Table of Contents

Въведение: Нова ера в диабета и защитата на бъбреците

Захарният диабет тип 2 (T2DM) остава едно от най-неотложните глобални здравни предизвикателства, засягащи над 537 милиона възрастни в световен мащаб. Сред най-сериозните усложнения е хронично бъбречно заболяване (CHD), което се развива при до 40% от пациентите с диабет и значително увеличава риска от сърдечно-съдови събития, крайна степен на бъбречно заболяване (ESRD) и преждевременна смърт. В продължение на десетилетия, гликемичен контрол е основният инструмент за забавяне на бъбречното понижение, но скорошните постижения във фармакотерапията са въвели агенти, които активно запазват бъбречната функция независимо от намаляване на глюкозата. Оралният семаглут е първият перорален глюкогон- подобен рецепторен агонист (GLP-1 RA) представлява голяма стъпка напред. Тази статия изследва връзката между оралния семаглутид и здравето на бъбреците, синтезиращите съвременни клинични доказателства, механизми на действие и практически последици за управлението на диабета.

Разбиране на пероралния симаглутид (Rybelsus)

Пероралният семаглутид, който се предлага на пазара като Rybelsus, е веднъж дневно таблетка форма на GLP- 1 RA семаглутид. Първоначално разработен като инжекционен (Ozempic, Wegovy), устната версия е одобрена от Американската агенция по храните и лекарствата през 2019 г. за гликемичен контрол при възрастни с T2DM. Лекарството е съвместно с адсорбционния енхансер натрий N-(8-[2-хидроксибензоил] амино) каприлат (SNAC), който улеснява поглъщането му през стомашната лигавица. Тази иновация премахва бариерата на инжектиране, подобрява приемането и придържането към пациента.

Оралният семаглутид действа като имитира инкретинов хормон GLP-1, който стимулира глюкоза-зависима инсулинова секреция, потиска освобождаването на глюкагон, забавя стомашното изпразване и повишава ситостта. Резултатът е силно намаляване на гладно и следпрандиалната глюкоза, заедно с клинично значима загуба на тегло. Въпреки това, неговите плейофилни ефекти . Паниране противовъзпалителни, сърдечно-съдови и ренопротективни опашни усти са привлекли специално внимание от нефролози и ендокринолози.

Връзката между бъбреците и диабетите: Защо е свързана с бъбречната защита

Хроничната хипергликемия предизвиква каскада от метаболитни и хемодинамични промени, включително активиране на системата ренин- ангиотензин- алдостерон (RAAS), натрупване на напреднали крайни продукти от гликацията (AGES), оксидативен стрес и възпаление.

Въпреки напредъка в блокадата на РААС (ACE инхибитори, АРБ) и по-нови понижаващи глюкозата средства като SGLT2 инхибитори, остатъчният риск остава висок. Много пациенти напредват към ESRD, изискващи диализа или трансплантация. Търсенето на допълнителни ренопротективни терапии идентифицира GLP- 1 РА като обещаващ клас.

Клинични доказателства Свързване на пероралния семаглутид с бъбречното здраве

Програмата PIONEER: резултати от свързани с бъбреците

Програмата на PIONEER за клинично проучване го оценява през спектъра на пациенти с лечебна семаглутид в T2DM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Субанализи от SUTIN (неизразим семаглутид)

Въпреки че проучванията SUSTAIN, проведени чрез инжектиране на семаглутид, техните резултати са пряко свързани с оралния семаглутид, поради идентичните активни части. SUSTAIN-6, CVOT с медиана на проследяване от 2.1 години, съобщиха 36% намаление на риска от комбинирания изход на бъбреците (нововъзникналата персистираща макроалбуминурия, удвояване на серумния креатинин с еГFR ≤45 mL/min/1.73 m2, или бъбречна смърт) със семаглутид спрямо плацебо. Тези данни са били цитирани до голяма степен чрез намаляване на албуминурията, но съотношението на риска за бъбречна смърт или удвояване на креатинина е предпочитано и семаглутид (HR 0, 64, 95% CI 0, 46 .088). Тези данни са били цитирани в последващи метаанализи и подкрепени от реални данни.

