Table of Contents

Въведение: диабет, протеинурия и бъбрек

Захарният диабет е водещата причина за хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и крайна степен на бъбречно заболяване (ЕСРД) в повечето развити страни. Най-ранната и най-критична клинична маркерия на диабетно бъбречно заболяване (DKD) е развитието на персистираща протеинурия, по- специално албуминурия. Определена като съотношение албумин- към креатинин в урината (UACR) от 30 mg/ g или по- голямо, албуминурията не е просто маркер на гломерулно увреждане; тя е активен двигател на тубулоинтерстициална фиброза и мощен, независим предсказьор на прогресирането на ХБЗ и сърдечно-съдовата смъртност. Наличието на протеинурия при пациент с диабет инициира каскада от клинични решения, насочени директно към намаляване на това налягане върху нефрона. Централната към тази стратегия е блокадата на ренин- ангиотензин- алдостероновата система (RAAS) с използване на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин рецепторни блокери (ARBs).

Ефективното управление на протеинурията е основна терапевтична цел в DKD. Целта не е просто контрол на кръвното налягане, а пряко намаляване на вътрегломерулното налягане и смекчаване на фибротичните пътища. Този преглед предоставя цялостен, основан на доказателства преглед на ролята на АСЕИ и АРБ за управление на протеинурията при диабета, обхващащ техните механизми на действие, ключови данни от клинични проучвания, сравнителна ефикасност, интеграция с модерни терапии и практическо управление в клиниката.

Патофизиологията на протеинурията при диабетици

От хипергликемия до структурни увреждания

Хроничната хипергликемия предизвиква множество метаболитни и хемодинамични деранжации. Високите вътреклетъчни нива на глюкоза водят до образуване на напреднали гликационни крайни продукти (AGES), активиране на протеин киназа С и повишаване на оксидативния стрес. Тези пътища стимулират производството на провъзпалителни цитокини и профибротни растежни фактори, по-специално трансформиращи растежен фактор-бета (TGF-β).

Това биохимично нападение води до прогресивно структурно увреждане на нефрона:
Сгъстяване на мембраната в мазето (GBM) [ Най-ранната структурна промяна, водеща до изкривена филтърна бариера.
Мезангиална експанзия:[ Натрупването на екстраклетъчни матрици компресира гломеруларните капиляри.

Подокитна травма и загуба: Подокитите са неизменно диференцирани клетки, които образуват цепната диафрагма, крайната бариера към загубата на протеин. Хиперфилтракция и токсичност предизвикват подоките ефакоцета, отлепване, и апоптоза.

Тези структурни дефекти правят филтърната бариера постепенно "пролята" към албумина и други протеини. Филтрираните протеини след това се разпадат върху тубулоинтерстиума, като се насърчава възпалението и фиброзата, които водят до спада в скоростта на гломерулна филтрация (GFR).

Централната роля на системата на Ренин- ангиотензин- алдостерон

Ангиотензин II (Ang II) е основният ефект на РААС и е пряк медиатор на бъбречно увреждане. В диабетния бъбрек производството на местни Анг II се регулира. Ефектите му са опустошителни за гломерулната хипертония:
Хемодинамични ефекти:[Анг II преференциално ограничава еферентната артериола, увеличавайки вътрегломерулното хидравлично налягане. Тази "интрагломерулна хипертония" е основен двигател на хиперфилтрирането и физическата травма на капилите и подокити.
Нехемогенни ефекти: Ang II директно стимулира производството на TSF-β, което води до фиброза. То също така насърчава възпалението, оксидативния стрес и активира алдостерона, което независимо допринася за фиброза и задържане на натрийта.

Този двустранен механизъм на нараняване прави RAAS идеалната фармакологична цел за ренопротекция.

Клинично поставяне на протеинурия и ХБЗ при диабет

Протеинурията не е двоичен феномен; тя съществува върху континуум. Бъбречното заболяване: подобряване на глобалните резултати (KDIGO) 2024 Клинични практически указания за диабет и ХБЗ използва системата за позициониране на ГА, съчетаваща GFR (G1-G5) с албуминурия (A1-A3):
] A1: Нормално до леко повишаване (UACR < 30 mg/g)
A2: Умерено увеличение (UACR 30-300 mg/g) – преди това терминна микроалбуминурия.
A3: Тежък растеж (UACR > 300 mg/gt); > 300 mg/gt; > преди това.

Наличието и тежестта на албуминурията (A2 или A3) драстично увеличава риска от прогресия на ХБЗ, бъбречна недостатъчност и сърдечно- съдови събития. Този риск е графично представен от картата на топлината на KDIGO. Пациентите с диабет и A2 или A3 албуминурия са в най-високите рискови категории и изискват агресивно мултимодално лечение. Целта на терапията с АСЕИ/ARB е да се измести пациент от категориите А- staging или най- малко, като се спре прогресията от А2 до А3.

