Table of Contents

Оралният семаглутид се е трансформирал в лечение на диабет тип 2, като е предлагал първия перорален глюкогон- подобен пептид- 1 (GLP-1) рецепторен агонист. Години наред пациентите и клиниките са имали само инжекционни възможности, които често са поставяли пречки пред придържането и удобството. Пристигането на перорална форма подобрява достъпността и приемането на пациента. При всяко хронично лекарство, разбирането на дългосрочния му профил на безопасност е от решаващо значение. Тази статия предоставя цялостен преглед на дългосрочната безопасност на пероралния семаглутид, като се основава на данните от клинични проучвания, постмаркетинговото наблюдение и реалните данни, за да се помогне на доставчиците на здравни грижи и пациентите да вземат информирани решения.

Механизъм на действие и клинични ползи

Пероралният семаглутид е GLP- 1 рецепторен агонист, който имитира действието на естествения инкретин хормон GLP- 1. Той стимулира глюкоза- зависимата инсулинова секреция от панкреатичните бета клетки, потиска освобождаването на глюкагон, забавя стомашното изпразване и повишава ситността. Тези комбинирани ефекти водят до подобряване на гликемичния контрол, намаляване на теглото и потенциално благоприятни резултати от сърдечно- съдовата дейност.

Пероралната формула използва нов енхансер за абсорбция, натрий N-(8-[2-хидроксибензоил] амино) каприлат (SNAC), който улеснява абсорбцията в стомаха. Тази технология позволява семаглутид да се приема перорално веднъж дневно, въпреки че строгите насоки за администриране го приемат на празен стомах с малко количество вода и чакат поне 30 минути преди хранене или пиене са необходими, за да се гарантира надеждна абсорбция.

Освен намаляване на глюкозата, клиничните проучвания като програмата PIONEER показват, че пероралният семаглутид намалява телесното тегло и систолното кръвно налягане и показва нисък риск от хипогликемия при употреба самостоятелно или с неинсулинови средства.

Оценка на дългосрочната безопасност: Източници на данни и методи за оценка

Оценката на безопасността на всяко лекарство се основава на множество потоци данни. За перорален семаглутид първичните източници включват:

  • Рандомизирани контролирани проучвания (RCTs): [ Програмата PIONER фаза 3 включва хиляди пациенти и предоставя данни за безопасност за 26 до 104 седмици.
  • Открити Label разширения:[ Някои проучвания на PIONEER са продължили до 78 седмици или повече, като са предложили прозрения за дългосрочна експозиция.
  • Постмаркетингово наблюдение:[ Спонтанни доклади за нежелани събития и регулаторни бази данни (напр. FDA Системата за отчитане на нежелани събития) улавя редки събития.
  • Реални световни проучвания:[ Наблюдателни кохорти и анализи на регистрите предоставят данни от рутинна клинична практика.

Всеки източник има силни страни и ограничения. RCT предлагат висока вътрешна валидност, но ограничена продължителност и строги критерии за включване. Разширенията и проучванията в реалния свят осигуряват по-дълго проследяване и по-широки популации, но може да имат объркващи фактори. Заедно те изграждат цялостна картина на профила на безопасност на оралния семаглутид.

Чести нежелани реакции: Преобладаване и управление

Както всички агонисти на GLP- 1 рецепторите, пероралният семаглутид често причинява стомашно- чревни нежелани реакции.

  • Гадене (изброено от 15 за пациентите в проучванията на PIONEER)
  • Повръщане (5 ...10%)
  • Диария (10 . . .)
  • Запек (5 год.)
  • Коремна болка (5 год.)
  • Диспепсия (4 ... 6%)

За да се минимизират тези, клиники обикновено започват орално семаглутид в ниска доза (3 mg веднъж дневно) и постепенно титруват на всеки 30 дни въз основа на поносимост. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да приемат лекарството на празен стомах, да избягват високомаслени ястия веднага след приема и да останат хидратирани.

Редки, но сериозни нежелани събития

Въпреки че са нечести, няколко сериозни нежелани реакции изискват внимателно обмисляне при оценката на дългосрочната безопасност.

