Table of Contents

Биологията на вирусната рядкост и реактивирането

Вирусната латентност е обратимо състояние на непродуктивна инфекция, при която вирусният геном продължава в клетките на приемника, без да генерира инфекциозни частици. Тази стратегия позволява на вируса да избягва имунния клирънс за неопределено време. Реактивирането бележи преминаването към лилитичния цикъл, по време на който вирусът започва да се възпроизвежда и произвежда нови вириони, често предизвиквайки значителен възпалителен отговор. Преходът между тези държави се управлява от комплексно взаимодействие на вирусната генна експресия, епигенетични модификации и прием на имунно наблюдение.

Определяне на състоянието на дормант

Различните вирусни семейства са развили уникални стратегии за установяване на латенси. Херпесвирусите, като Epstein-Barr virus (EBV), установяват латентност в паметта B клетки, където вирусът се поддържа като епизом. Човешки херпесвирус 6 (HHV-6) интегрира своя геном в тегломерите на хромозомите гостоприемници, явление, известно като хромозома. Херпес симплекс вирус (HSV) и вирус на нефритозостер (VZV) се крият в сетивния нерв ганглия. Ретровирусите, като ХИВ, могат да се интегрират в приемния геном и да останат транскрипционно тихи. Това постоянно състояние е динамично, с постоянен контрол на ниско ниво от имунната система. Вирусният геном не е инерт; ниско ниво на транскрипция на някои латенцио-косвързани се появява, помагайки за поддържането на латентното състояние и избягване на имунната идентификация.

Спусъци за реактивиране

Често се предизвиква от промяна във физиологичното състояние на гостоприемника. Общите фактори включват физически или емоционален стрес, имуносупресия (от лекарства, други заболявания или стареене), хормонални промени (напр. бременност, менопауза), експозиция на ултравиолетово лъчение и имуносенсенсценция. Например, контролно-точкова инхибиторна терапия, използвана в онкологията, може да доведе до драматични събития на вирусна реактивация, осигуряване на клиничен модел за явленията наблюдавани в автоимунитет. Деликатният баланс между вирус и приемника разчита на постоянно имунно наблюдение; когато това се случи. Реактивационният процес включва каскада от вирусна генна експресия, започваща с непосредствени гени, които кодират транскрипционните фактори, последвани от ранни и късни гени, които управляват вирусна ДНК репликация и съвкупност от нови вириони.

Епидемиологична връзка: свързване на реактивирането към автоимунизация

Връзката между конкретни събития на вирусна реактивация и появата на автоимунно заболяване е установена чрез големи епидемиологични проучвания. Доказателствата са особено силни за вируса Epstein-Barr. В повечето случаи е установено, че рискът от развитие на множествена склероза се е увеличил повече от 30% след заразяване с EBV, но не и след други вирусни инфекции. Това предполага, че EBV е необходим стимул за МС. Подобни асоциации са открити и за други вируси, като например връзката между HHV-0-6 и множество изригвания на склероза, както и между цитомегаловирус (CMV) и ревматоиден артрит.

E при NEAFC

Изследванията, публикувани в Science[, показват, че антителата срещу EBV протеин EBNA"/"1 кръстосано действие с протеин, установен в централната нервна система, осигуряващ пряк причинен механизъм. Освен това, проспективно проучване, използващо серумни проби, събрани от войници години преди появата на МС, показва, че EBV SAPA е предшествала заболяването със средно забавяне от 5 години. По подобен начин пациентите със системен лупус еритематозус (SLE) често проявяват неконтролирано реактивиране на EBV, с високи вирусни натоварвания в периферната кръв и абнормни Tйклекални реакции към вируса. При ревматоиден артрит, реактивирането на EBV и CMV често се наблюдава в синовиалната течност на възпалените стави, което допринася за устойчиво възпаление.

За подробен анализ на проучването на военната кохорта вж. оригиналната публикация в Science.

Доказателства за други вируси

Отвъд EBV, други херпесвируси са замесени. HHV-6 реактивиране е свързано с MS relapses и с развитието на лекарствен свръхчувствителност синдром, който може да предизвика автоимунни прояви. CMV е свързан с ускорено прогресиране на ревматоиден артрит и с развитието на васкулит в някои настройки. Enteroviruses, особено coxsackievirus B, са силно свързани с диабет тип 1, с вирусна РНК, открити в панкреатичните островчета на новодиагностицирани пациенти. Тези разнообразни асоциации предполагат, че вирусната реактивация е общ път, който може да предизвика отделни автоимунни фенотипи в зависимост от генетиката на гостоприемника и конкретния вирус, който е включен.

Как вирусното активиране задейства автоимунните пътища

Няколко отделни, но припокриващи се биологични механизми обясняват как имунната реакция към реактивиращ вирус може да наруши толерантността и да предизвика автоимунизация.

Молекулна мимикрия

Вирусните протеини имат структурни прилики със самопротеини. Когато имунната система атакува вируса, тя несъзнателно се насочва към приемника. Например EBV протеинът EBNA-01 наподобява лупуса автоантиген Ro60. Антителата, повдигнати срещу вируса, могат да се кръстосат с тъканта на приемника, което води до автоимунна атака. В МС, EBNA-0-1 имитира основния протеин на миелин. Освен EBV, е доказано, че CMV протеинът pp65 е показал, че се кръстосва с гломерулни мембранни протеини в мазето, потенциално допринасящи за автоимунен гломерулонефрит. Молекулярната мимикрия не е ограничена до реакциите на B-клетките; кръстосаната активност на нивото на T-клетките също е добре документирана.

Инцидент за активиране и разпространение на епитопи

Тези самонаблюдения се улавят от антигени и се представят на Т клетки, активиращи автореактивни клонинги, които преди са били държани в контрол. Тъй като възпалителната милий узрява, имунната реакция се разширява от насочването на вирусни епитопи до насочването на само-епитопи, процес, известен като разпространение на епитопа, който разширява автоимунния репертоар. При животински модели на МС, една вирусна инфекция може да предизвика разпространение на епитопи, които в крайна сметка се целят множество миелинови антигени. Този механизъм помага да се обясни защо автоимунните заболявания често включват множество автоантитела и Tulcell специфични особености.

Дисрегулация на имунните контролно- мерни пунктове

Някои вируси произвеждат протеини, които директно модулират имунните сигнали. EBV изразява вирусен интерлевкин-10 (IL-10) хомолоза, която потиска нормалните механизми за имунна поносимост. Освен това вирусното реактивиране може да доведе до образуване на неутрофили екстраклетъчни капани (NETs), които излагат самоДНК и антимикробни пептиди на имунната система, като водят до образуване на интерферони и образуване на автоантитела при заболявания като лупус. Освен това херпесвирусите могат да дерегулират MHC клас I изразяването на заразени клетки, променяйки представянето на самоantigens и възпрепятствайки естественото наблюдение на клетките убийци.

Неотдавнашен преглед на връзката между вирусните инфекции и подписа на интерферона при автоимунитет може да се намери в Национални институти по здравна библиотека.

Вирусни суперантигени и поликлонална активация

Някои вируси кодират суперантигени, които могат да активират големи подгрупи на Т клетки, независимо от антигенната си специфичност. EBV е предложено да се произвежда суперантиген, който стимулира Т клетки, носещи специфични Vβ вериги, което води до масивно освобождаване на цитокини и потенциално активиране на автореактивни клонинги. Поликлонално B голово активиране от вирусни компоненти може да доведе до производството на автоантитела, halmark на SLE и други автоимунни състояния.

Автоимунни заболявания със силно вирусно включване

Докато много автоимунни заболявания са свързани с вирусните задействания, доказателствата за следното са особено силни.

Множество склероза

МС е демиелинизиращо заболяване на централната нервна система. Връзката с EBV е най-здравословна в цялата автоимунизация. HHV0/6 реактивиране също е замесен в МС рецидиви. Откриването на EBV-инфектирани B клетки в менингите на пациенти с МС предполага, че вирусът активно насърчава локално възпаление и демиелинизация. Това е довело до клинични проучвания за оценка на антивирусните терапии и EBV-специфично T-клетъчно лечение за МС. Освен това, EBV в централната нервна система може директно да допринесе за образуването на ектопични лимфоидни структури, които поддържат хронично възпаление.

Системен лупус Еритематос

Лупус се характеризира със силен тип I интерферонен подпис и автоантитела срещу ядрени антигени. Реактивирането на EBV е често срещано при пациенти с лупус и е мощен фактор за поява на изригвания на заболяването. Често се наблюдава кръстосана реакция между EBNA- 2001 и множество автоантигени (Ro60, SMD) е добре характерен двигател на патологията. Високите EBV вирусни натоварвания и променените T-клетъчни реакции към вируса. Освен това се наблюдава често наличие на EBV ДНК в серума на пациенти с лупус корелира с активност на заболяването и наличието на антисекреционни ДНК антитела.

Ревматоиден артрит

Вирусът може да предизвика производството на ревматоиден фактор и антицитрулинирани протеинови антитела (ACPAs). Освен това, инфекция с други патогени като P. gingivalis[ се смята, че синтезира с вирусна реактивация за шофиране на цитрулиниране и производството на автоантитела. Повишен CMV- специфични T-клетки отговори при РА пациенти, корелиращи с по-агресивно заболяване и лош отговор към терапията.

