Фибробласт растежен фактор 21 (FGF21) е метаболитен хормон с мощни ефекти върху енергийния баланс, глюкозната хомеостаза и липидния метаболизъм. Открит в началото на 2000-те години, FGF21 се секретира основно от черния дроб, въпреки че е изразен и в мастна тъкан, панкреаса и скелетния мускул. За разлика от много фактори за растеж на фибробластите, които действат локално като паракринни сигнали, функциите на FGF21 като ендокринен фактор, пътуват през кръвния поток, за да регулират метаболитните отговори в далечните тъкани. Уникалната му способност да имитира аспекти на физиологията на постно гладуване като повишено окисление на мастните киселини и подобрена чувствителност на инсулина го прави непреодолима цел за лечение на затлъстяването и диабет тип 2. През последните две десетилетия нарастващото тяло на доказателства от предклинични модели и ранни човешки проучвания е установено FCF21 като ключов играч в метаболитното регулиране и обещаващ терапевтичен кандидат за превенция и лечение на метаболитното заболяване.

Разбиране FCF21: Структура, Рецептори и производство

FGF21 е 181-аминокиселинен протеин, принадлежащ към семейството на фактора на растеж на фибробластите (FGFF), който включва 22 членове в хората. Това, което определя FGF21 отделно е липсата на хепарин-обвързваща област, което позволява да се избегне секвериране в извънклетъчната матрица и системно действие. FCF21 сигнали чрез рецепторен комплекс, който включва конвенционалния FGF рецептор (FFR1c, FGFFR2c или FGFR3c) и косептирано β-klotoho (KLB). Изражението на β-klotoho е до голяма степен ограничено до метаболитни тъкани като черен дроб, мастна тъкан, панкреас и централната нервна система, които дават тъканна специфичност на сигналите на FGF21.

Чернодробното производство на FGF21 е драстично подсилено по време на периоди на гладуване, глад или в отговор на предизвикателствата на храненето като високомаслена диета. Тази регулация се управлява от фактора на транскрипция пероксизом пролифератор (АФДАРα), който се свързва с генния промоутър FGF21. Освен това, други ядрени рецептори, включително PPARγ и рецептора на ретиноидния X, могат да модулират израза на FGF21 в мастна тъкан. При нормални условия, циркулиращите нива на FGF21 не се променят с хранителния режим: те са ниски във ФГ21 и се повишават по време на гладно, достигайки максимални нива след 24 .48 часа на недостиг на храна. Този модел поддържа възгледа на FGF21 като изграден хормон на гладно, който оформени метаболитни адаптации на енергийния дефицит.

Отвъд черния дроб, FGF21 се произвежда и в бяла и кафява мастна тъкан, панкреаса, и скелетен мускул. При затлъстяване и диабет тип 2, циркулиращите концентрации на FGF21 често са два до три пъти по-високи, отколкото при постно, здрави индивиди. Това повишаване се смята, че представлява компенсаторен отговор на метаболитен стрес, но също така сигнализира за развитието на FGF21 резистентност състояние, при което целевите тъкани стават по-малко неотзивчиви към хормона.

FCF21 и енергийна хомеостаза: Ефекти върху енергийните разходи и липидния метаболизъм

Едно от най-добре характерните действия на FCF21 е способността му да увеличава енергийните разходи. При животински модели, прилагането на FCF21 води до значително повишаване на потреблението на кислород и производството на топлина, ефект, медииран предимно чрез кафяве на бяла мастна тъкан. Кафявостта се отнася до трансформацията на енергийните assipocytes в бежов или брите адипоцити, които изразяват неотклоняващ се протеин 1 (UCP1). UCP1 позволява на митохондриите да разпръсват протона като топлина, вместо да произвеждат АTP, като по този начин увеличават разходите за енергия. FGF21 стимулира кафявето както директно, като действа върху адипоцити FGFR1/β-klotho комплекси, и косвено чрез активиране на симпатичната нервна система и секреция на други фактори като ирисин иризин и норепинефрин.

По време на гладно, повишени FGF21 сигнали черния дроб за увеличаване на β-оксидацията на мастни киселини, получени от мастна тъкан липолиза. Този процес генерира кетонни тела (ацетоацетат и β-хидроксибутират), които служат като алтернативни източници на гориво за мозъка и други тъкани. При животни със затлъстяване, лечението с FGF21 намалява чернодробната стеатоза и понижава циркулиращите триглицериди, отчасти чрез увеличаване на изразяването на гените, участващи в окислението на мастни киселини (напр. CPT1A, ACOX1) и намаляване на липогенния гененен израз (напр. SREBP-0/1c, FAS). Тези ефекти колективно намаляват мастната маса и подобряват метаболитното здраве.

