Comprensión de la fibrosis quística – Diabetes Relacionadas (CFRD)

La fibrosis quística (CFRD) es la comorbilidad más frecuente en personas con IC. Se origina de la cicatrización pancreática progresiva, fibrosis e infiltración grasa que destruye gradualmente las células beta de los islotes de la mg. A diferencia de la diabetes tipo 1, persiste una secreción de insulina en el nivel de los años, incluso décadas.

La pérdida gradual de masa beta-celular significa que la hiperglucemia aparece primero sólo después de las comidas, pero a medida que avanza la enfermedad, se desarrolla hiperglucemia ayuno. El tiempo y el patrón de deficiencia de insulina difieren de otros tipos de diabetes, que forman la estrategia farmacológica. Además, la insuficiencia de exocrina pancreática, presente en el 85-90% de pacientes con Fucosa altera el metabolismo de glucosa

Paisaje farmacológico para CFRD

El objetivo principal de la terapia de drogas en la CFRD es lograr la glicemia casi normal sin causar aumento excesivo de peso, empeorar la malnutrición o aumentar el riesgo de hipoglicemia. La insulina sigue siendo la piedra angular, pero los agentes orales y otros agregados pueden ser considerados en pacientes seleccionados, siempre que sus limitaciones sean respetadas.

Terapia de insulina

La insulina reemplaza directamente la secreción endógena deficiente y puede ser tetrada para que coincida con la ingesta de carbohidratos variable típica en la FQ. Se pueden presentar múltiples formulaciones de insulina, cada una con una farmacodinámica distinta que debe entenderse en el contexto de la fisiología de la FQ.

  • Los análogos de acción rápida (lispro, aspart, glulisine) tienen un inicio de 10-15 minutos, pico a 30-90 minutos, y 3–5 horas. Se prefieren para la cobertura de tiempo de comida porque pueden ser inyectados inmediatamente antes o después de comer, aliviando el apetito errático.
  • La insulina regular de acción corta funciona en 30 minutos, alcanza los picos a 2-3 horas y dura 5-8 horas. Su absorción más lenta suele llevar a una cobertura postprandial desajustada y a un mayor riesgo de hipoglicemia tardía, lo que lo convierte en una opción menos deseable en la CFRD en comparación con los análogos rápidos.
  • NPH de acción intermedia] tiene actividad pico a 4-8 horas y una duración de 12-18 horas. A veces se utiliza en regímenes dos veces diarios, pero la absorción variable debido a tejido subcutáneo alterado en la FC hace que sea menos predecible. Muchos médicos evitan la NPH excepto en pacientes muy estables.
  • Los análogos de acción prolongada (glargine U-100/U-300, detemir, degludec) proporcionan un perfil de insulina basal relativamente plano. La duración de acción ultra larga de Degludec (más de 42 horas) puede reducir la carga de inyección a un día, pero su actividad prolongada puede ocultar hipoglucemia si se necesitan ajustes de dosificación rápidamente.

20D (en inglés) se deben considerar varios factores: mayor sensibilidad de la insulina durante la salud estable (la dosis diaria total suele comenzar en 0,3–0,5 unidades/kg/día) y una resistencia significativa de la insulina durante las exacerbaciones agudas, el uso de corticoides o las infecciones sistémicas. Muchos médicos adoptan un régimen de base-bolsa con insulina rápida en las comidas más una o dos veces diarias de la cirugía de la base.

Agentes hipoglicémicos orales

Los agentes orales no son de primera línea para la CFRD, pero pueden tener un lugar en pacientes con intolerancia leve de glucosa, función beta-celular preservada y un bajo riesgo de efectos adversos. La base de evidencia es limitada, y cada clase trae preocupaciones únicas en la población de la CF.

