تحقق المعالجة الطبية المباشرة وحدها هدف HbA1c (يضاف إلى ذلك في كثير من مقدمي الرعاية الصحية).

ويحظى هذا النهج التدريجي بتأييد المبادئ التوجيهية السريرية الرئيسية من منظمات مثل رابطة مرضى السكري الأمريكيين و] ] رابطة البلدان الأمريكية لأخصائيي أمراض الغدد الصماء السريرية .

ما هي العلاج الثلاثي؟ تعريف شامل

ويشير العلاج الثلاثي في إدارة السكري إلى الاستخدام المتزامن لثلاثة أدوية مخففة من الغلوكوس، عادة من مختلف فئات المخدرات التي لديها آليات عمل تكميلية، ويشمل هذا الجمع في كثير من الأحيان الميثافورين (الخلفية) بالإضافة إلى عملين إضافيين، مثل السولدونلوري، أو مهبط للدي بي بي بي 4، أو معالج للهيدين SGLT2، أو جزء من غيون

والأساس المنطقي بسيط: يستهدف كل عقار عيبا مختلفا في سلسلة السكري، فعلى سبيل المثال، يقلل الميثروفين من إنتاج الغلوكوز الكبدي، ويعزز مسببات الارتداد في البولي، ويحفز المغاوير في الفئة " GLP-1 " على التلقيم في حين يوقفون الغلوكاغون، ويمكن أن يؤدي الأثر الإضافة إلى انخفاض هدف HbA1c بنسبة 1 إلى 2 في المائة.

العلاج الثلاثي ضد العلاج المزدوج: الاختلافات الرئيسية

العلاج المزدوج (مثلاً، الميثافورمين بالإضافة إلى سلفونيلوريا) فعال بالنسبة للعديد من المرضى، ولكن القيود التي تفرضها تظهر بمرور الوقت، فالسلفونيلورياس، على سبيل المثال، تنطوي على خطر النسيج وازدياد الوزن، كما أن العلاج الثلاثي الذي يُستخدم فيه عوامل جديدة مثل مسببات الاضطرابات في SGLT2 وحاملي القلب من نوع GLP-1، يقدمون مزايا في مجال الإصابة بمرض نقص الوزن.

كيف أن العلاج الثلاثي يعزز التحكم في سجائر الدم: الآليات المفسرة

ويحسن العلاج الثلاثي التحكم في الجليسيوم من خلال مسارات متعددة للتآزر، ويساعد فهم هذه الآليات المرضى على تقدير مدى فعالية نظامهم.

1 - تخفيض إنتاج غلوكوزي الكبدي

ويستخدم الميثومين، وهو حجر الزاوية في معظم نظم العلاج الثلاثي، أساساً بخفض التجانس في الكبد، وبخفض كمية الجلوكوز التي تطلق الكبد إلى مجرى الدم، فإن الميثودجين يقلل من مستويات غلوكوز الدم، وهذا التأثير مهم بصفة خاصة في المرضى الذين يعانون من غلوكوز الصباح المرتفع.

2- تعزيز أمانة إنسولين

وتحفز المخدرات مثل السولفونلورياس ومستقبلي GLP-1 على إطلاق المزيد من الأنسولين استجابة للوجبات، ويتمتع المغاوير من طراز GLP-1 بميزة إضافية تتمثل في كونهم يعتمدون على الغلوكوز، لا يشجعون سوى على سرية الأنسولين عندما تكون غلوكوسي الدم مرتفعة، مما يقلل من خطر النسيج، وهذا يتناقض مع السائل المسيلوم في حالة السائل.

3- تحسين حساسية الإنسولين

مقاومة الانسولين هي علامة مميزة من النوع 2 من مرض السكري، فالأثر الصافي هو أن الجسم يستخدم الأنسولين الخاص به بكفاءة أكبر.

