Table of Contents

Разбиране на интерпретацията на затлъстяването, диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания

Световната здравна организация, затлъстяването е почти утроен от 1975 г., и Международната федерация по диабет оценява, че над 500 милиона възрастни живеят с диабет. Тези условия често съжителстват; приблизително 80 год. 90% от лицата с T2DM са с наднормено тегло или затлъстяване. Синергичният ефект на свръхадипозитивност и инсулинова резистентност значително повишава риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания (CVD), включително коронарна артериална болест, инсулт, сърдечна недостатъчност и периферна съдова болест.

Патофизологични връзки между затлъстяването, диабета и сърдечно-съдовия риск

Адипоза на тъканната дисфункция и метаболитни последствия

Затлъстяването, особено висцералната адипозитория, кара хронично, нискостепенно възпалително състояние. Адипозиращата тъкан в излишните секрети про-възпалителни цитокини като туморна некроза фактор алфа (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6) и резистин, като същевременно намалява защитните адипокини като адипонектин. Тази възпалителна милиев допринася за инсулиновата резистентност, нарушената глюкозна метаболизъм, и в крайна сметка T2DM. Едновременно, индуцирана от затлъстяване хиперинсулинемия и хипергликемия насърчава оксидативния стрес и ендогенната дисфункция, които са ранни прекурсори на атеросклерозата. Освен това затлъстяването е свързано с дислипидемия (елевирани триглицериди, нисък HDL холестерол и малки плътни LDL частици), хипертония и протромботично състояние, всички от които амплификация сърдечно-съдов риск.

Защо Отслабване въпроси за сърдечно-съдови резултати

Дори и скромен загуба на тегло от 5 год.10% от телесното тегло може да доведе до значително подобрение на гликемичен контрол, кръвно налягане, и липидни профили.Проучването Look AHEAD, като не се показва намаляване на сърдечно-съдовите събития с начина на живот намеса самостоятелно, показа, че умишлено загуба на тегло подобрява сърдечно-съдови рискови фактори и намалява необходимостта от диабет лекарства. Въпреки това, поддържане на загуба на тегло чрез промяна в начина на живот е по-трудно, с повечето пациенти, които си възвърне теглото в рамките на една до две години.

Основни класове анти-обетични лекарства в текущата практика

Модерният армаментар на анти-зависимостта лекарства обхваща няколко класа лекарства с различни механизми на действие. Най-влиятелните в контекста на сърдечно-съдовия риск са глюкагон-подобните пептид-1 (GLP-1) рецепторни агонисти, последвани от комбинирани терапии и по-стари средства. По-долу е подробен преглед на всеки клас, с акцент върху тяхното приложение при диабетици.

GLP-1 Рецептори Агонисти: лираглутид и семаглутид

GLP-1 рецепторните агонисти (GLP-1 РА) са първоначално разработени като понижаващи глюкозата средства за T2DM, но са доказали значителни свойства за отслабване. Лираглутид (Saxenda за отслабване, Victoza за диабет) и семаглутид (Wegovy за отслабване, Ozempic за диабет) са най-видните членове. Тези пептиди имитират действието на ендогенен GLP-1, който повишава инсулиновата секреция по глюкозо- зависим начин, потиска глюкагон освобождаване, забавя стомашно изпразване, и централно намалява апетита. При пациенти с T2DM и наднормено тегло/затруднение, GLP-1 РА произвежда загуба на тегло 5 - 95% от телесното тегло, в зависимост от агента и дозата. Сърдечният им профил на безопасност е особено непреодолим, както подробно по-долу.

Стомашен инхибиторен полипептид (GIP)/GLP-1 Двойни агонисти: тирзепатид

Тирзепатид (Mounjaro за диабет, Zepbound за отслабване) е двоен агонист на GIP и GLP-1 рецептори. Той показва безпрецедентна ефикасност на загуба на тегло в клинични проучвания, със смачкване на 15 год.22% от телесното тегло при пациенти с T2DM. Докато в момента се провеждат проучвания със сърдечно-съдови резултати (напр. SURPASS-CVOT), ранните данни показват благоприятни ефекти върху кръвното налягане, липидите и възпалителните маркери.

