Table of Contents

Разбиране на имунните контролно-пропускателни пунктове и автоимунен панкреатит

Автоимунен панкреатит (AIP) е хронично възпалително състояние, при което имунната система се насочва към панкреасната тъкан, което води до фиброза, екзокринова дисфункция, а понякога и ендокринна недостатъчност. За разлика от острия панкреатит, предизвикан от жлъчни камъни или алкохол, AIP представлява разбивка в самопоносимост в панкреаса. Имунната система разчита на деликатен баланс между активирането срещу патогени и задържане, за да се предотврати самоунищожение. Имунните контролни пунктове са централни към този баланс, действащи като молекулярни спирачки, които поддържат автореактивни Т клетки в проверка. Когато тези спирачки не издържат или когато екологичните или генетични фактори нарушават контролния пункт сигнал, панкреасът става уязвим към имунно медиирани щети.

Какви са имунните контролни пунктове?

Най-обстойно изследваните контролни пунктове са цитотоксични T-лимфоцитни свързани с тях протеини 4 (CTLA-4), програмирани клетъчни смъртни протеини 1 (PD-1) и неговите лигандни PD-L1. CTLA-04 се конкурират със коостимулационните рецептори CD28 за свързване към CD80/CD86 върху антигенни клетки, повишаване на прага за активиране на T-клетки. PD-0/1, след свързване с PD-L1 или PD-L2, осигурява инхибиторни сигнали, които потискат действието на ефекта в периферните тъкани.

В тимуса, CTLA-4 помага за елиминирането на самореактивни T клетки по време на негативен подбор. В периферията, PD-1/PD-L1 взаимодействията са от съществено значение за поддържане на толерантността в тъканите, които изразяват ниски нива на самосъхранение. Без тези контролни пунктове, T клетки, които избягват централната толерантност могат да оцелеят, разширяват и медиират органно специфично автоимунно. Панкреатичният панкреас, с неговите двойни ендокринни и екзокринни функции, е особено чувствителен към такива атаки, защото регенеративният капацитет на панкреатичните акинарни клетки е ограничен и хронично възпаление води до фибро-ремоделиране.

Автоимунен панкреатит: Нарушение на имунната толерантност

Автоимунният панкреатит се класифицира в два подтипа: тип 1, свързан с IgG4-свързано заболяване и тип 2, характеризиращ се с гранулоцитни епителни лезии. Типични са както инфилтрацията на панкреаса чрез CD4+ и CD8+ Т клетки, макрофаги и плазмени клетки. В тип 1 АИП, повишени нива на серумните IgG4 и плътен лимфоплазматичен инфилтрат със стериформна фиброза. Тип 2 АИП показва неутрофилна инфилтрация на епителий на тръбите. Въпреки тези различия, двете форми споделят обща тема: загуба на имунна регулация в панкреасната микрокоригация.

Панкреасът изразява много тъкан-специфични автоантигени, като например карбоанхидраза II, лактоферин, и панкреасен секретарен трипсин инхибитор. При здрави индивиди, имунни контролни пунктове предотвратяват T клетки, които признават тези антигени от монтиране разрушителен отговор. В AIP регулаторните механизми не успяват. Дендритични клетки в панкреасните лимфни възли могат да представят автоантигени без адекватни коинхибиторни сигнали, побутване на баланса към активиране. Tблюкане на рецепторите, обикновено поддържани в проверка от PD-01, става устойчива, води до разпространение и освобождаване на цитокини. В резултат на това milieu на интерферон гонамома, тумор некротизиращ фактор гона-алфа, и interleukin-17 щети ацинар клетки, активира фибробласти, и перпетуати възпаление.

Роля на регулаторните T клетки

Регулаторните T клетки (Tregs) са специализирана подгрупа от CD4+ T клетки, които изразяват високи нива на CTLA-04 и са централни за имунна хомеостаза. Tregs потискат ефектор T клетки чрез контакт-независими механизми и секреция на инхибиторни цитокини като IL-0/10 и TSF-бета. При автоимунен панкреатит функцията Treg често е нарушена. Проучванията показват, че Tregs от пациенти с AIP показват намален подтискащ капацитет и по-ниска експресия на FOXP3. Този дефицит може да възникне от недостатъчен CTLA- 04 сигнализиращ или надолу по веригата interleukin-2 лишаване.