4 - تعزيز الإفراط في استخدام غلوكو عن طريق الكيدني

(مثلاً، اللافوجات الفوقية، سد الغلوبلينوزين) التي تُعَدُّ من جديد لاستيعاب الغلوكوس في التونة النخية الاصطناعية، مما يتسبب في زيادة الجلوكوز في البول، وهذه الآلية مستقلة عن الأنسولين ويمكن أن تقلل من وزن سداسي البروم بنسبة 0.5 إلى 1 في المائة عند إضافة إلى الضغائن(2).

5 - إبطاء أعمال إزالة الغازات والقمع التلقائي

وأجهزة استقبال من طراز GLP-1 مثل الليراجلوتايد وبطء التفريغ الغازي مما يؤدي إلى استيعاب أكثر تدريجية للكاربوهيدرات وتخفيض التوابل البلوكوزية بعد الانفجار، كما تعمل على خفض مستوى المخ لتقليل الشهية وتيسير فقدان الوزن - وهو عامل حاسم بالنسبة للعديد من المرضى المصابين بمرض السكر.

6 - تخفيض مستويات غلوكاجون

وفي حالات السكري، كثيرا ما تُخفي خلايا الألفا في البنكرياس قدرا كبيرا من الغلوكاغون، مما يزيد من غلوك الدم، وكل من المغاوير من طراز GLP-1 والمثبطين من طراز DPP-4، كبت سر الغلوكاغون، مما يسهم في انخفاض مستويات الصوم وظهور الغلوكوز بعد الصدارة.

الطب المشترك المستخدم في العلاج الثلاثي: الصفات والأمثلة

وفي حين تختلف التركيبة بدقة، فإن معظم نظم العلاج الثلاثية تتقاسم هيكلا مشتركا، فيما يلي فئات المخدرات الرئيسية والأمثلة النموذجية المستخدمة في العلاج الثلاثي.

Drug Class Common Examples Primary Mechanism
Biguanides Metformin Decreases hepatic glucose production
Sulfonylureas Glipizide, glimepiride, glyburide Increases insulin secretion from pancreatic beta cells
DPP-4 Inhibitors Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin Increases incretin levels, boosting insulin and reducing glucagon
SGLT2 Inhibitors Empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin Promotes urinary glucose excretion
GLP-1 Receptor Agonists Liraglutide, semaglutide, dulaglutide, exenatide Stimulates insulin, suppresses glucagon, slows gastric emptying
Thiazolidinediones Pioglitazone, rosiglitazone Improves insulin sensitivity in muscle and fat

ويكاد يشمل التأشيرات الطبية دائما ما لم يُذكر بسبب التخلف الكلوي أو التعصب الفلكي الشديد، ويتوقف اختيار الوكلاء الثاني والثالث على عوامل خاصة بالمرضى مثل الوزن، والخطر القلبي الوعائي، والوظيفة الكلية، وتاريخ الناقصات.

الأدلة السريرية: ما الدراسات التي تظهر حول العلاج الثلاثي

(ب) أظهرت التجارب المتعددة العشوائية التي أجريت على نطاق واسع والتي أجريت على العالم الحقيقي كفاءة وسلامة مزيج من العلاج الثلاثي.() وأظهرت دراسة تاريخية نشرت في [(FLT:0])([() إضافة مُستقبِل من طراز GLP-1 وثبط من نوع SGLT2 للميثان، وخلصت إلى أن التركيبة الثلاثية قد حققت زيادة كبيرة في العلاج المزدوج(ج)

كما قدمت محاكمات نتائج القلب والأوعية الدموية دعما قويا للعلاج الثلاثي، وأظهرت تجربة " إي إم بي إي آر جي أوتكوم " أن الإمبريغالوزين (مُثبط لـ SGLT2) انخفاض الأحداث الرئيسية المعاكسة للقلب والأوعية الدموية، وأظهرت محاكمة ليدر فوائد مماثلة للجيرغلوتيد (مُخدر من طراز GLP-1) حيث تعرض هذه الأدوية على نحو ثلاثي.

