Table of Contents

مقدمة: التحدي المتعلق بداء السكري وخلية ستيم

ويؤثر مرض السكري على أكثر من 500 مليون شخص في جميع أنحاء العالم، حيث يمثل مرض السكري من النوع 1 جزءاً كبيراً من الحالات التي تتسم بالتدمير الذاتي لخلايا بيتا منتجة في الأفران المسببة للمرض، ويترك هذا المعيار الحالي من حقن الإسناد المسببة للمرض أو العلاج بالضخ لا يكرر الاضطرابات الصحية الناجمة عن مرض الغدة الوبائية.

ويمكن لعملية زراعة الخيوط السوفيتية أن تستعيد سرية الأنسولين الفيزيائي، ولكن تأثيرها محدود بسبب ندرة المانحين، واختلاف غلة العزلة، وشرط الاكتئاب الممتد مدى الحياة، وإزاء هذه الخلفية، ظهرت خلايا الجذع المستحثة التي تستخدمها الدولة كمنبر تحويلي لتوليد مصدر غير محدود ومحدد للمرضى من الخلايا التراكمية الوظيفية.

Understanding Induced Pluripotent Stem Cells

وقد وصفت خلايا جذعية محفزة من قبل شينيا ياماناكا وفريقه في عام 2006، فبإدخال أربعة عوامل مفصّلة - أوكت 4، وسوكس2، وألف-4، و c-Myc-into mouse fibroblasts، أعادت برمجة الخلايا إلى حالة مزدهرة، ووفرت هذه الخلايا الجائزة نوبلية في عام 2012 ختانايتان أخلاقيتان هما من استخدام الخيوط من نوعية.

IPSCs against Embryonic Stem Cells

وتتقاسم كل من هذه البلدان وشركات الضمان الاجتماعي الأخرى الخصائص الرئيسية: التجديد الذاتي والقدرة على التمييز في أي نوع من طبقات الجراثيم الثلاثة، غير أن هذه البلدان توفر مزايا متميزة، ويمكن استخلاصها من أي خلية ذاتية يسهل الوصول إليها )مثل ألياف الجلد أو خلايا الدم( دون تدمير الأجنة، مما يزيل الخلافات الأخلاقية ويسمح بإنشاء خطوط خلية خاصة بالأمراض.

وقد نضجت عملية إعادة البرمجة منذ ذلك الحين، وأصبحت النهج الخالية من الاندماج التي تستخدم فيروس " سنداي " أو البلازما الاصطناعية أو " البوليزم " التركيبية " تتجنب الآن التعديلات الدينامية الدائمة المرتبطة أصلاً بالناقلات الرجعية، وهي تقدم في تحسين السلامة في التطبيقات السريرية وتقرب البلدان الجزرية الصغيرة النامية من العيادة.

الطريق من IPSC إلى خلية بيتا المهمة

ويشمل التمييز بين أجهزة تحديد المواقع في خلايا البيتا المنتجة للمصابين بالإبرولين إعادة رسم المراحل المتتابعة من التطور في البنكرياس التي تحدث أثناء الجراثيم، وهذا البروتوكول المتعدد الخطوات يمتد عادة بين 25 و40 يوماً ويتطلب التعرض الدقيق لعوامل النمو والجزيئات الصغيرة.

الخطوة 1: تعريف تعريفي للانتقال إلى مادة الهندودر

وتوجّه المرحلة الأولى أجهزة تحديد المواقع إلى نظام نهائي للدمن، وطبقة الجراثيم التي تنشأ منها البنكرياس، وتنشط التركيزات العالية للناشطين ألف و Wnt3a طريق الإشارة إلى العقيدات، مما يؤدي إلى التعبير عن علامات الغدد الصماء مثل سوكس17 وFOXA2، وهذه الخطوة تتسم بالكفاءة العالية في البروتوكولات الحديثة، حيث تحوّل 90 في المائة من الخلايا إلى محميات نهائية.

الخطوة 2: المواصفات الخلقية

وبعد إنشاء نظام نهائي للبدائل، يُسترشد بحامض الريد، وعوامل نمو الألياف، وأجهزة لثديث بروفينات الفوقية، وخلايا مبردة للثديين، ثم هوية البرجينية المكشوفة، وتُعرض عوامل التكرير الرئيسية - PDX1، NKX6.1، وHNF1B -beginre على هذه المرحلة، على الخلايا المكمية الموسعة.

