Какво представлява протеинурията и защо има значение?

Протеинурия описва наличието на излишък от протеини, особено албумин, в урината. Здравите бъбреци действат като точни филтри, задържане на жизненоважни протеини в кръвта, като същевременно позволяват на отпадъчни продукти да преминат. Когато гломерулите гломерулите малки филтриращи единици в бъбреците са повредени, те стават теча, позволявайки протеин да се разлее в урината. Това състояние не е самото заболяване, а критично маркер на основната бъбречна травма.

Хроничната протеинурия е свързана с широк спектър от нарушения, включително диабетна нефропатия, хипертонична нефросклероза, гломерулонефрит и лупус нефрит. Ако не се лекуват, упоритата изтичане на протеини влошава увреждането на бъбреците, ускорява спада на гломерулната филтрация (GFR) и повишава риска от крайна степен на бъбречно заболяване (ESRD). Освен това протеинурията е независим рисков фактор за сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност. Глобално хронично бъбречно заболяване (CSD) засяга около 10% от населението, а протеинурията е един от най-ранните и най-надеждни показатели.

Съвременните стратегии за лечение се фокусират върху контролирането на неоправданата причина за необезопасен контрол на кръвната захар при диабета, лечението на кръвното налягане и използването на [ ренин годежните блокери (RAAS) като АСЕ инхибитори или ARBs. Тези лекарства намаляват вътрегломерулното налягане и могат скромно да намалят отделянето на протеини.

Текущо лечение Пейзаж: Управление на симптомите без ремонт на бъбреците

Докато РААС инхибиторите остават крайъгълен камък на протеинурията, ефектът им е ограничен. Допълнителни интервенции са се появили през последното десетилетие, но не и преодоляване на фундаменталната загуба на нефронна маса или гломерулни белези.

  • Содиево-глюкозни котранспортери (SGLT2) инхибитори (напр., дапаглифлозин, емпаглифлозин) са показали ренопротективни ползи, независимо от намаляване на глюкозата. Те намаляват вътрегломерулното налягане и сега се препоръчват за пациенти с ХБЗ със или без диабет.
  • Имуносупресивни агенти (кортикостероиди, калциневринови инхибитори, микофенолат мофетил) се използват при възпалителни гломерулни заболявания като лупус нефрит или васкулит. Тяхната ефикасност варира, а дългосрочната употреба носи значителни странични ефекти.
  • Диетарни модификации[ като нископротеинови диети, ограничаване на солта и фосфатни свързващи вещества могат да забавят прогресията, но често са трудни за поддържане.
  • Ендотелин рецепторни антагонисти като атрасентан се изследват и са показали обещание за намаляване на албуминурията при диабетна бъбречна болест.
  • Минералококортикоидни рецепторни антагонисти[ (финренон) също са одобрени за ХБЗ при диабет тип 2, което предлага допълнително намаление на протеинурията.

Въпреки тези опции, голяма група пациенти не постига адекватно намаляване на протеинурията. Освен това, нито едно от тези терапии ремонт повредени гломерули или замени загубени нефрони. Това е мястото, където парадигмата на немска медицина и стволови клетки терапия в частност го прави фундаментално различен подход: не само управление на симптомите, но активно възстановяване на бъбречната структура и функция.

Терапия на стволови клетки: Праймър

Стволовите клетки са недиференциални клетки, способни да се самоподновят и диференцират в специализирани типове клетки. Целта на лечението на стволови клетки при бъбречно заболяване е да се заменят увредените клетки, модулира възпалението и да се създаде микроекологична среда, която да благоприятства тъканното възстановяване. За разлика от традиционните лекарства, които се насочват към единични молекулярни пътища, стволовите клетки могат да имат множество полезни ефекти едновременно, действащи както като източник за смяна на клетките, така и като система за доставка на защитни фактори.

Видове стволови клетки, използвани в изследванията

  • Мезенхимни стволови клетки (MSC)[: Отклонени от костния мозък, мастна тъкан, пъпна връв или дентална пулп. MSCs са най-широко проучените в бъбречно заболяване поради силните им имуномодулатори и противовъзпалителни свойства, ниска интегрална способност и относителна лекота на изолацията. Те отделят паракринни фактори, които насърчават преживяемостта на клетките, инхибират фиброзата и стимулират ендогенния ремонт. Освен това MSCs могат да бъдат разширени в културата и съхранявани за извънтехнологична употреба.
  • Причинени плурипотентни стволови клетки (iPCPS)[: Възрастни соматични клетки, препрограмирани към ембрионално- подобно състояние. iCPS могат да бъдат разширени безкрайно и диференцирани в типове бъбречни клетки като подокити, проксимални тубулни клетки или дори сложни бъбречни органоиди. Те заобикалят много етични проблеми, свързани с ембрионални стволови клетки, но носят рискове от генетична нестабилност и тератомна формация.
  • Ембрионни стволови клетки (ESC)[: Плурипотентните клетки, получени от вътрешната клетъчна маса на бластоцистите. Докато са много гъвкави, използването им е изправено пред етични препятствия и потенциално отхвърляне на имунната система. Повечето текущи изследвания са се преместили към MSCs или iPCS поради тези предизвикателства.
  • Прогениторните клетки на арсенала: Жизнените стволови клетки в самия бъбрек, смятали да играят роля в ремонта след остра травма.