ووفقاً لـ ، تحليل أكثر من 30 دراسة ]، خفضت المعالجة الثلاثية باستمرار HbA1c بإضافة 0.5 إلى 1.0% مقارنة بالعلاج المزدوج، ومن المهم أن خطر الناقصات كان مماثلاً أو أقل عند استخدام عوامل جديدة، ولوحظت فقدان الوزن في كثير من الأحيان، ولا سيما مع مركبات إس جي إل تي 2 وGLP-1.

من هو المرشح للعلاج الثلاثي؟

ويُنظر عادة في العلاج الثلاثي للمرضى المصابين بمرض السكر من النوع 2 الذين لم يحققوا أهدافاً غير مقصودة (عادة ما يكون مرض HbA1c دون 7-8 حسب العمر والجمود) بعد ثلاثة إلى ستة أشهر من العلاج المزدوج، وتشمل المرشحين المحددين ما يلي:

  • المرضى الذين يعانون من ارتفاع في مستويات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز 1-2 في المائة فوق الهدف على الرغم من العلاج المزدوج.
  • Individuals who are experiencing significant glycemic variability or postprandial hyperglycemia.
  • المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، حيث يفضلون العقاقير التي تغذي الوزن أو فقدان الوزن.
  • وللمرضات المصابات بمرض القلب والأوعية الدموية أو مرض الكلى المزمن، حيث أن مسببات الاضطرابات التي تصيب التسارع والمرض في الفئة " GLP-1 " آثار وقاية من الأعضاء.
  • الأفراد الذين يرغبون في تأخير العلاج بالإنسولين أو تجنبه.

وقد يكون العلاج الثلاثي أقل ملاءمة للمرضى الذين يعانون من إعاقة شديدة في الكلل (eGFR MIS 03 مللي/min)، أو مناقصات شديدة التواتر، أو من عدم التسامح إزاء صفوف المخدرات المشتركة، وفي هذه الحالات قد يكون من الضروري الإندولين أو غير ذلك من البدائل.

استحقاقات العلاج الثلاثي للمرضى الداء السكري

تحسين HbA1c و Time in Range

أما الفائدة الرئيسية للعلاج الثلاثي فهي التحكم في الغدد الصماء، إذ تبين الدراسات أن العلاج الثلاثي يمكن أن يقلل من HbA1c بمقدار 0.5-1.5% إضافية مقارنة بالعلاج المزدوج، وبالنسبة للمريض الذي يبدأ بـ 8.5 في المائة، فإن العلاج الثلاثي قد يصل إلى 7 في المائة أو أقل، وعلاوة على ذلك، تشير الدراسات المستمرة لرصد الغدد الصماء إلى أن العلاج الثلاثي يزيد من الوقت المنفق في نطاق التركيز الفائق (70-180 ملغم).

انخفاض مخاطر الإصابة بمرض الهيبوغليسيمي مع العملاء الجدد

وكثيرا ما تشمل تركيبات العلاج الثلاثي القديمة السولفونلورياس، التي تنطوي على مخاطر عالية من الناقصات، واليوم يفضل العديد من الأطباء السريريين الجمع بين مسببات الاختراع من نوع DPP-4، ومسببات الاختلال من طراز SGLT2، وحاملي الغون من فئة GLP-1، التي تنطوي على مخاطر منخفضة للغاية تتمثل في نقص النسيج، ولا سيما عندما تستخدم بدون سلفونولوريوس أو إنسولين.

الخسائر في الوزن والفوائد الإدمانية

وعلى عكس بعض العقاقير السكرية القديمة، فإن مسببات الاضطرابات في البوليسترين والسيارات من طراز GLP-1، والمستقبلات من الغونيين، ترتبط بفقدان الوزن - متوسطه ٢-٥ كيلوغراماً حسب نوع المخدرات والجرعة، وهذا ميزة بالغة الأهمية لأن الوزن يزيد من سوء مقاومة الانسولين وخطر القلب والأوعية الدموية، ويمكن أن يكون العلاج الثلاثي الذي يشمل ممرضاً من نوع GLP-1 ومرضاً فعالاً.