Други одобрени лекарства за отслабване

По-старите агенти като орлистат (чист инхибитор на панкреаса липазата, който намалява абсорбцията на мазнините в храната) произвеждат скромна загуба на тегло (3...5%) и нямат ясна независима сърдечно-съдова полза. Phentermine/topiramate с удължено освобождаване (Qsymia) и налтрексон/бупропион (Contrave) са комбинирани терапии, които дават умерена загуба на тегло. Въпреки това, тяхната сърдечно-съдова безопасност е по-малко добре установена в големи проучвания резултати. За диабетни пациенти, naltraxone/buprovinb носи кутия предупреждение по отношение на суицидни идеи и изисква внимателно наблюдение. Ggrelin рецепторни антагонисти все още не са одобрени за клинична употреба.

Клинични проучвания за намаляване на сърдечно- съдовия риск

Основните проучвания, установяващи сърдечно- съдови ползи за GLP- 1 РА при диабетици, са LEADER проучване за лидраглутид и проучването SUSTAIN- 6 за семаглутид. По- скорошните данни от проучването SELECT (за семаглутид при възрастни с недиабетно наднормено тегло/обеса) допълнително подчертават потенциала на тези лекарства.

Процесът LEADER (Лираглутид)

В проучването Liraglutide Ефект и действие при диабет: Оценка на резултатите от сърдечно- съдовата система (LEADER) са включени 9,340 пациенти с T2DM с висок сърдечно-съдов риск. Участниците са рандомизирани да лириглутид (1, 8 mg дневно) или плацебо, добавени към стандартната грижа. При средно проследяване от 3, 8 години, лириглутид намалява първичната комбинирана крайна точка на сърдечно-съдовата смърт, нелистен миокарден инфаркт или нелистен инсулт с 13% (нежелано съотношение 0, 87; 95% CI 0, 78 . 67). Само по себе си смъртта по случайност е намалена с 22%. Важно, тези ползи се появяват в рамките на месеци и са независими от базовия индекс на телесна маса, което предполага, че неглитидите са поне частично независими от загуба на тегло.

Проучването SESTAN-6 (Semagutide)

Проучването за оценка на сърдечно- съдовата система и други дългосрочни неточности със семаглутид при пациенти с диабет тип 2 (SUSTAIN-6) рандомизирани 3, 297 пациенти за семаглутид (0, 5 или 1, 0 mg седмично) или плацебо. Над 2, 1 години семаглутид намалява първичната комбинирана крайна точка с 26% (съответност на риска 0, 74, 95% CI 0, 58 . 5) Докато проучването е предназначено предимно за безопасност, степента на намаляване на риска е поразителна и е широко цитирана в клинични насоки. Нефатален инсулт е намален с 39%, а нефатален миокарден инфаркт с 26%. Сърдечната смърт не е била значително по- различна, въпреки че проучването е било по- кратко и е имало по- ниски нива на събития. Semagutide също така е предизвикало значително намаляване на HbA1c, систолно кръвно налягане и телесно тегло (средно ~ 5 kg).

Проучването SELECT (Семаглутид при наднормено тегло/обеза без диабет)

В проучването Semaglutide ефекти върху сърдечно-съдови резултати в хора с наднормено тегло или затлъстяване (SELECT), публикувано през 2023 г., се включиха 17,604 възрастни с наднормено тегло/зависимост и установено CVD, но без диабет. Semaglutide 2, 4 mg седмично (Wegovy) намалява първичния MACE композитен с 20% (HR 0,80, 95% CI 0, 72 .0) за средно проследяване с 39,8 месеца. Това проучване потвърди, че сърдечно-съдовите ползи от GLP-1 РА се простират до индивиди без диабет и не са само артефакт на гликемични подобрения. Резултатите допълнително засилват обосновката за използване на GLP-1 РА при диабетни пациенти със затлъстяване, които могат да се получат дори по-голяма защита.

Въвеждащи данни за тирзепатид и други агенти

Проучването SURRPAS-CVOT, оценяващо резултатите от сърдечно-съдовите заболявания при пациенти с T2DM, се очаква да се докладва през 2024 - 2025 г. Ранните данни от наблюденията от големи бази данни предполагат, че тирзепатид може да бъде свързан и с по- ниските нива на MACE в сравнение с инсулин или други агенти. Междувременно, проучванията, изследващи перорален семаглутид (PIONEER) показват подобни тенденции, макар и с по-слабо изразена загуба на тегло. Засега най-силните доказателства остават с инжектираните GLP-1 РА.

Механизъм за защита на сърдечно-съдовата система

Сърдечните ползи от анти-зависимост лекарства, особено GLP-1 РА, не могат да се приписват само на загуба на тегло. Множество плейотропни механизми са идентифицирани, които допринасят за подобряване на сърдечно-съдовите резултати.