Панкреатит

При проучвания с ПИОНЕР честотата на панкреатит е ниска (приблизително 0, 0 за 0, 1% с перорален семаглутид срещу 0, 1% с плацебо). Постмаркетинговите данни също съобщават за изолирани случаи. Съвременните данни не установяват причинно- следствена връзка, но пациентите с анамнеза за панкреатит обикновено не се препоръчват да започват GLP- 1 рецепторни агонисти. Ако се подозира панкреатит, пероралният семаглутид трябва да бъде преустановен и да се започне подходяща диагностична работа.

Тумори на щитовидната жлеза CбCell

Проучванията при животни показват, че семаглутид, както и други агонисти на GLP- 1 рецепторите, предизвиква дозозависимо увеличение на туморите на щитовидната жлеза С- клетките, включително медуларния тиреоиден карцином (MTC). Данните при хора от клинични проучвания и дългосрочно проследяване не са потвърдили подобен риск. При проучванията на ПИОНЕЕР не са докладвани случаи на тумори на щитовидната жлеза и нивата на калцитонин, маркер на активността на C- клетките, които са останали стабилни.

Ретинопатия

При сърдечно- съдовото проучване LEADER (което използва инжекционен семаглутид), е наблюдавана повишена честота на усложнения на диабетната ретинопатия, особено при пациенти с предшестваща ретинопатия и бързо подобрение на гликемичната система. Подобни опасения се отнасят и за пероралния семаглутид, въпреки че програмата PIONEER не показва статистически значимо увеличение.

Бъбречна функция и остра бъбречна травма

В проучвания с ПИОНЕР честотата на AKI е била подобна на тази при плацебо. По време на някои проучвания, обаче, ренопротективните ефекти на GLP- 1 рецепторните агонисти показват ренопротективни ефекти, но се препоръчва внимателно проследяване на бъбречната функция и състоянието на обема по време на титрирането на дозата и заболяването.

Болест на жлъчния мехур

При проучвания с ПИОНЕР, свързани с жлъчния мехур, се наблюдава при 1, 0 год. от пациентите. Пациентите, които имат болка в десния горен квадрант или други жлъчни симптоми, трябва да преминат през подходящо изобразяване. Абсолютната опасност е умерено, но пациентите с известни жлъчни камъни или предшестващо заболяване на жлъчния мехур трябва да бъдат оценени преди започване на лечението.

Безопасност при специални популации

Пациенти в напреднала възраст

В подгруповите анализи на PIONEER, ефикасността и безопасността при пациенти на възраст 65 години и по- големи са сходни с по- младите възрастни. Въпреки това, по- големите възрастни могат да бъдат по- податливи на дехидратация, свързана с AKI и хипогликемия (особено когато се комбинират със сулфанилурейни уреи или инсулин). Титрирането на дозата трябва да бъде постепенно и състоянието на обема трябва да се оценява редовно.

Бъбречно увреждане

При тежко увреждане (eGFR < 30) или терминално бъбречно заболяване опитът е ограничен и употребата му не се препоръчва. Пост- маркетинговите съобщения са установили, че AKI при уязвими пациенти е от съществено значение при започване на лечението при тези с нарушена бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Леките до умерени чернодробни увреждания не повлияват фармакокинетиката на семаглутид в клинично значима степен. Не е необходимо коригиране на дозата. Липсват данни за тежко чернодробно увреждане (клас С по Child- Pugh), поради което е необходимо повишено внимание.

Бременност и кърмене

Проучванията върху животни показват репродуктивна токсичност, но данните при хора са недостатъчни. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Не е известно дали семаглутид се екскретира в кърмата; следователно кърменето не се препоръчва по време на лечението.

Сърдечно- съдова безопасност

Сърдечният профил на пероралния семаглутид изглежда благоприятен. Проучването PIONEER 6 със сърдечно- съдови резултати оценява пероралния семаглутид при пациенти с диабет тип 2 с висок сърдечно- съдов риск. Показа нененаситност към плацебо за сериозни нежелани сърдечно- съдови събития (МАСЕ) с коефициент на опасност 0, 79 (95% CI 0, 57 . 1.11), което предполага тенденция към полза. Докато не се захранва за превъзходство, данните съвпадат с установената сърдечно- съдова полза от инжектирания семаглутид, наблюдаван в програмата SUSTAIN.