Cardiovascular and Renal Protection

وقد أظهرت التجارب الكبيرة التي أجريت على النتائج أن بعض مسببات الاضطرابات التي تصيب الـ إس جي إل تي 2 ومستقبِلين من فئة GLP-1 تقلل من خطر النوبة القلبية، والسكتة الدماغية، وفشل القلب في المستشفيات، وتفشي مرض الكلى، وبالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض السكر من النوع 2 الذين كثيرا ما يتعايشون مع ارتفاع ضغط الدم ومرض الدزليبي، فإن هذه الفوائد تتغير مدى الحياة.

تحسين نوعية الحياة

ويسهم تحسين مراقبة الجلوكوز، وانخفاض الآثار الجانبية، وفقدان الوزن في تحسين الرفاه المادي، وانخفاض درجة الإصابة بمرض السكري، وكثيرا ما تبلغ المرضى الذين يتلقون العلاج الثلاثي الفعال عن مستويات طاقة أعلى، وانخفاض عدد حالات الإكتوارية (بسبب انخفاض الاضطرابات الناجمة عن التذبذب ذات الصلة بالغلوكوز)، وزيادة الثقة في إدارة حالتهم.

الآثار الجانبية المحتملة وكيفية إدارة

وفي حين أن العلاج الثلاثي يُسمح به عموما، فإن لكل فئة من فئات المخدرات صورة عن تأثيرها الجانبي الخاص، ففهم هذه العوامل يساعد المرضى ومقدمي الخدمات على تخفيف المخاطر.

قضايا الغازات

ويمكن أن يتسبب مُستقبِلين من مُعدّل التذاكر وجهاز استقبال من طراز GLP-1 في غثيان أو إسهال أو اضطرابات البطن، وكثيراً ما تتحسّن هذه الآثار مع تضخيم الجرعة تدريجياً وتتناول الأدوية بالأغذية، كما أن الميثودفوري المُنقَّع قد يقلل أيضاً من الآثار الجانبية للإصابة بالمرض.

الإصابات الطبيعية

ويزيد مسببات الاختلالات في الجهاز SGLT2 من خطر الإصابة بالجرعات البوليّة والإصابة بأمراض التخصيب التناسلية، ولا سيما في النساء، ويمكن أن يقلل من تأثيرها من الصحة الجيدة، والتهويد الكافي، والعلاج الفوري للإصابة بالأمراض، وينبغي تثقيف المرضى بشأن الأعراض.

Hypoglycemia

ويتحمل العلاج الثلاثي الذي يشمل الإندونيلوريا أو الأنسولين مخاطرة معتدلة من نقص الدم، وينبغي أن يُستشار المرضى بشأن الاعتراف بالأعراض المبكرة (الطيور، الرطوبة، الجوع) وحمل الغلوكوز السريع، وعندما يستخدم مسبباً للخداع في الفئة GLP-1 و SGLT2، مع وجود ميثوم أو خطر النسيان المتدني جداً.

التحلل والتوازن

ويمكن أن يتسبب مسببات اضطرابات الـ إس جي إل تي 2 في نضوب الحجم، لا سيما في المرضى المسنين أو الذين يعانون من الاضطرابات، ويوصى برصد وظيفة الكلية والكهرباء، وينبغي أن يظل المرضى مهيَّلين بشكل جيد.

الآثار الخطيرة ولكن الخطيرة

وقد ارتبطت هذه المركبات بمخاطر متزايدة تتمثل في إخفاق القلب، والكسر، وسرطان المثانة، حيث تحمل مسببات الاختلالات من نوع SGLT2 مخاطر نادرة جداً من الكيتوسيدات السكرية (DKA) التي تتطلب الاعتراف الفوري بها، ويعاني المغاوير من خطر نادر يتمثل في الإصابة بمرض التهاب الكبدي ومرض القمار.