  • Sulfonylureas] (glipizide, glimepiride) estimulan la secreción de la insulina cerrando canales de potasio sensibles a ATP en células beta. Pueden causar hipoglicemia, aumento de peso y menor eficacia como la función beta-celular disminuye. La absorción gastrointestinal e inyecciones hepáticas pueden causar dificultad para los pacientes de la dosis tempranas.
  • Identificar la gluconeogenesis hepática y mejora la sensibilidad de la insulina periférica sin estimular la liberación de la insulina. Su mayor riesgo es la acidosis láctica, una preocupación en pacientes con IC que a menudo tienen algún grado de esteatosis hepática, insuficiencia renal (eGFR ■45 mL/min es una contrainemia de control renal) o hipoconforme crónica
  • Inhibidores de DPP-4 (sitagliptin, linagliptin) hormonas de incretina potencienda, lo que lleva a la secreción de insulina dependiente de la glucosa y a la reducción del glucago. Tienen un riesgo hipoglucemia bajo y son neutrales de peso. Estudios de observación pequeños y un ensayo controlado aleatorizado sugieren que pueden ser seguros y posiblemente eficaces en los pacientes de función aleatorios, pero grandes, pero no pueden ser considerados.
  • Inhibidores SGLT2 (empagliflozin, dapagliflozin) baja glucosa aumentando la excreción de glucosa urinaria. Llevan riesgos de agotamiento del volumen, cetoacidosis diabética eugímica (DKA) y infecciones del tracto urinario. En CF, donde el riesgo de contrainidad es elevado durante infecciones de base
  • Agonistas de los receptores GLP-1 (liraglutida, semaglutida) estimulan la secreción de insulina y el vaciado gástrico lento. A menudo causan náuseas y vómitos, y se han asociado con pancreatitis, un escenario particularmente peligroso en pacientes con IC que ya corren riesgo de inflamación pancreática.

Los médicos que recetan agentes orales para la CFRD deben comenzar con dosis bajas, titrate lentamente y monitorear de cerca para efectos adversos y la pérdida de eficacia como la función beta-celular se dobla con el tiempo.

Medicamentos adjuntos

La insulina inhalada (Afrezza) ha sido estudiada en cohortes pequeños de CF porque produce un pico rápido en los niveles de insulina postinhalación. Sin embargo, puede inducir la tos y broncoespasmos en pacientes con función pulmonar comprometida, limitando su uso. Pramlintide, un análogo de amicina que retrasa la vaciación gástrica y suprime el glucago, a veces la náuses y la insulina

Consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en CF

El CF altera profundamente la absorción, distribución, metabolismo y excreción de drogas. Estos cambios deben ser explicados cuando se prescriben medicamentos para la diabetes.

Absorción

La insuficiencia páncreas provoca males de grasa, lo que reduce la biodisponibilidad de los fármacos lipofílicos como sulfonilureas y algunas formulaciones de insulina. El tránsito gastrointestinal rápido y la inflamación intestinal limitan aún más la exposición a los fármacos. Para los agentes orales, el tiempo con la terapia de sustitución de enzimas páncreas puede mejorar la absorción de la insufixia.

Metabolismo y claridad

Estiércol helipenal, cirrosis y hipertensión portal son comunes en la FC, menoscabo de la actividad de la enzima P450. Sulfoniloreas metabolizadas por CYP2C9 (por ejemplo, inhibición de glimepirida, gllipentido) pueden acumularse, aumentando el riesgo hipoglucemia.

Interacciones con las drogas

Los pacientes con IC suelen tomar múltiples medicamentos que interactúan con los medicamentos contra la diabetes.

  • Moduladores CFTR (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor) afectan las enzimas metabolizantes de drogas. El inductor Ivacaftor es moderado CYP3A4, potencialmente reduciendo la exposición a sulfonimatolureas que son sustratos CYP3A4.
  • Los antibióticos de malla (azitromicina) inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de sulfonilorea, aumentando el riesgo de hipoglucemia. Los fluoroquinolones (ciprofloxacina, levofloxacina) pueden causar disglicemia, tanto hipoglucemia como hiperglucemia, complicando la dosis insulina.
  • Corticosteroides], usados para la inflamación de las vías respiratorias o la aspergillos alérgicos, inducen resistencia a la insulina y aumentan la glucosa en sangre. Los requisitos de insulina pueden duplicarse durante cursos de prednisona de dosis altas. Cerrar monitoreo de glucosa y ajustes proactivos de dosis de insulina son obligatorios.
  • Las enzimas papilares] no interactúan directamente, pero mejorar la digestión de grasa puede estabilizar patrones de glucosa postprandial. Garantizar una adecuada suplementación de enzimas ayuda a reducir la variabilidad glicemica.