Директни Съдови ефекти

В предклинични модели, GLP- 1 РА намаляват оксидативния стрес и потискат експресията на адхезионните молекули, като по този начин намаляват възпалителната каскада, която води до атерогенеза. Тези директни съдови действия могат да обяснят бързата дивергенция при събития, наблюдавани при клинични проучвания, често преди да настъпи значителна загуба на тегло.

Подобряване на традиционните фактори на сърдечно-съдовия риск

Докато загуба на тегло допринася за дългосрочни подобрения, GLP-1 РА самостоятелно по-ниско систолно кръвно налягане с 2 ... ...6 mmHg, намаляване на триглицеридите и LDL холестерола, и увеличаване на HDL холестерола. Тези промени са свързани с намаляване на системното възпаление, като се измерва от висока чувствителност C-реактивен протеин (hs-CRP). Комбинацията от благоприятни ефекти върху гликемията, телесното тегло, кръвното налягане и липидите създава многопронгенирано намаляване на атеросклерозата риск.

Атенуиране на сърдечната ремоделация и диастоличната функция

Затлъстяването и диабетът са свързани както с левокамерна хипертрофия и диастолна дисфункция, прекурсори на сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF). GLP-1 РА са показали в ехокардиографски проучвания за намаляване на индекса на лявата камерна маса и подобряване на диастолните параметри на пълнене. Проучването SELECT също така установи тенденция към намалена хоспитализация за сърдечна недостатъчност, макар и не статистически значими.

Противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти

Освен загуба на тегло, GLP-1 РА намаляват циркулиращите нива на възпалителни маркери, включително IL-6, TNF-α и моноцитин химиоатрактантен протеин-1 (MCP-1). Те също така увеличават нивата на адипонектин, които са обратно свързани със сърдечно-съдовия риск. Тези противовъзпалителни ефекти вероятно допринасят за стабилизиране на плаката, намалена тромботична тенденция и намалена прогресия на атеросклерозата.

Клинични усложнения при лечение на диабет

Насоки препоръки

Въз основа на солидните доказателства от LEADER, SUSTAIN-6 и SELECT, големите дружества за диабет и кардиология препоръчват GLP-1 РА като първа или втора линия средства за пациенти с T2DM и установен CVD или висок сърдечно-съдов риск. Американските стандарти за диабет (ADA) се застъпват за използването на GLP-1 РА с доказана сърдечно-съдова полза (лираглутид и семаглутид) в тази популация, независимо от изходните нива на HbA1c или тегло. Също така, Европейското дружество за кардиология (ESC) препоръчва GLP-1 РА за пациенти с наднормено тегло/обеса с T2DM и CVD. Двойната полза от загуба на тегло и сърдечно-съдови рискови позиции тези агенти като основни компоненти на цялостното сърдечно-съдово управление.

Избор и вземане на решения от страна на пациентите

Като се има предвид високата честота на затлъстяване сред диабетиците, решението за започване на GLP- 1 RA трябва да бъде индивидуализирано. Кандидатите включват пациенти с ИТМ ≥27 kg/m2 (наднормено тегло) или ≥30 kg/m2 (наблюдение), които са се провалили при интервенции по начина на живот. За пациенти със съществуващи GLP- 1 или множество сърдечно- съдови рискови фактори, ползите са особено убедителни. Въпреки това, разходите и застраховката остават бариери в много здравни системи. Пациентите трябва да бъдат консултирани за общи стомашно- чревни странични ефекти (гадене, повръщане, диария), които могат да бъдат намалени чрез постепенно титриране на дозата. Клиницистите трябва също да считат, че пациентите с анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза или мултиплен ендокринен неоплазия тип 2 не трябва да получават GLP- 1 РА. Продължаващото наблюдение на бъбречната функция и риска от панкреатит е предпазливо.

Интеграция на анти-зависимост лекарства в цялостен план за грижа

Оптимално намаляване на сърдечно-съдовия риск при диабетици изисква многостранен подход, който включва промяна на начина на живот, контрол на кръвното налягане (често с АСЕ инхибитори или АРБ), лечение със статини за контролиране на липидите и използване на антихипергликемични средства с доказана сърдечно-съдова полза. При пациенти със затлъстяване, добавянето на GLP- 1 RA (или вероятно тирзепатазат като доказателство) като част от режима на намаляване на глюкозата може да се обърне едновременно към хипергликемията и теглото. Значението на постоянната подкрепа чрез регистрирани диетолози, диабетни възпитатели и структурирани програми за управление на теглото не може да бъде преувеличено.