Освен това, FCF21 повлиява трафика на липиди чрез повишаване на клирънса на много нискокачествените липопротеини (VLDL) и намаляване на синтеза на холестерол. Изследванията на човека с FCF21 аналози са показали последователно намаляване на триглицеридите и LDL холестерола, заедно с увеличаване на HDL холестерола. Комбинацията от повишени разходи на енергия, засилено окисление на мазнините и подобрени позиции на липидния профил FCF21 като мощен агент за борба със затлъстяването, свързана с дислипидемия.

Ролята на FCF21 в централната нервна система

FCF21 може да премине кръвно-мозъчната бариера и да действа директно върху мозъка, особено хипоталамуса и задните мозъчни области, участващи в енергийния баланс. Централната администрация на FCF21 потиска апетита и увеличава разходите за енергия. Учудващо, но периферното прилагане на FCF21 често не води до изразена анорексия при хората; вместо това първичният ефект върху енергийния баланс изглежда да бъде чрез повишена термогенеза, а не чрез намаляване на приема на калории. Въпреки това, FCF21 сигнализиране в мозъка допринася за регулирането на циркадните ритми, стресови отговори и предпочитания към храната. Например, FGF21 е доказано, че намалява предпочитанието за прости захари и алкохол, което предполага, че може да помогне за ограничаване на апетита за храни с високо съдържание на калории.

Парадоксът на съпротивата на FCF21 в затлъстяването

Въпреки че нивата на FCF21 нарастват при затлъстяване, очакваните метаболитни ползи често са затъпявани. Това явление, известно като FCF21 резистентност, отразява добре установената инсулинова резистентност, наблюдавана при диабет тип 2. В устойчиви състояния, целевите тъкани като бяла мастна тъкан и черния дроб не успяват да реагират адекватно на FGF21 въпреки високите концентрации. Точните механизми, които са в основата на резистентността към FCF21 са сложни и мултимодални, включващи регулации на рецептора, нарушената наличност на конецептивните тъкани и интраклетъчните сигнали за дефекти.

Молекулярни механизми на резистентност

Един от основните фактори е намаляването на β-kloto експресията в мастната тъкан. β-klotho е задължителното косеретор за FGF21; без него FGF21 не може да се свърже ефективно с FFRs. При затлъстели мишки и хора, β-kloto mRNA и нивата на протеините са намалени в подкожната и висцералната мастна тъкан, ограничавайки сигнала на FGF21. Освен това хроничната експозиция на високи нива на FGF21 може да насърчи интернализацията и разграждането на рецепторния комплекс на FGF21. Има също доказателства за нарушени сигнали надолу по веригата, като намалена фосфорилация на ERK1/2 и STAT3, и повишена активност на негативни регулатори като SOCS3 (подсилване на цитокините сигнали 3).

Възпаление е друг ключов играч в резистентността към FGF21. Затлъстяването се характеризира със състояние на хронично нискостепенно възпаление, с повишения туморен некроза фактор горкоα (TNF горкоα), интерлевкинй (IL-6) и други възпалителни цитокини. Тези цитокини могат да се намесват в сигналите на FGF21, особено чрез активиране на cьJun N-терминална киназа (JNK) и IκB киназа (IKK), които нарушават инсулина и действието на FGF21. Освен това ендоплазмен рефлукс, често срещан при затлъстяването, може да намали β-kloto изразяването и чувствителността към FGF21.

Съществуването на резистентност към FCF21 има важни последици за терапията. Просто повишаване на нивата на FCF21 допълнително с добавки или генна терапия може да бъде неефективно, ако целевите тъкани не реагират. Това е довело до развитието на аналози и варианти на FCF21, които имат повишена ефикасност, по-дълъг полуживот и способността да се заобикалят механизми на резистентност. Някои инженерни версии са показали ефикасност дори и при модели на установена резистентност, вероятно защото те се свързват с по-широк обхват от подтипове на FGF21 или взаимодействат с β-klotho с по-висок афинитет.

FCF21 и глюкоза Метаболизъм: усложнения за диабета

FCF21 оказва дълбоки ефекти върху глюкозната хомеостаза, което я прави обещаваща цел за диабетна терапия. Хормонът подобрява инсулиновата чувствителност, стимулира усвояването на глюкозата в периферните тъкани и потиска образуването на глюкоза в черния дроб. Тези действия се медиират чрез координирани сигнали в черния дроб, мастната тъкан и панкреаса.