Мерки за наблюдение и безопасност при продължително лечение

Препоръчителните практики за мониторинг включват:

  • Оценки на база линия:[ Получаване на пълна кръвна картина, цялостен метаболитен панел (включително бъбречна и чернодробна функция), функцията на щитовидната жлеза, и разширен очен преглед.
  • Периодно наблюдение:[ Повторете бъбречната функция, чернодробните ензими и нивата на калцитонин (ако са клинично показани) годишно или по-често, ако възникнат симптоми.
  • Наблюдение на тироидите:[ Годишно палпиране или ултразвук, ако има фамилна анамнеза на MTC или MEN 2; калцитонин скрининг не се препоръчва рутинно, но може да се счита за при високорискови популации.
  • Обучение на пациента:[ Инструктирайте пациентите да разпознават симптомите на панкреатит (тежка коремна болка, излъчваща се в гърба), болест на жлъчния мехур (дясното горна част на квадрант болка, гадене, жълтеница) и дехидратация (замаяност, намалена урина изход).
  • При корекция на дозата:[ Ако нежеланите реакции от страна на стомашно- чревния тракт се запазят, обмисли забавяне на схемата на титриране или, ако е тежка, преустановяване на лечението. Когато пероралният семаглутид се добавя към инсулин или сулфанилурея, намали дозата на тези средства, за да се предотврати хипогликемия.

За допълнителни съображения за безопасност, клиниките и пациентите могат да се позовават на FDA ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Сравнение с инжектиращи GLP-1 Рецептори Агонисти

Разбирането на разликите в безопасността между оралния семаглутид и неговите инжекционни партньори (напр. дулаглутид, лидраглутид, инжекционен семаглутид) е ценно за съвместно вземане на решения. Като цяло профилите на безопасност са сходни.

  • Гастро-чревна поносимост: [ Устната форма има тенденция да има малко по-висока честота на гадене и повръщане в сравнение с инжекционния, вероятно поради SNAC подобрители и по-бърз ефект на стомашно източване.
  • Дозителна надеждност: Придържане към строги правила за управление (постигане, вода само, 30-минутно изчакване) е необходимо; несъответността намалява ефикасността, но не увеличава риска за безопасността.
  • Вариабилност на системната експозиция:[ Устната абсорбция показва повече интер- и интраиндивидуална вариабилност в сравнение с подкожната инжекция, но това не променя общото съотношение риск- полза.
  • Реакции на мястото на инжектиране: [ Те липсват с пероралната форма, която може да подобри качеството на живот на пациента и да придаде внимание на индивидите с иглена обратна връзка.

За подробно сравнение, клиниките могат да се консултират с PIONEER мета-анализ, публикуван в Care Diabetes.

Реални доказателства и опит по пощата

Тъй като одобрението му в Съединените щати (2019) и Европа (2020), оралният семаглутид е натрупал значителен реален опит в реалния свят. Текущите регистри и проучвания за наблюдение като цяло потвърждават констатациите за безопасност от клиничните проучвания. Забележителен реален анализ на повече от 10 000 пациенти не откри неочаквани сигнали за безопасност. Стомашно-чревните нежелани събития останаха най-често срещаната причина за прекъсване, настъпваща в около 8 год.12% от пациентите. Спазването на дозовия режим е било високо в клиничната практика, като около 75% от пациентите са продължили лечението след 12 месеца.

Една област от постоянен интерес е потенциалът за повишен риск от диабетна ретинопатия на практика. Предварителните данни от реалния свят показват скромно увеличение на събитията на ретинопатия, особено при тези с предшестваща ретинопатия и бързо намаляване на HbA1c. Тези наблюдения засилват необходимостта от изходни очни прегледи и постепенно повишаване на дозата. Допълнителни реални проучвания се очакват от добре познати регистри като Доклади на Комитета за оценка на риска в областта на лекарствената безопасност.