Ограничения и текущи изследвания

Дългосрочна безопасност и дълготрайност

Въпреки че наличните проучвания са установили краткосрочна до средна безопасност и ефикасност, е необходимо по- продължително проследяване, за да се прецени дали сърдечно-съдовите ползи продължават да съществуват или плато след 3- 5 години. Теглото се възстановява след прекратяване на GLP- 1 РА е добре документирано, като се повдигат въпроси дали терапията през целия живот е необходима за поддържане на ползи. Икономическата тежест на хроничната терапия също е проблем. Освен това трайността на сърдечно-съдовия риск след няколко години лечение остава да бъде потвърдена.

Липса на данни при определени популации

Повечето проучвания за сърдечно- съдови резултати са фокусирани върху пациенти с установени CVD или множество рискови фактори. По- малко е известно за ефектите на АОМ при първична профилактика при по- млади пациенти с диабет без значителни съпътстващи заболявания. Освен това данните при пациенти с сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFREF) са ограничени; някои проучвания за наблюдение са повишили опасенията за безопасността при GLP- 1 РА при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, въпреки че настоящите доказателства не подкрепят последователен риск.

Необходимост от сравнения от лице в лице

С появата на множество средства (семаглутид, лирглутид, тирзепатид и бъдещи двойни/ тройни агонисти като ретатрутид), клиниките нямат преки сравнителни данни за резултатите от сърдечно- съдовите процеси. Докато тирзепатид изглежда по- добър за намаляване на теглото, неговите сърдечно- съдови ефекти остават непотвърдени в проучване за специални резултати.

Бъдещи указания

Следващо поколение инкретинови терапии

Проводникът включва тройни агонисти, насочени към GLP-1, GIP и глюкагоновите рецептори (напр. ретатрутид), които са показали дълбока загуба на тегло при проучвания фаза 2. Ако тези агенти също осигуряват сърдечно-съдова защита, те могат да станат трансформиращи терапии. Освен това пероралните форми на семаглутид при високи дози (50 mg дневно) са обект на разследване за загуба на тегло, потенциално разширяване на достъпа на пациентите, които не са в състояние да се инжектират.

Персонализирани подходи към AOM селекция

Напредъкът в фармакогеномиката и биомаркерното откритие може един ден да даде възможност на клиниките да съвпаднат с пациентите с АОМ, най-вероятно да предоставят сърдечно-съдова полза. Например пациенти с висок изходен hs-CRP или специфични генетични варианти могат да реагират по-добре на GLP- 1 РА. По същия начин, тези с преобладаващ риск от сърдечна недостатъчност могат да се възползват от агенти с доказан ефект върху диастолната функция.

Комбинирана терапия и многолекарства

Комбинирането на AOMs с други сърдечно-съдови лекарства може да потенцира риска за намаляване. Например, комбинацията от GLP-1 RA с SGLT2 инхибитор (което също намалява MACE и сърдечна недостатъчност хоспитализация) е все по-призната като мощна стратегия. В резултат на подобрения в теглото, гликемичен контрол, кръвно налягане, и сърдечни резултати подчертава стойността на справяне с множество пътища едновременно.

Заключение

Анти-зависимост лекарства, особено GLP-1 рецепторни агонисти като лидраглутид и семаглутид, са показали дълбока способност за намаляване на сърдечно-съдовия риск при диабетици, разширяване далеч отвъд техните свойства тегло загуба. Конвергенцията на подобрен гликемичен контрол, понижаване на кръвното налягане, противовъзпалителни ефекти, и директни съдови защитни позиции тези лекарства като крайъгълни терапии за управление на взаимосвързаната епидемия от затлъстяване, диабет и сърдечно-съдови заболявания. Тъй като доказателства се натрупват от забележителности като LEADER, SURSTAN-6 и SELECT, клиниколози са все по-способни да предписват тези агенти с увереност. Продължават изследвания в по-нови двойни и тройни агонисти, сравнение на главата до главата, но и по-дълги резултати ще усъвършенстват подхода ни. За пациенти с диабет и наднормено тегло или затлъстяване, интеграцията на анти-заболни лекарства в холистестестесно-съдова стратегия за намаляване на риска предлага обещават не само по-добро управление на теглото, но и по-здраво живот от големи сърдечно-съдови събития.

Външни връзки: