Table of Contents

Автоимунните заболявания възникват, когато имунната система губи способността си да се отличава от не-аз, което води до атака срещу тялото и собствените тъкани. В продължение на десетилетия, клиники и изследователи са наблюдавали поразителна асоциация между инфекции и появата или изостряне на тези условия. Сред инфекциозни агенти, вирусите се открояват като особено мощни спусъки. Връзката между вирусните задействания и автоимунните отговори не е просто корективно; тя включва сложни молекулярни взаимодействия, които могат да инициират, перпетуират или да изострят автоимунността. Разбирането на тези механизми е от съществено значение за подобряване на диагностична точност, рафиниране на протоколи за лечение и в крайна сметка разработване на превантивни стратегии. Тази статия изследва настоящото научно разбиране за това как вирусите могат да провокират автоимунни реакции, които вирусите са най-често и най-често са включени, и клиничните последици за диагностика и терапия.

Молекулярните механизми зад вирусното задействане на автоимунността

Вирусите могат да попречат на имунната толерантност чрез няколко добре характерни пътища. Тези механизми не са взаимно изключващи се и често действат в единство, особено при генетично чувствителни индивиди.

Молекулна мимикрия

Най-обсъжданият механизъм е молекулярна имитация, където вирусен протеин споделя структурна или последователност орхидея с гостоприемник самопротеин. Когато имунната система монтира отговор срещу вирусния антиген, кръстосаните Т клетки или антитела могат да атакуват подобен само-антиген. Например, Epstein-Barr вирус (EBV) ядрен антиген 1 (EBNA-1) споделя последователност с протеина Ro60, общ автоантиген в системен лупус еритематозус. Тази кръстосана реактивност е доказана, че управлява производството на автоантитела в експериментални модели. По подобен начин, връзката между Coxsakievirus B и диабет тип 1 се приписва на молекулярната имитация между вирусни капсидни протеини и панкреаса е автоантигени като GAD65. Степента на последователност на сходство, контекста на антигенното представяне, както и хостомахалотипът MHC хаплотипът на всички влияния, независимо дали молекулярната имитация води до клинично заболяване.

Инцидент за активиране и разпространение на епитопи

Вирусните инфекции често причиняват локално възпаление, характеризиращо се с освобождаването на цитокини, химиокини и свързаните с увреждане молекулярни модели (ДАМП). Този възпалителни милий може да предизвика неспецифично активиране на автореактивни Т и В клетки, които обикновено се държат при проверка на регулаторните механизми. Този процес е известен като активиране на случайни. Освен това, тъканта увреждане, причинено от вируса и първоначалния имунен отговор може да се изложи преди това скрити самоантигени. Имунната система започва да разпознава тези нови епитопи, явление наречено разпространение на епитопи. С течение на времето, автоимунен отговор разширява, често прогресира от една цел до множество самоантигени. Това е особено очевидно в множествена склероза, където първоначалните лезии могат да бъдат задействани от EBV или човешки херпес вирус 6, но последвалите имунни дистриации на миелин олигендроцитите гликопротеин, миелин основен протеин, и други компоненти.

Вирусна резистентност и хронична възпаляване

Много вируси, особено херпесвируси като EBV, цитомегаловирус (CMV), и човешки херпесвирус 6 (HHV-6), установяват латенност през целия живот с периодично рестартиране. Устойчиво вирусно присъствие осигурява непрекъснат източник на антигенна стимулация. Хроничното активиране на имунната система може да доведе до изчерпване на регулаторните механизми, натрупване на клетки на паметта с автореактивен потенциал, както и образуването на ектопични лимфоидни структури, където производството на автоантитела може да процъфтява. Например, EBV се намира в слюнчените жлези на пациенти със синдрома на Sjögren гон и е заподозрян в шофиране на местно производство на автоантитела. Хронното възпалително състояние също така насърчава освобождаването на интерферони, особено интерферон тип I, което е отличителен белег на системните лупус еритематодес и силно свързан с вирусните канали за наблюдение.

Видими вирусни кулприти в автоимунната патогенезата

Докато много вируси са били замесени, подгрупата е събрала последователни доказателства от епидемиологични, серологични и механистични проучвания.

Epstein-Barr Virus (EBV)

EBV е може би най-широко проученият вирусен фактор на автоимунното заболяване. Повече от 90% от възрастните са заразени с EBV, често асимптоматично или като инфекциозна мононуклеоза. EBV заразява B клетки и епителни клетки, установявайки доживотна латентност с периодично рестартиране. Силни данни свързват EBV с множествена склероза (MS). Изследването на забележителностите в списанието Nature показва, че EBV инфекцията предхожда развитието на МС и значително увеличава риска. EBV също така е заразена със системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит и синдром на Sjögrens. Механистично, EBV може да увековечи B клетки и да управлява производството на автоантибоди чрез молекулярна имитация и активиране на подобни рецептори. Анти-EBV антитела, като анти-EBNA-1, често се повишават години преди появата на заболяването в СЛ и MS и кръстосаното въздействие върху пациентите.

Цитомегаловирус (CMV)

CMV е друг херпесвирус, който заразява голяма част от населението. Известно е с способността си да модулира имунната система, включително инкриминиране на силен и устойчив T-клетъчен отговор. CMV е свързан с повишен риск от системна склероза (склеродермия), особено при пациенти с антитопоизомераза I антитела. Връзката между CMV и атеросклерозата също е свързана с автоимунни механизми, тъй като CMV инфекция на ендогенните клетки може да предизвика имунен отговор, който кръстосано реагира с топлинния шокови протеини. В някои проучвания, CMV серопозитивността е свързана с по-висок риск от диабет тип 1 и лупуситрит, въпреки че констатациите са по-малко съвместими, отколкото за EBV. CMV е способността да предизвика хронично имунно активиране и да се намесва в антигенното представяне прави това правдоподобно средство за автоимунност.

Човешки херпес вирус 6 (HHV-6)

HHV-6, който заразява почти всички деца на възраст две, установява латентност в централната нервна система и имунните клетки. Реактивирането е свързано с множествена склероза, енцефалит и синдром на хронична умора. В МС, HHV-6 ДНК е открито в плаки и цереброспинална течност, и вирусът може да активира микроглиа. Освен това, HHV-6 може да предизвика експресия на автоантигенния миелин основен протеин върху клетките, което ги прави цели за имунна атака. Вирусът също кодира протеин хомологионен към човешки U24, който може да допринесе за дерегулиране на имунните отговори. Доказателствата за HHV-6 в автоимунното заболяване нараства, но остава по-малко здрави, отколкото за EBV.

Грип и други респираторни вируси

Сезонните грипни инфекции са свързани с изригвания на автоимунни заболявания като лупус и васкулит. Вероятно механизмите са движени от активиране на страничен наблюдател чрез силни провъзпалителни сигнали, включително интерферони и туморни некроза фактор. Освен това, ваксинацията срещу грип е проучена като потенциален спусък, въпреки че рискът е нисък и далеч надхвърля ползите. Коронавирусната SARS- CoV-2 също е свързана с нововъзникнали автоимунни явления, включително синдром на Guillain-Barré, автоимунна хемолитична анемия и развитието на автоантитела, чрез механизми като молекулярна имитация с шип протеин и прекомерно освобождаване на цитокини (цитокинов буря). Тези наблюдения подчертават, че дори преходни вирусни вирусни инфекции могат да пертурбират имунната поносимост при чувствителни индивиди.

Ентеровируси

Ентеровирусният род включва Коксак вирус, еховирус и полиовирус. Коксаквирус В е многократно свързан с появата на диабет тип 1. Проучванията показват, че децата, които развиват диабет тип 1 имат по-висока честота на ентеровирусна РНК в кръвта или панкреасната тъкан. Вирусът може директно да зарази панкреатичните бета клетки, което води до клетъчна смърт и излагане на автоантигени. Молекулярната мимикция между вирусния протеин 2С и бета-клетките автоантиген GAD65 също е документирана. Ентеровирусите могат да участват в автоимунна миокардна и хронична умора синдром.

Други забележителни вируси

Хепатит С вирус (HCV) е силно свързан със смесена криоглобулинемия, системен васкулит, характеризиращ се с имунно комплексно отлагане. HCV управлява разпространението на В- клетките и може да доведе до автоантитела, включително ревматоиден фактор. Хепатит B вирус е свързан с полиартрититна нодоза. Ретровирусите, като човешки T- лимфотропен вирус тип 1 (HTLV-1), могат да причинят автоимунно- подобни условия, включително HTLV-1- свързана миелопатия. Тези примери подчертават разнообразието на вирусните задействания.

Диагностични стратегии: Идентифициране на вирусното участие при автоимунни пациенти

За клиниките разпознаването на потенциален вирусен спусък може да информира диагнозата, прогнозата и лечението. Въпреки това, установяването на причинно-следствена връзка е предизвикателство, защото вирусните инфекции са чести, а автоимунните заболявания често имат многофакторна етиология.

Серологични знаци и време

Серологичното изследване за специфични вирусни антитела (VCA) и IgG (минала инфекция или ...) може да даде улики. Висока титър на IgG антитела срещу EBV вирусен капсид антиген (VCA) или ранен антиген (EA) може да покаже преизбиране, което е често срещано при автоимунни заболявания. Тестването за EBV ДНК чрез PCR в кръвта или цереброспиналната течност добавя чувствителност. По същия начин, CMV IgG avidity може да помогне за разграничаване на първична инфекция от регентация. Timing е критично: ако пациентът представи с нововъзникнали автоимунни симптоми след фебрилно заболяване, тестване за скорошна инфекция с общи задействания (EBV, CMV, Coxsakievirus) е разумно. Въпреки това, серологията сама не може да докаже причинно-следствена връзка; това трябва да се тълкува в контекста на клиничното представяне и други рискови фактори.

Молекулярни техники

В МС, откриване на HHV-6 ДНК в цереброспинална течност е активен инструмент за изследване, но все още не рутинно. Тези техники са скъпи и не са широко достъпни, но те държат обещание за персонализирана диагностика.

Предизвикателствата при установяването на причинно-следствена връзка

Първо, много вируси са повсеместно, така че голямо разпространение на антитела в популацията на пациентите не се окаже причинно-следствена роля. Второ, автоимунни заболявания често се развиват години след набрани инфекции, което прави трудно да се идентифицира първоначалното събитие. Трето, генетично предразположение (напр. HLA алели, PTPN22 варианти) и екологични кофактори (напр. пушене, недостиг на витамин D) взаимодействат с вирусните детонатори. Накрая, в някои случаи вирусът може да бъде пътник, а не шофьор, представяйки се поради имунна дисрегулация, а не причинявайки го. щадящи критерии, като модифицираните Kochs постутс адаптирани за вирусно-аутммноединство, се използват в изследванията за укрепване на причинно-следствената претенция. Въпреки тези предизвикателства, тежестта на доказателствата за подкрепа на значението на вирусите в преципитацията на автоимунно заболяване при много пациенти.

Терапевтични усложнения: Насочване към вирусния компонент

Вместо просто да потискат имунната система като цяло, клиниките могат да обмислят стратегии, които се отнасят до основния инфекциозен спусък.