Инхибитори на ангиотензин- конвертор на ензима (ACEi)

Механизъм на действие

АСЕ инхибитори блокират превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II. Това намалява циркулиращите нива и тъканните нива на Ang II, което води до вазодилатация на еферентната артериолия и последващо намаляване на вътрегломерулното налягане. Вторичен ефект е намалената разбивка на брадикинин, вазодилатарен пептид. Натрупването на брадикинин допринася за антихипертензивните и антипротеинови ефекти, но също така е отговорен за характерната суха кашлица, наблюдавана при 10-20% от пациентите.

Данни за клиничното изпитване

Основното проучване за АСЕИ в DKD е проучването от 1993 г. от Луис и др., което показва, че каптоприл значително намалява риска от удвояване на серумния креатинин и комбинираната крайна точка на смърт, диализа или трансплантация при пациенти с диабет тип 1 и протеинурия.

Оттогава много проучвания са установили ренопротективните ползи от други ACEi при диабет тип 2, включително еналаприл, лизиноприл и гофрин. Ренопротекцията, предоставена от ACEi, изглежда се простира отвъд техните ефекти на понижаване на кръвното налягане, понятие, известно като "ренопротекция извън контрола на BP."

Ключови представители и дозиране

Често използвана ACEi за протеинурия включват:[
Лизиноприл:[[[FLT: 2]] Начална доза 5-10 mg дневно, целева доза 20- 40 mg дневно.[[FLT: 3]] [[FLT: 4]]Рамиприл:[[[FLT: 5]] Начална доза 2, 5 mg дневно, целева доза 5-10 mg дневно.[[FLT: 6] [[FLT: 6] Еналаприл:[[FLT: 8] Начална доза 5 mg дневно, целева доза 20- 40 mg дневно (често разделена).

Само BP понижението е недостатъчна крайна точка за титриране на дозата; целта е да се увеличи намалението на UACR, като се избягва хиперкалиемия или остро бъбречно увреждане (AKI).

Ангиотензинови реципрочни блокери (ARBs)

Механизъм на действие

АРБ селективно блокира ангиотензин II тип 1 (AT1) рецептора, чрез който се медиират повечето от вредните ефекти на ANG II. Блокират този рецептор, АРБ ефективно неутрализират вазоконстриктивните, профибротични и провъзпалителни ефекти на ANG II. За разлика от АСЕИ, АРБ не инхибират разграждането на брадикинин, което води до по- ниска честота на кашлица. Те също така оставят AT2 рецептора неоперативен; смята се, че активирането на AT2 предоставя допълнителни вазодилатационни и антипролиферативни ползи.

Данни за клиничното изпитване

Ренопротективната ефикасност на АРБ при диабет тип 2 е изключително добре документирана от две основни проучвания:
[ReNAAL Study: Оценен лосартан при 1,513 пациенти с диабет тип 2 и нефропатия. Лосартан намалява риска от удвояване на серумния креатинин с 25% (p=0, 006) и намалява протеинурията с около 35%, независимо от BP контрола.

Проучването IDNT: Сравнено с плацебо ирбесартан, амлодипин и плацебо при 1 715 пациенти. Ирбесартан намалява риска от първична съставна крайна точка (облавяне на креатинина, ЕНДР или смърт) с 20% в сравнение с плацебо и 23% в сравнение с амлодипин.

Ключови представители и дозиране

Лосартан:[[[FLT: 1]] Начална доза 50 mg веднъж дневно, целева доза 100 mg дневно.[[FLT: 2]] [[FLT: 2]] Ирбесартан:[[ FLT: 3]] Ирбесартан:[[ FLT: 4]] Начална доза 150 mg веднъж дневно, целева доза 300 mg дневно.[[ FLT: 5]] [[FLT: 5]] Валсартан:[[FLT: 10] Стартова доза 80 mg веднъж дневно, целева доза 160- 320 mg дневно.[[ FLT: 8] [[FLT: 9] Телмисартан:[[FLT: 10]] Начална доза 40 mg веднъж дневно, целева доза 80 mg дневно. [[FLT: 10]]] Начална доза 40 mg веднъж дневно.

ACEi срещу ARBs: Вземане на клинични решения

Сравнителна ефикасност и поносимост

Настоящите насоки на KDIGO 2024 препоръчват както ACEi, така и ARB като първа линия терапия за лечение на протеинурия при диабет. Основата за доказателства и за двата класа е стабилна и се считат за като цяло еквивалентни по отношение на ренопротективна ефикасност. Изборът между тях често се ръководи от специфични фактори за пациента.

Ето и обобщение на сравнението:

  • Разнообразие:[ Еквивалентно за намаляване на UACR и забавяне на прогресията на ХБЗ.
  • Кашлица: Чести с АСЕИ; редки с АРБ. АРБ са ясният избор за пациенти с индуцирана от АСЕИ кашлица.
  • Ангиедем: Редки, но сериозни рискове с АСЕИ; изключително нисък риск с АРБ. АРБ обикновено се използват, ако пациентът има анамнеза за ангиоедем (въпреки че все още се препоръчва повишено внимание).
  • Изгубена/Формуларна: Общите АСЕи често са по-евтини от АРБ, въпреки че много от генеричните АРБ са широко достъпни.
  • Сиоваскуларни показания: И двата класа са полезни, но ACEi имат по-широки доказателства за постмиокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFreEF). ARB са стандартни алтернативи, ако ACEi не се толерират.

