semaglutide خوراکی مدیریت دیابت نوع 2 را با ارائه اولین پپتیدی مانند گلوکاگون-1 (GLP-1) آگونیست گیرنده تبدیل کرده است، بیماران و پزشکان تنها گزینه های تزریقی داشتند که اغلب موانعی برای پایبندی و راحتی را ایجاد می کردند. ورود یک فرمول بهبود یافته و پذیرش بیمار، با هر حال با هر داروی مزمن، درک طولانی مدت ایمنی دقیق آن، ارائه دهندگان مراقبت های بالینی را فراهم می کند.

مکانیسم عمل و مزایای بالینی

semaglutide یک آگونیست گیرنده GLP-1 است که تقلید از عمل هورمون طبیعی کورتین GLP-1 است، آن را تحریک ترشح انسولین وابسته به گلوکز از سلول های بتا پانکراس، سرکوب آزاد شدن گلوکاگون، تخلیه معده، و ترویج سیری.

فرمول خوراکی از یک جذب کننده جدید، سدیم استفاده می کند (8- [2- هیدروکسیbenzoyl] آمینو اسید) که جذب معده را تسهیل می کند، این تکنولوژی اجازه می دهد تا به طور روزانه یا یک بار مصرف شود، اگرچه دستورالعمل های دقیق دولت - مانند مصرف آن در معده با مقدار کم مصرف و یا حداقل مصرف آب لازم است - یا حداقل قبل از خوردن مقدار کافی است.

فراتر از کاهش گلوکز، کارآزمایی های بالینی مانند برنامه PIONEER نشان داد که semaglutide خوراکی باعث کاهش وزن بدن و فشار خون سیستولیک می شود و خطر ابتلا به هیپوگلیسمی را در هنگام استفاده به تنهایی یا با عوامل غیر استین نشان می دهد.این مزایا آن را یک گزینه ارزشمند برای بیمارانی که ترجیح می دهند درمان دهانی یا با تزریق مشکل دارند.

ارزیابی ایمنی بلند مدت: منابع داده و روش شناسی

ارزیابی ایمنی هر دارو بر جریان های داده متعدد متکی است.برای semaglutide خوراکی، منابع اولیه شامل:

  • کارآزمایی های کنترل شده (RCTs): فاز 3 PIoneER هزاران بیمار را ثبت کرد و داده های ایمنی را در طول 26 تا 104 هفته ارائه داد.
  • افزونه های باز برچسب: برخی از مطالعات PIONEER به 78 هفته یا بیشتر گسترش یافته، ارائه بینش در معرض طولانی مدت.
  • نظارت بر بازاریابی: گزارش های رویداد جانبی و پایگاه های داده نظارتی (به عنوان مثال، سیستم گزارش رویداد FDA] حوادث نادر را ثبت می کند.
  • مطالعات دنیای واقعی: گروه های مشاهده و تجزیه و تحلیل رجیستری داده ها را از عمل بالینی معمول ارائه می دهند.

هر منبع دارای نقاط قوت و محدودیت است. RCTs اعتبار داخلی بالایی را ارائه می دهد اما مدت زمان محدود و معیارهای پذیرش دقیق است. گسترش و مطالعات دنیای واقعی جمعیت های طولانی تر را دنبال می کنند اما ممکن است عوامل گیج کننده ای داشته باشند.

عوارض جانبی مشترک: شیوع و مدیریت

همانند تمام آگونیست های گیرنده GLP-1، semaglutide خوراکی معمولا باعث بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش می شود.این ها به طور کلی وابسته به دوز و برجسته ترین آنها در طول افزایش دوز هستند.

  • تهوع (گزارش شده توسط 15 تا 25 درصد از بیماران در کارآزمایی های PIoneER)
  • استفراغ (5 تا 10 درصد)
  • اسهال (10 تا 15 درصد)
  • یبوست (5 تا8%)
  • درد شکمی (۵ تا ۷ درصد)
  • Dyspepsia (4-6%)

اکثر اثرات دستگاه گوارش خفیف تا متوسط هستند و تمایل به حل و فصل در 4 تا 8 هفته اول درمان دارند.برای به حداقل رساندن این، پزشکان معمولاً شروع به semaglutide خوراکی در دوز کم (3 میلی گرم در روز) و به تدریج هر 30 روز بر اساس تحمل بیماران باید مشورت کنند تا دارو را در معده خالی مصرف کنند، اجتناب از وعده های غذایی با چربی بالا بلافاصله پس از مصرف کنند، و کاهش شدید، اما ممکن است نیاز به کاهش مداوم باشد.