الخطوة 3: نضج الغدد الصماء وخلية بيتا

ولدفع التفريق إلى خلايا الغدد الصماء، تستكمل الثقافة المتوسطة بحواجز مسار نوتش (مثلاً، ديب تي)، وهرمون الغدة الدرقية (T3)، وثديث كربونات كربونية من الغموض، وتزيد هذه التغييرات من تركيزات النيغور 3، مما يؤدي إلى تكوين متجانسات الغدد الصماء، كما أن الاضطرابات اللاحقة هي أكثر المراحل تحدياً:

الوضع الحالي لبروتوكولات التفريق

أما المجموعات الرائدة، بما فيها تلك الموجودة في فياكيت (التي أصبحت الآن جزءاً من مصحات فيرتكس) والعلاجات النفسية التابعة لمؤسسة CRISPR، والمراكز الأكاديمية، فقد أبلغت عن بروتوكولات تُنتج خلايا سرية من الأنسولين استجابة للجليد في الخلايا الفيترونية ويمكن أن تعكس مسارات السكري في الفئران الناضجة، وكانت الدراسة التي أجريت في عام 2014 عن أفضل تطور في الخلايا التراكمية (Rzania et al).

رسوم خلايا العلاج من قبل شركة iPSC-Derived Beta Cells

ويكمن نداء خلايا بيتا التي تستخدمها الشبكة الدولية لأمناء المبيدات في قدرتها على التغلب على القيود الأساسية التي تفرضها العلاجات الحالية لسكري السكري ونُهج الاستبدال السابقة للزنزانات.

القدرة على تحمل المرض والتمتع بالقدرة على المنافسة

ونظراً لأن هذه المراكز يمكن أن تستمد من خلايا المريض، فإن عملية الزرع الآلي قد تلغي نظرياً أو تقلل من الحاجة إلى الاكتئاب غير المناعي، وعلى الرغم من أن الدراسات الأخيرة تبين أن جميع أنواع غلافات الإيسوجينات الآلية يمكن أن تؤدي إلى استجابات مناعية - نتيجة لإعادة برمجة النُهج المضغوطة أو عدم وجود أي شكل من أشكال الاختلال في الميزات.

الإمداد بالخلية القابلة للتقسيم والمتسقة

ويمكن نشر هذه المراكز في المختبرات إلى أجل غير مسمى، مما يجعلها مصدرا غير محدود تقريبا للتصنيع، ويمكن أن يتم وصف مصرف خلايا رئيسية واحد وراثيا، واختباره للتعقيم والاستقرار، ثم توسيعه لتوليد بلايين خلايا بيتا لازمة للزراعة، وهذا التصعيد أمر حاسم لمعالجة ملايين المرضى المصابين بمرض السكري في جميع أنحاء العالم، علاوة على أن القدرة على مصرف المبيدات السائلة من عدد صغير من الجهات المانحة التي اختيرتها بعناية.

الكفاءة الأخلاقية

وعلى عكس الخلايا الجذعية الجنينية، لا تعتمد شركات الإيبسا على تدمير الأجنة البشرية، وقد يسر هذا التمييز الأخلاقي تمويلا بحثيا أوسع، وقبولا تنظيميا، ودعما عاما، كما أنه يسمح للباحثين بتوليد خطوط خلية خاصة بالمرض من المرضى الذين يحملون طفرة جينية (مثلا، الداء الرئوي، السكري حديثي الولادة)، مما يتيح وضع النماذج الفية واختبار المخدرات دون خلاف أخلاقي.

التحديات المتبقية والبحوث النشطة

وعلى الرغم من التقدم الملحوظ، يجب التغلب على عدة عقبات قبل أن تصبح خلايا بيتا التي تستخدمها لجنة خدمات السلامة والأمن والعلاج الطبي المعتاد، ويسعى الميدان بنشاط إلى إيجاد حلول لكل منها.

النضج الوظيفي وقابلية التلقيم

وفي خلايا البيتا المستخرجة من المختبرات كثيرا ما تفشل في تحقيق استجابة الجلوكوز للهيارات البشرية الأولية، وقد تظهر هذه الخلايا ارتفاعا في معدل السكر في البصل، وردا ضعيفا على المرحلة الأولى، وعكس تعبير قناة الأيون، كما أن الافتقار إلى القدرة المتفرقة داخل الجزر - مزيج من الفادق والدلتا وغيرها من الخلايا المولدة للفيض قد يؤثر أيضا على وظيفة.

Immunogenicity Even in Autologous Settings

وقد افترض منذ وقت طويل أن مشتقات الإي بي سي تتجاهلها شبكة المناعة، غير أن التجارب في الفئران أظهرت أن الأنسجة الآلية التي تستخدمها شركة إي بي سي يمكن أن تؤدي إلى تسلل خلايا خلايا خلايا خلايا من نوع T الخلايا ورفضها، ويرجح أن تكون نتيجة للطفرات الجينية التي تم الحصول عليها أثناء إعادة برمجتها أو التوسع في الثقافة.