Наследството на ОНТАРГЕТ: Избягване на комбинирана терапия

Проучването ONTARGET беше забележително проучване, което сравнява гостафен, телмисартан и тяхната комбинация. Резултатите бяха окончателни и променящи се на практика: комбинираната терапия (ACEi + ARB) е не по- висока от двете средства самостоятелно за всеки сърдечно- съдов или ренален изход. Критично двойна блокада значително повиши риска от хиперкалиемия, симптоматична хипотония и остра бъбречна травма (AKI).

Въз основа на това, настоящите международни указания изрично препоръчват против рутинната употреба на комбинирана терапия с АСЕИ и АРБ. Целта е да се използва самостоятелно средство при максимално поносимата доза. Ако протеинурията продължава въпреки максималната блокада на РААС, вниманието трябва да се обърне към допълнителни терапии, вместо да се добави втори блокер на РААС.

Съвременната парадигма: отвъд АСЕИ и АРБ

SGLT2 инхибитори като фундаментална терапия

Процесът на лечение за DKD е революционен от появата на инхибитори на натриевата захар-котранспортьор-2 (SGLT2). Проучването CREDEENCE (канаглифлозин) и проучването на DAPA-CKD (dapagliflosin) демонстрират дълбоки ренопротективни ползи върху максимално поносимите ACEi или ARB терапия. Тези проучвания показват значително намаляване на прогресията към ESRD, сърдечно-съдова смърт и хоспитализации на сърдечна недостатъчност. [Процедурата DAPA-CKD показва 39% намаление в първичната комбинирана крайна точка. Настоящите насоки сега препоръчват SGLT2 инхибиторите като паралелна първа линия фундаментална терапия заедно с ACEi/ARB за пациенти с DKD, UACR > 200 mg/gt; 200 mg/gt; 20 ml/min.

GLP-1 Рецептори агонисти и финеренон

GLP- 1 рецепторните агонисти (напр. семаглутид, лирекглутид) показват ползи от намаляване на албуминурията и забавяне на eGFR спада, до голяма степен като вторичен ефект от мощните им глюкозо- и понижаващи теглото свойства, въпреки че са признати директни противовъзпалителни ефекти.

Финеренон, нестероидния минероликортикоиден рецепторен антагонист (МРА), се появява като мощен инструмент за остатъчен възпалителн риск. Изследванията с пластилин и ПИГАРО- ДКД показват, че финеренон, добавен към АСЕи или АРБ (и често SGLT2i), значително намалява UACR и прогресията на ХБЗ, с благоприятен профил на безопасност по отношение на хиперкалиемията в сравнение с по- възрастни MRA като спиронолактон.

Практически стратегии за управление и мониторинг

Започване и Титруване

[FLT:] [FLT:] [FLT:] За да се постигне това, трябва да се наблюдава бърз отговор [FLT:]

  • ] Намаляването на 30- 50% се счита за солидно.
  • ]
  • UACR:[ Намаляването на 30- 50% се счита за солидно.
  • Серум калий: трябва да се следи внимателно.

    Мониторинг на безопасността и управление на хиперкалиемията

    Хиперкалиемията е най-честата причина за субоптимално дозиране или преустановяване на лечението с АСЕИ/АРБ. Стратегиите за поддържане на терапията включват:

    • Диетично ограничаване на калия.
      • ]Избягване на НСПВС и високи калиеви добавки.
    • Корекция на метаболитната ацидоза.
    • Използване на калиеви свързващи вещества (напр., patiromer, натриев циркониев циклосиликат) в подходящи случаи, за да се позволи продължаване на терапията.[[FLT: 8]

    Остра бъбречна травма (AKI) риск увеличава по време на интеркурентни заболявания (напр. диария, повръщане, сепсис). Препоръчва се "болни дни правило" включва временно провеждане на ACEi или ARB по време на повръщане / диария и рехидратация, за да се избегне преренална AKI.

    Заключение

    АСЕ инхибиторите и АРБ са незаменими, базирани на доказателства крайъгълни камъни за лечение на протеинурия при диабетици. Като се насочват към хемодинамичните и фибротични последици от активирането на РААС, те ефективно понижават вътрегломерулното налягане, намаляват албуминурията и забавят неумолимата прогресия на диабетичното бъбречно заболяване. Решението между АСЕИ и АРБ обикновено се основава на поносимост, като и двата класа предлагат сравнима ефикасност.

    Съвременният стандарт на грижа изисква едновременна употреба на SGLT2 инхибитор за максимална ренопротекция. При пациенти с остатъчна протеинурия или висок сърдечно-съдов риск, добавянето на финеренон или рецепторен агонист GLP- 1 трябва да бъде внимателно обмислено. Ранната идентификация на албуминурия, незабавното започване на максимално поносима доза на АСЕИ или АРБ, а стратегическото пластиране на по-нови агенти предлага най-добрия шанс за запазване на бъбречната функция и намаляване на огромния сърдечно-съдов товар, упражняван от пациенти с диабетно бъбречно заболяване.