Ефекти върху черния дроб

В черния дроб, FCF21 потиска глюконеогенезата чрез намаляване на експресията на ключови ензими като фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPC) и глюкоза-0-6 (G6Pase). Този ефект се медиира частично чрез активиране на пътя на ERK1/2 и потискане надолу по веригата на CREB и FoxO1 транскрипционна активност. FCF21 също така повишава синтеза на гликоген, помага за съхранение на глюкоза като резерв. Заедно тези действия намаляват отделянето на глюкоза в черния дроб и допринасят за намаляване на глюкозата на гладно. При животински модели на затлъстяване и диабет лечението с FGF21 нормализира кръвната глюкоза на гладно и подобрява оралната глюкозна поносимост.

Освен това, FGF21 намалява чернодробната стеатоза, която често е свързана с инсулиновата резистентност и безалкохолното заболяване на мастния дроб (NAFLD). Чрез увеличаване на окислението на мастните киселини и намаляване на деново липогенезата, FGF21 облекчава натрупването на мазнини в черния дроб, което намалява първичния двигател на инсулиновата резистентност. Клиничните проучвания с FCF21 аналози показват значително намаляване на съдържанието на мазнини в черния дроб и подобряване на биомаркерите на чернодробната травма, като аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST).

Ефекти върху мастната тъкан

FGF21 стимулира усвояването на глюкоза в мастната тъкан чрез транслокация на глюкозен транспортер тип 4 (GLUT4) към клетъчната мембрана. Този ефект е независим от инсулина, което прави FCF21 особено ценен в състояния на тежка инсулинова резистентност. В бяла мастна тъкан, FCF21 също потиска липолизата при някои условия, намалява циркулиращите свободни мастни киселини, които иначе биха влошили инсулиновата резистентност (генерален феномен, известен като липотоксичност). В същото време, FCF21 насърчава разширяването на метаболитно здрава мастна тъкан, която може да помогне за отцежда липидите от черния дроб и мускулите. В кафява и бежова мастна тъкан, FCF21 подобрява усвояването на глюкозата за гориво термогенеза.

Ефекти върху панкреатите

В проучвания при животни, FGF21 предпазва β- клетките от апоптоза, индуцирана от глюколипотоксичност, оксидативен стрес и ендоплазмен ретикулозен стрес. Той стимулира инсулиновата секреция при условия на хипергликемиемия, въпреки че ефектът е умерен в сравнение с инкретин хормоните. Важно, FGF21 потиска секрецията на глюкагон от α- клетките, което може да допринесе за подобряване на глюкозния толеранс. По този начин FCF21 има двойно действие върху панкреаса: повишаване на секрецията на инсулин и запазване на β- клетъчната маса, като същевременно намалява освобождаването на глюкагон. Тези панкреагенови ефекти са допълващи към действията му върху черния дроб и мастната тъкан, което прави FGF21 мултиорганен регулатор на метаболизма на глюкозата.

Терапевтични разработки: FCF21 Аналози при клинични изпитвания

Предвид широките му метаболитни ползи, няколко аналогии FEF21 са разработени и тествани в клинични изпитвания при хора. Тези аналози са предназначени за подобряване на фармакокинетиката CFF21 има кратък полуживот от около 1 год. и за подобряване на потта. Повечето аналози включват модификации като пегилиране, синтеза към домейна антитела Fc, или аминокиселини заместители за намаляване на протеолизата или подобряване на свързването на рецепторите.

Pegbelfermin (BMS/ 986036)

Пегбелфермин е пегилиран рекомбинантен човешки FCF21 аналог, разработен от Bristol госта Myers Squibb. Във фаза 2 проучвания за безалкохолен стеатохепатит (NASH) и диабет тип 2, пегбелфермин значително намалява съдържанието на мазнини в черния дроб, подобрява показателите за фиброза и понижава HbA1c и глюкоза на гладно. Пациентите също са имали загуба на тегло и подобрения в липидните профили. Въпреки това, някои проучвания, отбелязани стомашно- чревни странични ефекти, включително гадене и диария, и лекарството не винаги отговаря на първичните крайни точки за възстановяване на фиброзата. Развитието на пегбелфермин за НАСH е било спряно след смесени резултати от фаза 2b, но е предоставило доказателство за EFFG21/ situ за лечение на базата FGF21/ .

