دیابت نوع 1 (T1D) نتایج از تخریب انتخابی خود ایمنی سلول های بتا پانکراس تولید کننده انسولین را نشان می دهد، این وضعیت مزمن نیاز به درمان انسولین مادام العمر دارد و با بیماری های طولانی مدت و مرگ و میر همراه است، در حالی که استعداد ژنتیکی، به ویژه HLA ژنوتیپ، نقش اساسی، محرک های زیست محیطی و مکانیسم های خاص پاتوفیزیولوژیکی را برجسته می کند که شدت و روند بررسی سلول های ایمنی در آینده را نشان می دهد (این روند تقویت کننده اکسیژن و تقویت کننده آسیب پذیری حیاتی به عنوان یک اثر حیاتی و تقویت کننده اکسیژن و آسیب پذیری پیشرفته).

استرس بیولوژیکی Oxidative

استرس اکسیداتیو یک حالت را توصیف می کند که در آن تولید گونه های نیتروژن واکنشی (RNLTS) از ظرفیت سیستم بیولوژیکی برای سم زدایی آنها تجاوز می کند.تولید ROS سطح پایین یک محصول طبیعی از متابولیسم هوازی است، که عمدتا از زنجیره انتقال الکترون میتوکندری سرچشمه می گیرد. در سطوح فیزیولوژیکی، این عملکرد گونه ها به عنوان مولکول های سیگنال دهی ضروری در فرآیندهای مرور کلی انسولین دخیل است.

انواع گونه های واکنشی

در این میان، از جمله در این میان، از جمله در این میان، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر، به صورت زیر اشاره شده است.

مکانیسم های ضد بارداری

بدن یک آرایه پیچیده از آنتی اکسیدان های آنزیمی و غیر آنزیمی را برای مقابله با آسیب اکسیداتیو استفاده می کند. دفاع آنزیمی شامل فوق العاده انحرافی (SOD) است که باعث می شود آنتی اکسیدان های پراکسید هیدروژن را کاهش دهد و در مقایسه با سلول های آسیب پذیری و گلوتاتوئیداز (GPx)، که بیشتر هیدروژن را به آب غیر آنزیمی کاهش می دهد (ویتامین های قرمز و اسید های حالت غیر پروبیوتیک را مشخص می کنند).

آسیب پذیری Intrinsic cells

مانند بسیاری از سلول ها، سلول های بتا در طول متابولیسم گلوکز ROS را تولید می کنند، اما آنها به طور منحصر به فرد به استرس اکسیداتیو به دلایل مختلف حساس هستند.در مقایسه با سایر بافت ها مانند کبد یا کلیه، سلول های بتا به طور قابل توجهی سطوح پایین از آنزیم های آنتی اکسیدان کلیدی را بیان می کنند، از جمله کرم های آسیب پذیری و GPx، این امر باعث می شود که آنها را به مقابله با چالش های پایدار یا شدید اکسیداتیو مجهز کنند.

اختلال در میکندیال و ROS Production

میتوکندری سلول های بتا هر دو منبع و هدف از استرس اکسیداتیو هستند. ترشح انسولین حاوی گلوکز نیاز به جذب کلسیم به میتوکندری دارد که باعث تولید ATP می شود، همچنین باعث می شود تا بتا1 را در مجتمع های I و III زنجیره حمل و نقل الکترونی مزمن کاهش دهد.این شار بیش از حد، منجر به کاهش سرعت توانایی لوله کشی شود، زیرا کاهش سرعت آسیب سلول های بتا و III از حد جلوگیری می کند.

مکانیسم های مرتبط با استرس اکسیداتیو به تخریب سلول های بتا

تعامل بین استرس اکسیداتیو و سیستم ایمنی یک فرآیند پویا و دو طرفه است.فشار اکسیداتیو به عنوان یک محرک برای فعال سازی ایمنی و سلاح مورد استفاده توسط سلول های ایمنی برای از بین بردن سلول های بتا عمل می کند. چندین مسیر متصل در این فرآیند مخرب دخیل هستند.

مستقیم Cytotoxicity و Impairment

سلول های اضافی ROS به طور مستقیم به ماکرومولکول های سلولی آسیب می رسانند. Lipidation سلول ها و غشای اندام را بی ثبات می کند، که منجر به از دست دادن یکپارچگی و مایع غشایی تغییر یافته است. اکسیداسیون پروتئین باعث می شود آنزیم ها برای سنجش گلوکز و ترشح انسولین، مانند اکسیداسیون مستقیم، به عنوان 8 هیدروکسی-2-deoxyguanoine (OH) ، باز کردن سطح استرس اولیه و باز کردن جهش های ژنتیکی است.

تقویت سیگنال های Inflammatory

استرس اکسیداتیو یک فعال کننده قوی از سیگنال های داخل سلول حساس به استرس است (به ویژه عوامل هسته ای kappa B (NF- ⁇ B) هنگامی که توسط ROS فعال می شود، NF-B به شدت به هسته آسیب می زند و NLRx به عنوان یک واکنش ژنتیکی سلول های بتای (مانند IL-1β، TNF، و N-xion) به طور مستقیم به عنوان یک سیگنال های ایمنی ترشح می کند.