نادر اما جدی

اگرچه غیر معمول است، اما چندین رویداد جدی منفی نیاز به توجه دقیق در هنگام ارزیابی ایمنی بلند مدت دارند.

Pancreatitis

درمان های مبتنی بر Incretin برای یک ارتباط بالقوه با پانکراتیت حاد مورد بررسی قرار گرفته اند.در کارآزمایی های PIoneER، نرخ های پانکراس پایین بود (تقریبا 0.1 تا 0.2٪ با semaglutide خوراکی در مقابل 0.1٪ با پلاسبو) داده های پس از بازاریابی نیز گزارش موارد جدا شده است، اما بیماران با سابقه پانکراتیت به طور کلی توصیه نمی شود که یک گیرنده دهانی را شروع کنند، و اگر مشکوک به تشخیص مناسب باشد.

Thyroid C-Cell Tumors

مطالعات حیوانی در میله ها نشان داد که semaglutide، مانند دیگر آگونیست های گیرنده GLP-1، باعث افزایش وابسته به دوز در تومورهای سلول های تیروئید C، از جمله کارسین تیروئید medullary (MTC)، داده های انسانی از کارآزمایی های بالینی و پیگیری طولانی مدت خطر مشابهی را تأیید نکرده اند.در کارآزمایی های PIoneER، هیچ مورد از MTC ثابت و ثابت شده است.

Retinopathy

در کارآزمایی نتایج قلبی عروقی (که از semaglutide تزریقی استفاده می کرد)، افزایش میزان عوارض رتینوپاتی دیابتی مشاهده شد، به ویژه در بیماران مبتلا به رتینوپاتی پیش از موجود و بهبود سریع گلیکمیپاتی مشابه نگرانی های مربوط به semaglutide خوراکی، اگرچه برنامه PIoneER افزایش قابل توجهی از نظر آماری نشان نداده است.

عملکرد کلیه و آسیب دیدگی حاد کلیه

semaglutide دهانی به طور مستقیم phrotoxic نیست، با این حال، از دست دادن مایع گوارش از استفراغ یا اسهال می تواند منجر به کمبود آب و آسیب حاد کلیه (AKI)، به ویژه در بیماران مسن یا کسانی که دارای اختلال کلیوی از قبل موجود هستند، در کارآزمایی های PIoneER، میزان AKI شبیه به پلاسبو بود.

بیماری کیسه صفرا

Semaglutide، مانند دیگر آگونیست های گیرنده GLP-1، ممکن است خطر ابتلا به holelithiasis و کلسترول را به دلیل اثر آن بر درد کیسه صفرا و ترکیب صفرا افزایش دهد.در کارآزمایی های PIonestone، حوادث مربوط به کیسه صفرا در 1.0 - 1.5% از بیماران ارائه شده با درد بالا یا غیر طبیعی قبل از شروع به درمان کامل، اما باید با بیماران کم خطر ابتلا به طور کامل، اما کمتر از آن، درمان های تشخیص داده شده است.

ایمنی در جمعیت های ویژه

بیماران مسن

سن به تنهایی یک ریشه کن سازی نیست.در تجزیه و تحلیل زیرگروه PIoneER، اثربخشی و ایمنی در بیماران 65 ساله و مسن تر شبیه به بزرگسالان جوان تر است، با این حال، بزرگسالان مسن تر ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به کم خونی مرتبط با آب و کم خونی (به ویژه هنگامی که همراه با ulfonylureas یا انسولین) باشد.

اختلال در

semaglutide دهانی می تواند در بیماران مبتلا به اختلال خفیف تا متوسط آدرنالین (eGFR ≥30 mL /min/173 m2) بدون تنظیم دوز استفاده شود.در بیماران شدید (eGFR <30) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی، تجربه محدود است و استفاده توصیه نمی شود.

اختلال در

اختلال کبدی خفیف به متوسط هیچ گونه تأثیری بر داروهای مخدر semaglutide به درجه بالینی مربوطه ندارد، بنابراین هیچ تنظیم دوز مورد نیاز است. داده ها در اختلال شدید کبدی (درجه چید-Pugh C) فاقد، بنابراین احتیاط است.

بارداری و شیردهی

semaglutide خوراکی در دوران بارداری توصیه نمی شود، مطالعات حیوانی نشان می دهد که سمیت باروری انسان، اما داده های انسانی کافی نیست.زنان بالقوه کودکانه باید از پیشگیری موثر در حالی که در درمان استفاده می کنند، ناشناخته است که آیا semaglutide در شیر انسان دفع می شود؛ بنابراین تغذیه در طول درمان توصیه نمی شود.