Антивирусни терапии

В случаите, когато специфична вирусна инфекция е идентифицирана като активен фактор, антивирусните лекарства могат да бъдат полезни. Например при пациенти с хепатит С, свързана с комбинирана криоглобулинемия, без интерферонната директно-действаща антивирусна терапия може да доведе до възстановяване на васкулит и производството на автоантитела. За EBV, анти-херпес лекарства като ацикловир и валацикловир са ефективни срещу литературна инфекция, но имат ограничено въздействие върху латентния вирус. Въпреки това, по-новите агенти, насочени към реципрочната активност на EBV и латенцията, са в клинични проучвания. При мултиплена склероза, вълнуващо развитие е използването на анти- CD20 некротична антитела ритуксимаб, което разрушава резервоара на EBV. Тази терапия е силно ефективна в МС, и механизмът на действие може да включва частично почистване на EBV- инфектираните клетки. Антивирусната терапия за CMV (напр. glung, valgan viralizabil) се използва при трансплантация на пациенти и може да има силно ефективна функция при лечение с автоимунни антитела.

Стратегии за ваксинация

Най-обещаващата цел е EBV. Ваксина, която предотвратява първична EBV инфекция или латентен превоз, е в процес на развитие; фаза 1 и 2 проучвания показват имуногенност. Ако е успешна, такава ваксина може значително да намали риска от множествена склероза, лупус и други свързани с EBV условия. Ваксина срещу грип и COVID- 19 вече се препоръчва за автоимунни пациенти да предотвратяват изригвания, предизвикани от тези инфекции. Въпреки това, внимателна оценка е необходима, тъй като някои ваксини рядко са били свързани с автоимунна индукция, въпреки че профилът на безопасност като цяло е отличен.

Имуномодулаторни подходи

Припознаването на ефикасността на лечението с анифролумаб (тип I рецепторен антагонист) при лупуса често води до развитие на вирусни причинители, като например блокиране на сигналите за интерферони, като анифролумаб (тип I рецепторен антагонист), също така при МС лечението, което е насочено към имунния отговор към EBV, като някои ваксини на Т- клетки или терапията с осиновители. При пациенти със синдром на хронична умора (сега наречен синдром на миалгичната емулгенция/ хронична умора, ME/ CFS), които в някои случаи имат вирусни задействания, имуномодулатори като ритуксимаб са тествани със смесени резултати. Концепцията за миалгична имунология включва идентифициране на специфичния вирус или имунофиктура, активна при всеки пациент и шифриране.

Бъдещи перспективи и въпроси без отговор

Защо някои лица с EBV инфекция развиват автоимунно заболяване, докато повечето от тях не? Отговорът вероятно включва микробиом композиция на червата, витамин D статут, и времето на инфекция, свързани с пубертета. Каква роля имат вирусните частици, които се задържат след инфекция . като EBV ДНК в клетки B . играят в поддържането на производството на автоантитела? Възможно ли е латентните вируси да бъдат изкоренени чрез използване на генно-дидистритиране технологии като CRISPR-Cas9? Как коинфекцията (напр., EBV и CMV) модулира риска? Големите надлъжно-редовни изследвания, които проследяват вирусната експозиция от детството и включват генетични, имунологични и екологични данни, са необходими.

Освен това, ролята на човешкия виром е цялата колекция от вируси, живеещи в тялото, едва започва да се изследва. Бактериофаги и ендогенни ретровируси могат да повлияят развитието на имунната система и автоимунитета. Например, изразяването на човешки ендогенни ретровирусни протеини (HERV) е установено в МС лезии и се смята, че да предизвика вродено имунно активиране. Терапии, насочени към HERV елементи, като антиретровирусни лекарства, са обект на разследване.

Заключение

За клиницистите, тези знания подобряват неточността на диагностиката например чрез тестване за скорошна вирусна инфекция при пациент с нововъзникнал лупус или обмисляне на антивирусна терапия, когато се включва специфичен вирус. За изследователите, той предлага пътна карта за разработване на превантивни ваксини и целеви имунотерапии, които могат да трансформират управлението на автоимунни заболявания. Докато много неясноти остават, сближаването на доказателства от епидемиология, имунология и вирусни признаци, които управляват вирусните импулси е съществен компонент от цялостна автоимунна грижа.