В ПРОЦЕСА НА ЦВЕТЯ: Специализирани резултати от бъбреците

Най-окончателните доказателства за бъбречна защита със семаглутид са получени от проучването FLOW . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Механизъм за защита на бъбреците извън намаляване на глюкозата

Предлагани са множество директни и непреки механизми:

  • Превенция на вътрегломерулното налягане. GLP- 1 РА разширяват аферентните артериоли по- малко от инхибиторите на SGLT2 и могат да свиват еферентната артериола чрез натриуретични и диуретични ефекти, като по този начин понижават гломерулната хиперфилтация.
  • Анти-възпалителни и антифибротични ефекти.[ Семаглутид намалява циркулиращите нива на провъзпалителни цитокини (TNF-α, IL-6) и потиска активирането на ядрения фактор κB. При експериментални модели той намалява тубуло- интерсцизната фиброза чрез намаляване на трансформиращия растежен фактор бета (TGF-β) и намаляване на екстраклетъчното матрично отлагане.
  • Тегло загуба и подобрени метаболитни параметри. Намаляване на теглото намалява кръвното налягане, подобрява липидните профили и намалява инсулиновата резистентност год., всички от които са полезни за здравето на бъбреците.
  • Понижаване на кръвното налягане.[[FLT:] Клиничните проучвания постоянно съобщават за намаляване на систолното кръвно налягане с 3 год. с перорален семаглутид, независим от загуба на тегло. По- ниското кръвно налягане забавя прогресирането на албуминурията и понижението на eGFR.
  • Намалявана албуминурия.[ Може би най- възпроизводимият ефект, намаляване на съотношението албумин- креатинин на урината (UACR) от 20 год.)40% са наблюдавани при семаглутид, дори когато се коригира за HbA1c промяна. Това е сурогатен маркер на гломерулната бариерна цялост и силен предсказуемост на бъбречните резултати.

Сравняване на пероралния семаглутид с други ренопротективни средства

Semaglutide срещу SGLT2 инхибитори

SGLT2 инхибитори (напр., емпаглифлозин, дапаглифлозин) имат здрави данни за бъбречните резултати и са препоръчани за ХБЗ в T2DM, независимо от гликемичен контрол. Оралният семаглутид предлага допълващи механизми. И двата класа намаляват албуминурията и бавно понижение на eGFR, но ефектите им върху теглото и кръвното налягане се различават. Докато SGLT2 инхибиторите могат да причинят малък първоначален спад в eGFR (хемодинамични), семаглутидът има тенденция да запазва eGFR по- постепенно. Важно, не е завършена проучване за бъбречни резултати, но реални данни предполагат допълнителни ползи, когато двата класа са комбинирани, което става все по-често в клиничната практика.

Semaglutide срещу други GLP- 1 RA

Сред GLP- 1 РА, семаглутид също показва най- изразената бъбречна полза, вероятно поради по- дългия си полуживот и по- високата му ефикасност при рецептора GLP- 1. Лираглутид (проучването LEADER) и дулаглутид (REWIND) също показват намаляване на албуминурията, но ефектите на семаглутид върху eGFR са по- постоянни. За пероралния семаглутид (проучване LEADER 5 и PIONEER 6 (CVOT) резултатите са приблизително сравними с профила на бъбречна безопасност, който е поне толкова добър, колкото неговия инжектиран съответен. Тъй като пероралният семаглутид има по- ниска бионаличност (не повече от 12, 2%), но е дозиран до 14 mg дневно, системната експозиция е приблизително сравнима с тази на 0, 5 mg инжектирана доза, което е достатъчно за бъбречна полза.

Интеграция на пероралния семаглутид в клиничната практика за защита на бъбреците

Избор на пациент

За възрастни с T2DM, които не са постигнали адекватен гликемичен контрол върху метформин и/или други средства. За пациенти с ХБЗ (eGFR ≥15 mL/min/1.73 m2), може да се използва и без корекция на дозата за бъбречна функция, въпреки че определянето на дозата се препоръчва за намаляване на стомашно-чревните странични ефекти. Тези с eGFR < 15 mL/min или на диализа не са проучени и не трябва да се лекуват. Оралният семаглутид е особено полезен за пациенти, които:

    [FLT:]]Представете веднъж дневно DKD (микроалбуминурия със запазена eGFR). ]

    Мониторинг на бъбречната полза

    При употреба на перорален семаглутид с намерение за бъбречна защита, клиниките трябва да наблюдават серумния креатинин, eGFR и UACR на изходно ниво и на всеки 3 год., особено по време на повишаване на дозата. Ефектът на лекарството върху албуминурията често се появява в рамките на седмици, докато промените в EGFR наклона може да отнеме месеци, за да стане очевидно. При пациенти, които вече са на АСЕ инхибитор или АРБ, семаглутид може да се добави безопасно; наистина, комбинацията е синергична за понижаване на албуминурията. Тъй като оралният семаглутид забавя стомашното изпразване, това може да повлияе абсорбцията на съпътстващи лекарства (въпреки взаимодействия са редки).