Механизъм на действие в протеинурията

Стволовите клетки, особено MSCs, борбата с протеинурията чрез няколко свързващи пътя. Относителният принос на всеки механизъм може да варира по тип клетки, стадий на заболяването и маршрут на доставка.

  1. Антиавъзпалителни ефекти: MSCs потискат про гонастройните цитокини (TNF-α, IL-6, IL-0-1β) като същевременно насърчават противовъзпалителни цитокини (IL-10, TSF-β). Това намалява имунното медиирано увреждане, което често води до гломерулна травма в състояния като лупус нефрит или IgA нефропатия.
  2. Имуномодулация: MSCs инхибират пролиферацията на Tьклетките, модулират узряването на дендритите и индуцират регулаторни Т клетки (Tregs). При автоимунен гломерулонефрит това може да спре атаката върху бъбречната тъкан и да насърчи поносимостта.
  3. Аневротична активност: чрез секретиране на матрицата металопротеинази (MMPs) и намаляване на TSF гонтабета сигнализиране, стволови клетки могат да намалят екстраклетъчни матрични отлагане и предотвратяване на гломерулосклерозата ключова причина за необратима протеинурия. MSCs също инхибира активирането на миолобласти, основните двигатели на бъбречна фиброза.
  4. Паракринова подкрепа и ангиогенеза[: MSCs растежни фактори (VEGF, HGF, IGF-1), които защитават подокитите, подобряват микроциркулацията и подпомагат оцеляването на съществуващите бъбречни клетки.
  5. Разграничение в бъбречните клетки: В някои проучвания е доказано, че MSCs или iCPS включват гломерулни структури и експресни подокитни маркери, директно заместващи изгубените клетки. Въпреки това, приносът на прякото разграничаване към функционалното подобрение се обсъжда; паракрин ефекти са вероятно доминиращи в повечето публикувани модели.

Предклинични и клинични доказателства

Голям орган на предклиничните изследвания показа, че лечението със стволови клетки може да намали протеинурията и да подобри бъбречната функция при животински модели на ХБЗ. Например при модел на плъхове на диабетна нефропатия, системна инфузия на MSCs понижава отделянето на албумин в урината с повече от 50% в сравнение с контролите, придружени от намалена гломерулна хипертрофия и по-малко загуба на подокютени. Подобни резултати са съобщени при модели на фокална сегментална гломерулосклероза (FSGS), пуромицин- индуцирана нефроза и синдром на Алпорт. При модел на лупус нефрит при мишките се наблюдава намалена протеинурия, подобрена бъбречна хистология и продължителна преживяемост.

Един от предварителните данни е окуражителен. A 2020 систематичен преглед на 14 проучвания, включващи MSC терапия за ХБЗ установи, че повечето проучвания съобщават за намаляване на протеинурията или подобрение на eGFR, въпреки че размерът на ефекта варира. Един вид фаза I/ II проучване оценява алогенните MSCs при пациенти с диабетна бъбречна болест и показва значително намаление на албуминурията[ на 12 седмици след infusion, с ползата, която продължава до една година. Друго малко проучване при пациенти с нереалистични лупусни нефрити, в сравнение с контролите, е довело до пълна или частична ремисия в 60% от случаите. Неотдавнашният метаанализ на девет рандомизирани контролирани изпитвания (2023) заключава, че MSC терапията значително намалява съотношението на албумина към креатинина в урината (UACR) в сравнение с контролите, въпреки че хетерогенността е висока.

Въпреки това, тези проучвания са ограничени от малки размери на пробите, липса на ослепяване и хетерогенни популации пациенти. Най- голямото проучване до момента е NEPHSTROM[[FLT: 1]] проучване (ЕС финансиран) го прави в момента за оценка на MSC терапията в 3b . . 4 с протеинурия. Резултатите се очакват в . . . . 2026. Други текущи проучвания са проучване на MSC . . . . получени извънклетъчни везикули и iCPS .