Ключови имунни контролно-пропускателни пунктове в Панкреатична автоимунност

CTLAÉ4: Порталният пазител на Tбй Cell Activation

CTLA ... . CTLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

PD-0/1 и PD-L1: Периферна толерантност в панкреатичната микроекологична среда

PD-0/1 се изразява върху активирани T клетки, B клетки и NK клетки. Неговата лиганди PD-L1 и PD-L2 са регулирани върху панкреатичните изолетни клетки, ацинарни клетки и инфилтриращи миелоидни клетки по време на възпаление. Оста PD-1/PD-L1 служи като ключов пункт в самия панкреас, ограничавайки функциите на T-клетъчния ефектор на мястото на потенциалните увреждания. При автоимунен панкреатит, PD-L1 изразяването на панкреасните епителни клетки често намалява, отслабва тази спирачка. Обратно, принудителен израз на PD-L1 върху панкреасната тъкан при експериментални модели намалява проникването на T-клетки и запазва екзокринната функция. Блокирането на PD-21 в тези модели епителиална болест, потвърждавайки нейната защитна роля.

Клиничните наблюдения от ракова имунотерапия дават поразителни доказателства за PD. Пациентите, лекувани с PD...1 инхибитори (напр., ниволумаб, пембролизумаб) могат да развият имунни нежелани събития, включително автоимунен панкреатит. Честотата на инхибитора на контролната точка, индуциран панкреатит е относително ниска, но може да бъде тежка, с повишени липаза и амилаза, и изображения, наподобяващи AIP. Този страничен ефект произтича от премахването на PD...1 . медиирано инхибиране на предварително съществуващи самореактивни T клетки, подчертавайки колко важно е това контролно- кътче за поддържане на толеранса на панкреаса.

МИГ-3, ТИМ-3/ и ТИГИТ: Издигащи се контролни пунктове в AIP

Отвъд CTLA-04 и PD-01 други контролни пунктове допринасят за регулациите на панкреатичната имунна система. МИГ-32 свързва MHC клас II с по-висок афинитет от CD4, като потиска активирането на Tб клетки и насърчава функцията на Treg. TIM-3/3 взаимодейства с галектин-0-9 за индуциране на изчерпване на Tб. TIGIT се конкурира с CD226 за CD155 свързване на антигени, представляващи клетки. При автоимунен панкреатит, изразяването на тези контролни точки за инфилтриращи T клетки е променено. Някои проучвания съобщават за повишени МИГ-0-3 и TIM-3 за CD8+ T клетки в AIP биопсии, които вероятно отразяват изтощен или потиснат фенотип, който е недостатъчен за контрол на възпалението.

Механистични пътища Връзка контролна точка Неуспех на панкреатични щети

При нарушаване на функцията на имунния контролен пункт няколко пътища надолу по веригата допринасят за панкреатичната патология. Първо, неконтролираното активиране на THC води до прекомерно производство на про голморни цитокини. Туморната некроза фактора голфа директно индуцира апоптоза на ацинарните клетки чрез TNFR1 сигнализиране. Интерферон-гама ъпрегулира MHC клас I и II върху панкреатичните клетки, увеличаване на тяхната видимост към цитотоксични T клетки. Interleukin necrops и повишава фиброзата чрез активиране на панкреасни стелатни клетки. Второ, нарушената контролна точка намалява прага за активиране на клетки с нисък афект, позволяващи клонинги, които обикновено остават дормантирани за разширяване.

Терапевтични подходи Прицелване на имунни контролно- контролно-пропускателни пунктове при автоимунен панкреатит

Агонисти и биолози

Реставрацията или усилването на пропускателните точки предлага логично лечение за AIP. Abatacept (CTLA- 4-Ig) показва ефикасност при ревматоиден артрит и се изучава при автоимунен панкреатит. Чрез блокиране на CD28 co-стимулация, абатацепт намалява активирането на Täcell и косвено повишава функцията на Treg. Ранните доклади показват, че абатацепт може да предизвика ремисия в стероиден опаразитен AIP, с нормализиране на серумните IgG4 и изображенията. По същия начин, PD-L1-Fc синтезните протеини се разработват, за да се включат PD-0- 1 върху автореактивни T клетки и да се доставят инхибитори директно в панкреаса.