ایمنی قلب

پروفایل قلبی عروقی semaglutide خوراکی مطلوب به نظر می رسد. کارآزمایی نتایج قلبی عروقی PIoneER 6، semaglutide خوراکی را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در معرض خطر قلبی و عروقی بالا ارزیابی می کند، در حالی که نشان می دهد عدم تحریک به پلاسبو برای رویدادهای مهم قلبی عروقی (MACE) با نسبت خطر 0.79 (95٪ 0.5-71) مطالعات، نشان می دهد که روند طولانی مدت برای استفاده از داده های برتر در آینده است.

نظارت و اقدامات ایمنی برای درمان طولانی مدت

ارائه دهندگان خدمات بهداشتی نقش کلیدی در اطمینان از استفاده امن بلند مدت از semaglutide خوراکی دارند.

  • ] ارزیابی خط لوله: به دست آوردن شمارش کامل خون، پانل متابولیک جامع (از جمله عملکرد کلیوی و کبدی)، عملکرد تیروئید و یک آزمون چشم دیت.
  • نظارت دقیق: عملکرد کلیه، آنزیم های کبدی و سطح کالری (در صورت بالینی نشان داده شده) هر ساله یا بیشتر در صورت بروز علائم تکرار می شود.
  • نظارت بر تیروئید: [10]، غده سالانه یا سونوگرافی اگر سابقه خانوادگی MTC یا MEN 2 وجود دارد؛ غربالگری کالریسین به طور معمول توصیه نمی شود، اما ممکن است در جمعیت پرخطر در نظر گرفته شود.
  • آموزش و پرورش: در بیماران ساختار یافته برای تشخیص علائم پانکراتیت (هر زمان درد شکم را به پشت رای می دهد)، بیماری کیسه صفرا (درد بالای چهار برابر، تهوع، زردی)، و کمبود آب (زیت، کاهش خروجی ادرار).
  • تنظیمات دوز: اگر عوارض جانبی دستگاه گوارش ادامه یابد، برنامه تکثیر را کاهش دهید یا اگر شدید، قطع درمان است.

برای ملاحظات ایمنی اضافی، پزشکان و بیماران می توانند به اطلاعات ایمنی پس از بازاریابی FDA (FLT:1) و اطلاعات محصول آژانس پزشکی اروپا برای Rbelsus مراجعه کنند.

مقایسه با I304 GLP-1 گیرنده Agonist

درک تفاوت های ایمنی بین semaglutide خوراکی و همتایان تزریقی آن (به عنوان مثال، dulaglutide، لیرلوتید، semaglutide تزریقی) برای تصمیم گیری مشترک ارزشمند است.

  • عدم تحمل پذیری: فرموله دهانی تمایل به کمی بالاتر از تهوع و استفراغ در مقایسه با تزریقی، احتمالا به دلیل افزایش دهنده SNAC و سریع تر تخلیه اثر کند.
  • قابلیت اطمینان: رعایت قوانین سخت گیرانه دولت (سرعت، آب تنها، 30 دقیقه صبر) ضروری است؛ عدم رضایت کاهش اثربخشی اما خطر ایمنی را افزایش نمی دهد.
  • تنوع پذیری در معرض سیستم: جذب دهان نشان می دهد تنوع بین و داخل بیمار نسبت به تزریق زیر پوستی، اما به نظر نمی رسد که تغییر نسبت کلی خطر سود.
  • واکنش های سایت مداخله: این ها با فرمول بندی خوراکی غایب هستند، که ممکن است کیفیت زندگی بیمار را بهبود بخشد و افراد را به صورت معکوسی رعایت کنند.

برای مقایسه دقیق، پزشکان می توانند با متاآنالیز آزمایشی که در مراقبت از دیابت منتشر شده است مشورت کنند.[۱۰]

شواهد واقعی جهانی و تجربه پس از بازاریابی

از زمان تایید آن در ایالات متحده 2019 و اروپا (2020)، semaglutide خوراکی تجربه قابل توجهی از دنیای واقعی را جمع آوری کرده است.در حال انجام مطالعات و مطالعات مشاهده ای به طور کلی یافته های ایمنی از کارآزمایی های بالینی را تأیید کرده اند. تجزیه و تحلیل قابل توجه واقعی از بیش از ۱۰۰۰۰ بیمار هیچ سیگنال ایمنی غیر منتظره ای پیدا نکرد.