Диабет тип 1

Т1D резултати от автоимунно унищожаване на панкреатичните бета-клетки. Ентеовирусите, особено коксаквирус В, са известни с това, че предизвикват или ускоряват заболяването. Проучванията са открили ентероретровирусна РНК в панкреатичните островчета на деца с новодиагностициран T1D, което предполага персистираща или реактивираща инфекция да предизвика разрушаване на бета- клетки. Неотдавнашно проучване с използване на антивирусни средства при новодиагностицирани T1D пациенти показа запазване на нивата на C- пептиди, което дава доказателство за това, че насочването на вирусния спусък може да промени курса на заболяването.

Изследвания от New England Journal of Medicine подчертава наличието на ентеретровирусни подписи в панкреатата на пациенти с T1D.

Sjögren год.

Това автоимунно състояние, характеризиращо се със сухота в очите и устата, също е силно свързано с EBV. Вирусът заразява епителни клетки на слюнчената жлеза и рестартира в рамките на тези жлези се смята, че задвижва локално възпаление и производството на автоантитела. Антиро / SSA антитела в Sjögren . Пациентите се кръстосват с EBV протеини, като се отразява имитирането, наблюдавано при лупус.

Терапевтични хоризонти: насочени към вируса за лечение на автоимунитет

Признаването на вирусната реактивация като двигател на автоимунната прогресия е отворило изцяло нови терапевтични стратегии.

Директно действие на антивирусите

За CMV се разглеждат лекарства като letermovir за РА и други състояния, особено при пациенти с висока серопозитивност на CMV. Употребата на антивирусни средства е особено привлекателна, защото те обикновено са добре овладяни в сравнение с имуносупресивните средства.

Профилактична и терапевтична ваксина

Ваксина срещу EBV може потенциално да предотврати първична инфекция и последващо реактивиране, като по този начин се намали рискът от развитие на МС, лупус или РА. Няколко кандидати за ваксини срещу EBV, включително тези, използващи MRNA технология, са в ранно клинично развитие. Успешна ваксина би била голяма победа в общественото здраве, като се предотвратява както инфекциозна мононуклеоза и значителен брой автоимунни случаи. Световната здравна организация е признала EBV като приоритетна цел за развитие на ваксина.

Приемна клетъчна терапия

Това включва изолиране на Т- клетки от пациент, разширяване на целта им да се насочи към специфичен вирус, и след това ги влива обратно. EBV-специфични T клетки вече се използват за лечение на посттрансплантално лимфопролиферативно заболяване. Изследователите сега проучват дали тези клетки могат да се прицелят в EBV- инфектираните В клетки в ЦНС на пациенти с МС, потенциално премахване на водача на възпаление. Ранните изпитвания показват безопасност и анекдотна ефикасност. Този подход представлява високо целенасочена имунотерапия, която може да сведе до минимум системната имуносупресия.

Практически съображения за клиничното управление

Докато връзката е силна, рутинните антивирусни тестове все още не са стандартни във всички автоимунни клиники. Клиниците трябва да обмислят следното:

  • История: Подробна история на инфекциозна мононуклеоза, херпес зостер или рецидивиращи студени рани осигурява ценен контекст за необяснима автоимунна активност или слаб отговор на стандартна имуносупресия.
  • Тестинг:[ Серология за EBV, CMV и HHV-06, заедно с вирусно изследване (PCR), може да помогне за идентифициране на пациенти с активно реактивиране. Тестването за EBV ранни антигени (EA) антитела може да показва литическо реактивиране.
  • Vaccination:[ Ваксината рекомбинантен херпес зостер е високо ефективна и се препоръчва за имунокомпрометирани възрастни, потенциално елиминирайки един общ реактивен спусък. Освен това, гарантирайки, че пациентите са в крак с рутинните имунизации, могат да намалят коморбидните инфекции, които карат изригвания.
  • Лайфстайл: Пациентите трябва да бъдат консултирани за въздействието на стреса, съня и храненето върху вирусната реактивация. Поддържането на общото имунно здраве остава ключов компонент на цялостна стратегия за управление на заболяванията. Намаляването на психологическия стрес чрез когнитивна/-бехавиорална терапия или умивалност е доказано, че понижават маркерите за вирусно реактивиране в някои проучвания.

Заключение

За клиницистите това означава промяна към по-персонализиран подход, който разглежда инфекциозния контрол на симптомите. За изследователите, пътят е ясен: използването на антивирусни имунитети и разработването на ваксини за общи задействания притежава потенциал за трансформиране на управлението на автоимунни заболявания. С насочването на корена инфекциозния спусък, ние може най-накрая да предложим повече от само симптомен контрол. Следващото десетилетие вероятно ще видим антивирусни стратегии да станат неразделна част от автоимунната терапевтична армаментариум, предлагайки надежда за милиони засегнати от тези хронични условия.