Комбинирани стратегии

Например, нискодоза абатацепт в комбинация с PD-L1 агонист може да осигури както рано (CTLA-4), така и късно (PD-1) инхибиране. При миши модели на диабет тип 1, комбиниран CTLA- 4 (Ig и PD-L1 (Ig лечение, предотвратявано от заболяване самостоятелно) по-ефективно, отколкото всеки агент. Превеждането на това до AIP ще изисква внимателно дозиране, за да се избегне свръхнепреодоляване и повишен риск от инфекция. Друга стратегия включва свързване на контролния пункт агонизъм с изчерпване на патогенния ефекторните клетки, използващи агенти като ритуксимаб (anti- light- CD20), което показва полза при IgG4-свързана болест. Ритуксимаб намалява представянето на антигени на B-клетъчните клетки и производството на автоантитела; контролната точка агонистите могат да възстановят отново поносимостта на T-клетките, която може да бъде загубена след намаляване на B- CL.

Обръщане към парадокса на Инхибитор на контролния пункт (CCC), индуциран Панкреатит

Възходът на раковата имунотерапия е създала клиничен парадокс: лекарства, които блокират имунни контролно-пропускателни пунктове могат да причинят много вид автоимунни щети, които се стремим да предотвратим. Checkpoint инхибитор, индуциран панкреатит (CIP) се случва в 1% по-деликатно от пациентите на анти- PD. Някои клиники смятат, че профилактиката на употребата на нискодозови CTLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Бъдещи насоки и въпроси без отговор

Въпреки значителния напредък, много въпроси остават. Защо някои лица с пропуски на контролния пункт развиват AIP, докато други остават здрави? Отговорът вероятно включва екологични фактори, като например инфекции или наркоекспозиция, които увеличават представянето на панкреаса антиген в момент, когато регулаторните механизми са най-слаби. Осмата на Гръдния пункт е друга новопоявила се област: промени в микробиома може да повлияе на локалния имунен тон и контролен пункт израз. Предклинични проучвания с използване на хуманизирани мишки, засадени с AIP пациенти имунни клетки могат да изяснят кои контролни пунктове са най-критични. Единичната клетъчна РНК секвентиране на панкреаса от пациенти с AIP е разкрила хетерогенен инфилтрат с отделни програми за изчерпване на T.

Наночастиците, натоварени с PD-L1 или CTLA-4.Ig може да бъде насочена към панкреасна тъкан, използвайки повърхностни антитела срещу панкреаса специфични маркери, минимизиране на системна имуносупресия. По същия начин, аденосвързан вирус вектори кодиране контролен пункт лиганди под панкреаса специфичен промоутър може да осигури дългосрочен . Тези подходи остават в ранното развитие, но държат обещание за трайна и точна имунна модулация.

Заключение

Имунните контролни пунктове са необходими за предотвратяване на автоимунни увреждания на панкреаса. CTLA-24, PD-1/PD-L1, и други регулаторни молекули действат на различни етапи на активиране на Tб клетки и функция на ефектора за поддържане на самооправдание. При автоимунен панкреатит, неуспехите в сигналите за контролен пункт позволяват появата на разрушителен Tб-клеткаен отговор срещу панкреаса ацинар и канални клетки. Разбирането на тези механизми вече е довело до целенасочени терапии, които имат за цел да възстановят по-скоро потискане на имунитета. Контролните агонисти като абатацепт и PD-L1 синтезните протеини представляват нов клас лечение, който може да предложи по-добри дългосрочни резултати от широко имуносупресия. Паралелният опит с контролен инхибитор, индуциран панкреатит, укрепва силата на тези пътища и необходимостта от внимателно определяне на пациента. Продължително изследване на панкреатичната имунна микрокоагулация, генетичните предразположения, кобинационните подходи ще усъвършенстват способността ни да защитаваме панкреаса, като същевременно запазваме системнате имунна компетентност.

За по-нататъшно четене на имунните контролно-пропускателни пунктове при автоимунни заболявания вж. Националната библиотека на медицинските прегледи относно регулаторните Т-клетки и CTLA-04. Подробности за инхибитора на контролния пункт, индуциран от панкреатит, са налични в Journal of Хепато- билиарните (Pancreatic Sciences. Анализите на PD-L1 е обобщен .