مخاطر الإصابة بالمرض

ويمكن أن تشكل هذه المركبات غير المميزة التي لا تزال في المنتج الخلوي النهائي تيراتوما بالإضافة إلى أن عملية إعادة البرمجة نفسها يمكن أن تستحدث طفرة مسببة للمرض، ولا سيما إذا استخدمت ناقلات للتكامل. وتشمل خطوات التخفيف تنقية دقيقة للخلايا المميزة (مثلاً، عن طريق علامات تربوية سطحية مثل CD49a أو CD200)، باستخدام المورثات الانتحارية (مثلاً، إزالة فيروس الأرثاً).

القابلية للتصنيع والتصنيع

وتعتمد بروتوكولات التفريق الحالية على عوامل النمو الباهظة التكلفة، وخطى المناولة اليدوية، والسطح الثقافي غير الأمثل للإنتاج الواسع النطاق، وتخفض منصة المختبر إلى مرافق التصنيع الجيد، وتستلزم ثقافة الطاعون في أكوام البراغيث، والمفاعلات الحيوية القائمة على المايكلوركركرمر، أو نظم التعليق التي تبلغ مساحتها 3 دال، وتضع بروتوكولات إعلامية محددة خالية من الكسب الفائت يمكن أن تنتج عنها حالياً حصيلة ثابتة.

الاتجاهات المستقبلية: جيل التحرير، الكبش، وما بعده

ويتسارع تقاطع تكنولوجيا iPSC مع تحرير الجينات والتدنيس الأحيائي في التقدم نحو العلاج العملي.

Gene Editing for Hypoimmunogenic Cells

ويمكن أن يسمح تحرير الجينات من طراز CRISPR-Cas9 بضرب أو إدخال جينات محددة بدقة لإنشاء خطوط " مانحة عالمية " ، مثل حذف الخلايا الخفية من نوع بيتا-2- ميرغولولين، أو إلغاء التعبير عن درجة الماجستير في الهيدروجين، مما يحول دون الاعتراف بالخلايا الرقمية، أو تجنبا للهجوم الخلوي القاتلة الطبيعية، تتمثل استراتيجية مشتركة في التعبير عن مرض الاختلال التراكمي أو التراكمي.

أجهزة الهروب

ولحماية خلايا البيتا المزروعة من الهجوم المناعي، مع السماح بالتشهير بالجلي والإندولين، تم تطوير مختلف أجهزة الطلاء التي تُعدّ مثل هذه الكبسولات الكهرمائية، مثل النسيج المهيدروجيني المثبت، وتركيب الخلايا في جهاز شبه قابل للاختراق، ويستبعد خلايا الأمان.

3D Organoids and Bioprinting

وعلى الرغم من أن الباحثين يتجاوزون المجموعات البسيطة، فإنهم يحشدون من الأعضاء الثلاثة دال التي تحتوي على خلايا بيتا إلى جانب ألفا، ودلتا، وخلايا تعادلات القوة الشرائية في هيكل أكثر شبها بالسكان الأصليين، ويمكن أن تولد هذه المكونات العضوية عن طريق المتجانسات المشتركة أو باستخدام مجموعات متحركة صغيرة الحجم ونظم هدرالية، ويتيح الطباعة المكانية للوصلات التي يمكن أن تبثها الخلايا وقنوات الصنع.

خاتمة

وتمثل الخلايا الجذعية المحفزة تحولاً في الطب الإبداعي للسكري، وقدرة على توليد خلايا خاصة بالمرضى أو منافعة للمانحين، بكميات غير محدودة، يمكن أن تحول مشهد المعالجة من إدارة الأعراض إلى علاج حقيقي للاستبدال، وقد كان التقدم ملحوظاً خلال العقد الماضي: فبروتوكولات التفريق الحالية تنتج خلايا عكسية للسكري في النماذج الحيوانية، وتحديات سريرية مبتكرة

وسيتطلب المسار إلى علاج متاح على نطاق واسع استمرار التعاون بين علماء الأحياء الخلوية الجذعية، وعلماء المناعة، والمهندسين البيولوجيين، والمستوصفين، والاستثمار في مرافق إدارة المباني، وقياس الجودة، ودراسات المتابعة الطويلة الأجل، مع تقارب تكنولوجيا الشبكة، وتحرير الجينات، وأجهزة التسليم المتقدمة، فإن احتمال استبدال خلايا بيتا وظيفية لملايين المرضى المصابين بمرض السكري لم يعد هدفاً بعيد المنال.