Предизвикателствата, които трябва да се преодолеят

Въпреки обещанието, превеждането на стволови клетки терапия от пейка до легло за протеинурия се сблъсква с огромни пречки:

  • Безопасните опасения: Потенциал за туморогенност, особено с плурипотентни стволови клетки (iCPS, ESCs). Дори MSCs, макар и обикновено да се считат за безопасни, са свързани с ектопичното образуване на тъкан в редки случаи.
  • Имунно отхвърляне: Алогенните MSCs се считат за имунизирани (привилегирани), но това не е абсолютно. Повторните дози могат да предизвикат имунен отговор, намаляващ ефикасността. Автоложните клетки избягват това, но могат да бъдат дисфункционални при пациенти с хронично заболяване поради същата основна патология.
  • Извличане на вниманието методи: Системната интравенозна инфузия води до белодробен капан на повечето клетки, само с малка част достигащи бъбреците. Интраартериалната инжекция в бъбречната артерия подобрява присаждането, но е по-инвазивна. Биоматериали, хидрогели и скелети се изследват, за да се задържат клетките на мястото на нараняване и да се подобри дълголетието.
  • Продължаване на продажбите и настройка: Повечето вливания на MSCs умират в рамките на дни поради враждебната микрооригедия на повредените тъкани гофрирани тъкани, възпаление и оксидативен стрес. Повишаване на оцеляването чрез предварителното определяне (хипоксия, растежни фактори) или генно инженерство (преекспресиране на просървивалните гени) е активна област на научните изследвания.
  • Размер и стандартизация[: Производството е последователно, висококачествени продукти стволови клетки е предизвикателство. Вариации в условията на култура, брой на пасажа, и източник на донори може да промени потентност. Полето спешно се нуждае от стандартизирани тестове и регулаторни рамки, за да се гарантира възпроизводими резултати в проучванията.
  • Етични и регулаторни въпроси: Използването на ESC остава спорно в много юрисдикции. За iCPS и MSCs регулирането като клетъчни лекарствени продукти изисква скъпи и продължителни клинични изпитвания за разрешение за търговия. Освен това не са ясни пътищата за възстановяване на разходите, които могат да забавят достъпа на пациентите дори ако ефикасността е доказана.

Бъдещи указания

Изследователите следват няколко стратегии за преодоляване на тези препятствия и ускоряване на клиничния превод:

Комбинирани терапии

Стволовите клетки могат да бъдат най-ефективни, когато се комбинират със съществуващите лекарства. Едновременното приложение с инхибитори SGLT2, блокерите на РААС или антифибротичните агенти може да осигури синергични ползи. Например, предклиничните проучвания, съчетаващи MSCs с нискодоза рапамицин, показват повишена автофагия и по- добро възстановяване на подоките. Комбинирането на MSCs с финеренон е друго средство, което се разследва.

Генетично модифицирани стволови клетки

MSC могат да бъдат проектирани да се преекспресират противовъзпалителни цитокини (ILverability цитокини) (IN-10) или да се нокаутират гени, които предизвикват имунно разпознаване, подобряване на постоянството. За генетични бъбречни заболявания като синдром на Алпорт или поликистоза на бъбречно заболяване, iCPS, получени от пациент, може да бъде коригирана ex vivo преди разграничаването в здрави бъбречни клетки за автоложна трансплантация.

Бъбречни органоиди и биоинженерни бъбреци

В момента твърде малки за трансплантация (милиметров мащаб), органоиди служат като мощни модели за изследване на наркотици и проучвания на механизма на заболяването. В бъдеще, по-големи органоиди или деклетъчизирани скелети се заселват със стволови клетки може да осигури имплантируема тъкан, за да замени изгубени нефрони.

Извънклетъчни везикули като клетъчни свободни алтернативи

Много от терапевтичния ефект на MSCs идва от техните секретомеи и микровекози, натоварени с протеини, mNRA и микронефри. Тези везикули могат да бъдат изолирани, съхранявани и прилагани без рисковете, свързани с живите клетки (туморогенност, имунно отхвърляне). Ранните проучвания при животински модели показват, че MSC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Персонализирана медицина

Автоложната iCPS- получени бъбречни клетки теоретично ще осигури перфектна имунна съвместимост и премахване на отхвърлянето. За пациентите със специфични генетични мутации, причиняващи протеинурия (напр., подокинов мутации, причиняващи вроден нефрозен синдром), генно-коригираните iCPS могат да бъдат диференцирани в подокити и повторно имплантирани. Този подход все още е на години от клиниката, но представлява истинско регенериращо лечение.

Заключение

Стволовата терапия представлява парадигма промяна в лечението на протеинурията и хроничното бъбречно заболяване. Като се обърне внимание на причините за корена, фибризата и загубата на клетки, отколкото просто да се управляват симптоми, този подход има потенциала да забави или дори да обърне заболяването. Ранните клинични данни са обещаващи, но значителни научни, технически и регулаторни предизвикателства остават. Следващото десетилетие ще бъде критично като голямо, добре контролирани проучвания определят безопасността и ефикасността при различни популации пациенти. Ако успешно, стволови клетки терапия може да се превърне в крайъгълен камък на нефрология, предлагайки нова надежда за милиони пациенти по целия свят, които в момента са изправени пред прогресивно намаляване на бъбречната функция без лечебни опции.

За по-нататъшно четене вж. NIDK обзор на протеинурията, ]NephSTROM проучване на природата преглед на нефрология на стволови клетки при бъбречно заболяване, както и [NEPHSTROM проучване на ClinicalTrials.gov.