Directrices de tratamiento basados en pruebas para la FRC

La Fundación Cistic Fibrosis y la Asociación Americana de Diabetes han publicado directrices de consenso que proporcionan un marco para la gestión farmacológica.

  • La insulina es la terapia primaria una vez que se confirma la CFRD. Un régimen de base-bolus (analógicos de acción rapidista en las comidas más una insulina basal de acción prolongada) o bomba de insulina es el enfoque preferido.
  • Los agentes orales no son de primera línea. La metformina puede ser considerada para pacientes con hiperglicemia de ayuno leve, función betacelular preservada, y ninguna enfermedad hepática o renal significativa, pero sólo con vigilancia vigilante. Sulfonilureas e inhibidores DPP-4 tienen un papel limitado.
  • Los inhibidores SGLT2 y los agonistas GLP-1 no se recomiendan fuera de los ensayos clínicos debido a preocupaciones de seguridad.
  • Es esencial el autocontrol de la glucosa en sangre, incluyendo tanto los valores pre-meal como postprandiales. La MC se alienta enérgicamente por su capacidad de capturar patrones glicemicos y reducir la falta de conciencia hipoglucemia.
  • Durante la enfermedad aguda, hospitalización o cirugía, las dosis de insulina a menudo necesitan ser intensificadas, a veces con infusiones intravenosas de insulina para mantener los niveles de glucosa objetivo.
  • La gestión nutricional debe integrarse: dietas de alta calorías, ingesta de carbohidratos consistente (generalmente de 30 a 60 g por comida según necesidades individuales), y el momento adecuado de las enzimas pancreáticas apoyan el control glucémico.

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Situaciónes especiales y orientaciones futuras

La administración de la diabetes durante el embarazo requiere una atención especial. La insulina es el único agente recomendado durante el embarazo porque los agentes orales carecen de datos de seguridad y pueden cruzar la placenta. Los objetivos de la glucosa son más estrictos (ajustar ■95 mg/dL, 1 hora postprandial) y la insulina suele aumentar a medida que se avanza la escalada del embarazo.

Los agentes respiratorios a menudo causan hiperglucemia significativa debido a hormonas de estrés y citocinas proinflamatorias. Durante estos episodios, las dosis de insulina pueden tener que aumentarse en 30–50% incluso sin corticosteroides.La gestión de la CFRD posterior al pulmón es otro área que requiere cuidadosa atención: regímenes inmunosupresivos (tacrolimus, corticosteroides)

La investigación está explorando si los moduladores CFTR, restaurando alguna función pancreática, pueden retrasar o incluso revertir la CFRD en algunos pacientes. Los datos iniciales sugieren que elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor puede mejorar la secreción de insulina en un subconjunto de individuos con función de beta-celular residual.

Otro área de investigación activa es el papel de las hormonas de la incredulidad en la CFRD. La secreción del péptidos de Glucagon-como el PG-1 (GLP-1) parece estar deteriorada en la FF, pero el uso de los agonistas de los receptores GLP-1 está limitado por los efectos secundarios gastrointestinales. Sin embargo, los agonistas duales permanecen (por ejemplo, la tolerancia de la tirzepatida experimental) o los agentes que combinan GIPday y proporcionan acciones GLP

Conclusión

La gestión farmacológica de la diabetes en pacientes con fibrosis quística está conformada por una biología de enfermedad única, un tratamiento alterado de drogas, y la necesidad de una dosis flexible para acomodar el estado nutricional variable y las enfermedades intercurrentes. La insulina sigue siendo la terapia más segura y eficaz, con los análogos de acción rápida y los análogos basales de acción prolongada o la terapia de bomba que forman la columna vertebral del tratamiento.