    Сърдечносъдовите и смъртните случаи укрепват случая

    В ПИОНЕР 6, перорален семаглутид показва не по- малка степен на риск спрямо плацебо за сериозни нежелани сърдечно- съдови събития (MACE) и тенденция към по- ниска сърдечносъдова смъртност (HR 0, 76). За инжекционен семаглутид, SUSTAIN-6 показва значително 26% намаление на риска от MACE. Тъй като сърдечно- съдовото заболяване е водеща причина за смърт при пациенти с ХБЗ, всеки агент, който подобрява както бъбречните, така и сърдечните резултати, осигурява завладяващо предложение за стойност. Освен това, проучването GLARI (GLP-1 Receptor Agonists и Renaly Computions) и продължаващите метаанализи ще подобрят разбирането ни за това кои пациенти извличат най-голяма полза.

    Обмисляне на безопасността при ХБЗ

    Най-честите нежелани ефекти на пероралния семаглутид са стомашно- чревни: гадене, повръщане, диария, и запек. Това са доза-независими и обикновено се отключват в рамките на първите няколко седмици. Пациентите с напреднали кисти (eGFR 15 ... 30 . / . / min) може да бъде по-податлив на стомашно-чревно изчерпване на обема, така че по-бавно график за титруване (напр., 3 mg за 2 месеца) често се препоръчва. Остра бъбречна травма е съобщава рядко, обикновено в определянето на тежки гадене и повръщане, водещи до дехидратация. Пациентите трябва да се образоват за престой добре хидратирани и докладване на прекомерен ГИ дистрес. Рискът от панкреатит, галбладер заболяване, и щитовидната жлеза С-кленови тумори (в гризачи) са все още в широк клас, но абсолютните рискове остават ниски при одобрени дози.

    Бъдещи указания: Превенция на оралния семаглутид и бъбречно заболяване

    Предвид обещаващите данни, нараства интересът към използването на оралния семаглутид по-рано в хода на диабета, дори преди да се появи значително бъбречно увреждане. Концепцията за намаляване на риска от кардио- ренални промени в лечението е свързана с алгоритмите за перорално лечение: оралният семаглутид вече е включен в Американските стандарти за диабетна асоциация за лечение на диабет като предпочитан агент при пациенти с ХБЗ, наред с инхибиторите SGLT2, независимо от изходните стойности на HbA1c. Текущите проучвания оценяват ролята му в недиабетното кръвосъсирване, свързаната със затлъстяването гломеропатията и дори метаболитно свързан стеатохепатит (MASH), където засягането на бъбреците е често срещано.

    Появата на по-високи дози перорални форми и комбинации с фиксирани дози с SGLT2 инхибитори може допълнително да опрости режима. Засега, пероралният семаглутид предлага мощен, добре оловен инструмент, който едновременно се занимава с хипергликемия, затлъстяване, сърдечно-съдов риск и прогресия на бъбречното заболяване голм в едно дневно хапче.

    Заключение: Усилване ролята на пероралния семаглутид в лечението на диабета

    Оралният семаглутид представлява повече от алтернатива на инжекционната терапия; той е крайъгълен камък на съвременното управление на диабета с доказани ползи, които се простират до бъбречното здраве. Чрез неговите неномирани действия, намаляване на кръвната глюкоза, намаляване на възпалението, намаляващ албуминурия, и забавяне на eGFR спад . Той разглежда централните пътища на диабетна бъбречна болест. Клиничните доказателства, особено от PIONEER и предстоящите данни за Флоу, подкрепят използването му при пациенти с T2DM и LBS. Когато се комбинира с начина на живот оптимизация и други терапиии, базирани на доказателства като блокада на РААС и SGLT2 инхибитори, оралният семаглутид може значително да намали риска от бъбречна недостатъчност и да подобри общите резултати.

    За повече информация вж. ФДА пакет вложка за Rybelsus] и Национален институт по диабет и разяждане и бъбречни заболявания относно диабетна бъбречна болест.