الاعتبارات العملية لبدء العلاج الثلاثي

التمرين والدوائر

ولا يعني بدء العلاج الثلاثي مباشرة إجراء أقصى الجرعات، ويتمثل النهج المشترك في ضمان أن تكون الميثروفين في الجرعة التي يتم تحملها إلى أقصى حد (عادة 2000 ملغم/يوم)، ثم إضافة عامل ثانٍ ذي جرعة منخفضة، وتثبيت حسب الحاجة، وأخيراً، إدخال العامل الثالث بعد إعادة تقييم السيطرة، ويختار بعض المستوصفين البدء في الجرعات الثلاث في وقت واحد إذا كان المريض بعيد عن الهدف.

الرصد والمتابعة

وينبغي أن يفحص المرضى الذين يتلقون العلاج الثلاثي HbA1c كل ثلاثة إلى ستة أشهر حتى الاستقرار، وينبغي أن يُنصَح برصد روتيني لمهمة الكلية، وأنزيمات الكبد، والكهرباء، ولا سيما بعد بدء مهبط للأشعة السينية (SGLT2) أو TZD.

التكلفة والتأمين

ويمكن أن تكون الأدوية الجديدة، ولا سيما مُستقبِلين من فئة GLP-1، ومُثبطي الحركة، باهظة الثمن، إذ يتطلب الكثير من خطط التأمين الحصول على إذن مسبق أو علاج للدرجات، وينبغي للمرضى العمل مع فريق الرعاية الصحية التابع لهم وبرامج مساعدة المرضى للحصول على الأدوية بأسعار معقولة.

العلاج الثلاثي والتدخلات على أسلوب الحياة: نهج متآزر

إن العلاج الثلاثي أكثر فعالية عندما يقترن بأسلوب حياة صحي، فالغذاء، والتمارين، وإدارة الإجهاد، ونظافة النوم تؤدي أدوارا رئيسية في الأيض الغلوكوسي، فعلى سبيل المثال، يمكن أن يؤدي نظام غذائي منخفض الكربوهيدرات إلى زيادة الحد من الحاجة إلى غلاف السكرتارية، ويحسن النشاط البدني المنتظم حساسية الأنسولين بمعزل عن الأدوية، وينبغي النظر إلى العلاج الثلاثي على أنه مكمل لهذه العادات الأساسية وليس بديلا لها.

الاتجاهات المستقبلية: المنتجات المشتركة الناشئة

وتقوم الشركات الصيدلانية بتطوير مزيج من الجرعات الثابتة التي تجمع ثلاثة مكونات نشطة في حبوب واحدة، مثلا، مجموعة من الميثافورين، وأجهزة التنظيف، وأجهزة التوليد، وأجهزة التوليد، وأجهزة التنظيف، وأجهزة التبسيط، والحد من عبء الحبوب، وتحسين الالتزام بها، بالإضافة إلى أن البحث في البلازما الثلاثية التي تستهدف في الوقت نفسه GLP-1، وGgonffors، والأغلفة.

خاتمة

ويمثل العلاج الثلاثي نهجاً مدعماً جيداً ومستنداً إلى الأدلة بالنسبة للمرضى المصابين بمرض السكر الذين يحتاجون إلى أكثر من أدوية لتحقيق الحد الأمثل من السكر، ومن خلال الجمع بين الآليات التكميلية التي تؤدي إلى إحداث خلل في إنتاج الغدد الصماء، وتعزيز سرية الأنسولين وحساسيته، وتشجيع الإفراط في غلوكوز البولي، والأخذ بصيغة علاجية للهرمونات العضلية، يمكن أن يؤدي إلى تحسين كبير في عملية الاختيار.