یک منطقه از علاقه مداوم بالقوه افزایش خطر رتینوپاتی دیابتی در عمل است.اطلاعات مقدماتی دنیای واقعی نشان می دهد افزایش کمی در رویدادهای رتینوپاتی، به ویژه در کسانی که دارای کاهش قبل از رتینوپاتی و سریع HbA1c کاهش می یابد، این مشاهدات نیاز به امتحانات چشم پایه و افزایش تدریجی دوز را تقویت می کند.

آموزش بیمار و به اشتراک گذاری تصمیم گیری

مدیریت ایمنی درازمدت موثر نیز بر تعامل بیمار متکی است. نقاط آموزشی کلیدی برای بیماران عبارتند از:

  • تشخیص علائم هشدار دهنده: به بیماران علائم پانکراتیت حاد، حمله کیسه صفرا و آب و برق را آموزش دهید.
  • بهره برداری از دستورالعمل های کاربردی: تأکید بر این که semaglutide باید دقیقا به عنوان دستور برای اطمینان از جذب مداوم و جلوگیری از کاهش اثربخشی گرفته شده است.
  • دستکاری عوارض جانبی دستگاه گوارش: تشویق وعده های غذایی کوچک، مکرر، اجتناب از غذاهای پرچرب بالا در اوایل پس از انجام، و ماندن به خوبی هیدراته اگر تهوع ادامه دارد، تماس با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به جای توقف ناگهانی.
  • اهمیت پیگیری: ویزیت های منظم اداری برای نظارت بر عملکرد کلیه، امتحانات چشم و چک های تیروئید برای درمان طولانی مدت بی نظیر هستند.
  • ] گزارش علائم جدید: هر گونه درد مداوم شکمی، زردی، استفراغ شدید یا تغییرات بینایی باید بدون تاخیر گزارش شود.

یک رویکرد مشترک – جایی که بیماران احساس می کنند که قادر به گزارش نگرانی ها و پزشکان به طور فعال نظارت می کنند – حداکثر نسبت خطر ساز semaglutide دهانی را افزایش می دهد.

• محدودیت ها و پیشداوری ها

semaglutide دهانی در بیماران مبتلا به:

  • تاریخچه شخصی یا خانوادگی کار تیروئید Medullary
  • 2
  • حساسیت به semaglutide یا هر گونه دستورالعمل
  • بارداری ( توصیه نمی شود)

پیش احتیاط ها باید در بیماران مبتلا به بیماری شدید گوارشی (به عنوان مثال، گاسترواسترازیوز)، تاریخ پانکراس، رتینوپاتی دیابتی یا کسانی که در معرض خطر AKI هستند، در چنین مواردی، ارزیابی ریسک سود باید فردی شود و نظارت نزدیک ضروری است.

آموزش های آینده و تحقیقات

داده های ایمنی طولانی مدت همچنان به تجمع ادامه می دهد. مطالعه مداوم PIoneER EXTEND بیماران را تا 5 سال از قرار گرفتن در معرض semaglutide دهانی دنبال می کند، و بینش در مورد دوام اثربخشی و ایمنی را فراهم می کند، علاوه بر این، نتایج حاصل از آزمایشات قلبی و کلیوی بزرگ که شامل semaglutide دهانی در سال های آینده انتظار می رود.

تحقیقات همچنین به اثرات آگونیست های گیرنده GLP-1 بر محافظت از نور عصبی، استاتوپاتی غیر آلیکولیک (NASH) و حتی اعتیاد اولیه ادامه می دهد، در حالی که چنین اکتشافاتی بر پتانسیل درمانی در حال گسترش این کلاس تأکید می کند، اما هوشیاری ایمنی همچنان مهم است.

نتیجه گیری

semaglutide خوراکی یک گزینه امن و موثر برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که نیاز به کنترل گلیک و مدیریت وزن دارند، ارائه می دهد، مشخصات ایمنی بلند مدت آن، بر روی داده های آزمایشی بالینی قوی و افزایش شواهد دنیای واقعی، مطلوب است.

ارائه دهندگان خدمات درمانی باید آخرین شواهد و راهنمایی های نظارتی را در عمل به کار گیرند. ] بررسی آگاهانه از ایمنی semaglutide خوراکی در درمان و آمریکایی به روز رسانی انجمن دیابت 2021 در GLP-1 [F ] دیدگاه های معتبر ارائه می دهند:5

همانطور که تحقیقات مداوم همچنان به روشن کردن چشم انداز ایمنی بلند مدت ادامه می دهد، پایبندی به نظارت بر دستورالعمل ها و ارتباطات باز بین بیماران و ارائه دهندگان سنگ بنای پیش فرض مسئول است.