Efruxifermin (AKR-001, преди AMG 876)

Efruxifermin е Fc"/"FGF21 синтезен протеин, разработен от Akero Therapications. Във фаза 2b проучвания за NASH (напр. проучването HARMONY), efruxifermin постига значителни темпове на възстановяване на NASH без влошаване на фиброзата, а също и подобряване на чернодробната мастна тъкан, HbA1c и телесното тегло. Веднъж седмично дозите са били добре толерирани, с леки до умерени стомашно-чревни ефекти. Akero сега се провежда с фаза 3 проучвания. Този успех предполага, че FCF21 аналозите могат да станат крайъгълен камък на лечението с NASH и диабет.

Други аналогии в развитието

LLverF22 (дългодействащ FCF21) от LG Chem е показало обещание в животински модели. NNC0194/0499[ е дългодействащ FCF21 аналог от Novo Nordisk, който е тестван при затлъстяване и диабет тип 2, резултатите показват загуба на тегло и подобрения на глюкозата. Уникален подход е развитието на двуспецифични молекули, които активират едновременно FCF21 и GLP-1 рецептори, насочени към комбинирани метаболитни ползи.

Предизвикателствата и бъдещите насоки

Въпреки обещанието на FGF21 по терапиите, остават няколко предизвикателства. Първо, FGF21 резистентност в неизвестността . Независимо дали се дължи на намалената β CLOTHO израз, хронично възпаление, или рецептор денобилизация . Може да ограничи ефикасността на екзогенните FCF21 аналози при най-променливите пациенти. Някои проучвания предполагат, че FCF21 аналози могат да преодолеят резистентността по силата на тяхното устойчиво активиране на рецепторите и по-висока ефикасност, но дългосрочната трайност на отговора трябва да бъде потвърдена.

Странични ефекти са друг проблем. Най-честите нежелани събития в клиничните проучвания са стомашно- чревни (гадене, диария, повръщане), които обикновено са леки, но могат да повлияят на съответствието. Освен това, FCF21 може да доведе до намаляване на костната минерална плътност в предклинични модели, въпреки че този ефект не е ясно наблюдаван в човешките проучвания до момента.

Дози и приложение също представляват предизвикателства. Повечето аналози FCF21 изискват седмични подкожни инжекции, които могат да бъдат по-малко привлекателни за пациентите в сравнение с пероралните лекарства. Разработването на по-дълги действащи версии или формули за орална доставка (напр. използване на пептиди с повишена стабилност или нанокамери) може да подобри удобството и придържането.

Предвид допълнителните механизми за GLP . 1. рецепторни агонисти, GIP агонисти, и тиазолидиндиони, съвместното приложение може да доведе до синергични ефекти върху загуба на тегло и гликемичен контрол. Предварителните проучвания при гризачи показват, че комбинирането на аналозите на FLG21 с GLP . 1.

Освен това, разбирането на цената на специфичното регулиране на сигнала FGF21 може да позволи по-целенасочена терапия. Например, засилването на действието на FGF21 в мозъка без засягане на периферните тъкани може да намали апетита без загуба на кост. По същия начин, развиващите се пристрастни агонисти, които преференциално активират някои FGFR подтипове, могат да отделят полезни метаболитни ефекти от нежеланите странични ефекти.

Накрая, ролята на FCF21 при други заболявания като сърдечно-съдови заболявания, хронично бъбречно заболяване и безалкохолно заболяване на мастния дроб се разследва активно. Хормонът също така може да разшири полезността си извън метаболитните нарушения.

Заключение

Фибробласт растеж фактор 21 е критичен метаболитен хормон, който интегрира енергийния баланс, глюкозната хомеостаза и липидния метаболизъм. Действията му в черния дроб, мастната тъкан, панкреаса и мозъка го правят уникален мощен регулатор на метаболизма на цялото тяло. При затлъстяване и диабет тип 2, резистентността на FGF21 представлява предизвикателство, но инженерните аналози показват впечатляваща способност за намаляване на чернодробната мазнина, подобряване на чувствителността на инсулина и насърчаване на намаляването на теглото при клинични изпитвания. Въпреки че пречките като стомашно-чревни странични ефекти и дългосрочната безопасност остават, терапевтичният тръбопровод е стабилен, като няколко агента напредват към регулаторно одобрение. Продължителни изследвания в молекулярните механизми на действие и резистентност ще подобрят тези терапиии и могат да отключат нови приложения.