Образователен процес и съвместно вземане на решения

Ефективното дългосрочно управление на безопасността също разчита на ангажираността на пациентите. Ключовите образователни точки за пациентите включват:

  • Припознаване на предупредителни признаци:[ Учи пациентите на симптомите на остър панкреатит, жлъчен мехур атака, и дехидратация.
  • Придържане към инструкциите за дозиране: [ Наблегни на това, че пероралният семаглутид трябва да се приема точно както е насочено към осигуряване на последователна абсорбция и избягване на намалена ефикасност.
  • Управление на стомашно-чревни странични ефекти:[ Окуражаване на малки, чести хранения, избягване на високо съдържание на мазнини храни рано след дозиране, и остава добре хидратиран.
  • Влияние на последващи действия: Редовните посещения в офиса за наблюдение на бъбречната функция, очните прегледи и проверките на щитовидната жлеза са неразделна част от безопасната продължителна терапия.
  • Докладиране на нови симптоми:[ Всякакви устойчиви коремни болки, жълтеница, тежко повръщане или промени в зрението трябва да бъдат докладвани незабавно.

Подходът, при който пациентите се чувстват упълномощени да докладват за притеснения и клиники, неосъществимо наблюдавайки максимално съотношението полза-риск на оралния семаглутид.

Противопоказания и предпазни мерки

Пероралният семаглутид е противопоказан при пациенти с:

  • Лична или семейна анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза
  • MAN 2
  • Свръхчувствителност към семаглутид или към други помощни вещества
  • Бременност (не се препоръчва)

Предпазители трябва да се вземат при пациенти с тежко стомашно- чревно заболяване (напр. гастропареза), анамнеза за панкреатит, диабетна ретинопатия или такива с риск от АКИ. В такива случаи оценката на съотношението полза/ риск трябва да бъде индивидуализирана и е необходимо стриктно проследяване.

Продължаващи изследвания и бъдещи насоки

Продължаващите проучвания на PIONER EXTEND са след пациенти до 5 години перорално експозиция на семаглутид, като осигуряват прозрение за дълготрайността на ефикасността и безопасността. Освен това се очакват резултати от големи сърдечно- съдови и бъбречни проучвания, включващи перорален семаглутид през следващите години. Тези проучвания ще спомогнат за изясняване на риска от редки събития като MTC и допълнително подобряване на профила на безопасност при специални популации.

Изследванията продължават и в ефектите на GLP-1 рецепторните агонисти върху невропротекцията, безалкохолния стеатохепатит (NASH) и дори пристрастяването. Въпреки че предварителните проучвания подчертават нарастващия терапевтичен потенциал на този клас, но бдителността за безопасност остава от първостепенно значение.

Заключение

Пероралният семаглутид предлага безопасна и ефективна орална опция за пациенти с диабет тип 2, които се нуждаят от гликемичен контрол и управление на теглото. Дългосрочен профил на безопасност, изграден върху солидни данни от клинични изпитвания и отглеждане на реални данни, е благоприятен. Честите стомашно-чревни странични ефекти са управляеми с постепенно титриране на дозата и обучение на пациента. Редки, но сериозни рискове, включително панкреатит, тумори на щитовидната жлеза, болест на жлъчния мехур, и ретинопатията на ретината, но тяхната абсолютна честота остава ниска. С внимателен избор на пациенти, подходящи изходни оценки и редовно проследяване, ползите от оралния семаглутид обикновено надвишават рисковете за повечето индивиди.

За по-нататъшно четене състоятелно преразглеждане на оралната безопасност на семаглутид в Диабетес Терапия и Американската асоциация за диабет .2] ъпдейт на GLP-1 рецепторни агонисти предоставят авторитетни перспективи.

Тъй като текущите изследвания продължават да осветяват дългосрочния пейзаж на безопасност, спазването на насоките за наблюдение и откритата комуникация между пациентите и доставчиците остават крайъгълните камъни на отговорно предписване. Оралният семаглутид е съществена стъпка напред в грижите за диабета и информираният подход към неговата безопасност гарантира, че пациентите получават максимална полза през годините лечение.