عدم تحمل Immune Tolerance: فرضیه نئوantigen

شواهد نوظهور نشان می دهد که تغییرات پروتئین اکسیداتیو می تواند نوآپسوپ ایجاد کند (هنگامی که ROS بقایای اسید آمینه خاص را در پروتئین های سلول بتا اصلاح کند، این پروتئین های تغییر یافته می توانند توسط مجموعه حساسیت های عمده (MHC) سلول های خاص I را تجزیه و تحلیل کنند، به طور خاص سلول های CD8 + Tactive بدون تحمل مرکزی برای این تغییرات خود پروتئین اصلاح شده، و اصلاح سلول های التهابی خاص، این سیستم ایمنی را شامل می شود.

استرس ER و پاسخ پروتئینی بدون پوشش (UPR)

سلول های بتا دارای یک reticulum بسیار توسعه یافته برای رسیدگی به بار عظیم سنتز پروتین هستند. Oxidative به طور مستقیم ER هومیوپاتیostasis را با کاهش گلوتاتیون و تغییر حالت قرمز مورد نیاز برای دفع پروتئین مناسب مختل می کند.این منجر به تجمع پروتئین های ناسازگار، یک بیماری شناخته شده به عنوان فعال سازی مزمن استرس، به ویژه تحریک کننده سلول بتا2 می تواند به طور مستقیم یک مسیر انتقال سیگنال از طریق بتا.

شواهد تجربی و بالینی

نقش استرس اکسیداتیو در T1D توسط داده های پیش از بالینی و بالینی قوی پشتیبانی می شود.OH1 در ژن های دستکاری مستقیم نشان می دهد که افزایش بیان آنتی اکسیدان در سلول های بتا در برابر strepttrum آنتی اکسیدان ها می تواند باعث تاخیر یا کاهش میزان ابتلا به دیابت در برخی از زمینه ها شود.

مشاهدات بالینی اخیر این پرونده را تقویت کرده اند.یک مطالعه طولی منتشر شده در Diabetes Care (به عنوان مرجع در این بررسی جامع نشان داد که سطح پلاسما از 8OHdG تشخیص با کاهش سریع تر در سطوح C- پپتیدی بیش از دو سال، که نشان می دهد شدت استرس اکسیداتیو، نه تنها نتیجه گیری سلول های بتا و پیش بینی شده است.

افق های درمانی: تنظیم استرس اکسیداتیو برای حفظ سلول های بتا

با توجه به نقش اصلی آن در پاتوژنز T1D، مسیر استرس اکسیداتیو نشان دهنده یک هدف درمانی جذاب است.هدف این است که تعادل Redox را بازسازی کرده و از توده سلول بتا باقی مانده محافظت کند، به ویژه اگر در ابتدا تشخیص داده شده یا در افرادی که از طریق غربالگری برای autoantibodies شناسایی شده اند.

رویکردهای ضد بارداری و چالش های ضدoxidant

آزمایش های بالینی اولیه با استفاده از آنتی اکسیدان های غیر خاص، مانند ویتامین E، ویتامین C و N-acetylcysteine (NAC)، نتایج مخلوط یا ناامید کننده ای را به دست آورد، این بخشی به دلیل عدم خاص بودن و عدم دسترسی زیستی در یک محل خاص از عمل سلول های خاص است. NAC، پیش نویس گلوتاتیون، برخی از وعده ها در مطالعات کوچک اثربخشی را نشان داده است، اما به طور بالقوه برای جلوگیری از کاهش سلول های ایمنی ضروری در این سلول های سیگنال دهی شده است.

دانلود بازی The Nrf2 Pathway

عامل هسته ای erythroid 2 عامل مرتبط با Nrf2) عامل رونویسی کارشناسی ارشد است که بیان باتری آنتی اکسیدان و ژن های ضد انعقادی اخیر را تنظیم می کند.در شرایط عادی، Nrf2 توسط مهار کننده سلول های آنزیمی و کاهش بتا اکسید کننده آن، هنگامی که فعال شده، Nrf2 Transates به هسته و تشخیص آنتی اکسیدان ها، و کاهش پروتئین های ضد التهابی نشان داده شده است.

داروهای ضدoxided

از آنجا که میتوکندری منبع اصلی آسیب رساندن ROS در سلول های بتا است، عواملی که به طور خاص در میتوکندری متمرکز شده اند، MitoQ یک مشتق از داخله به ترکیبات ضد لیپوفیفوئیدی داده های آلوده شده در تزریق است که اجازه می دهد تا تجمع در داخل کارآزمایی های دسترسی به پیشوندی با استفاده از MiQtooxm به طور مستقیم در حفاظت از سلول های پنهان شده و آشکار شده است.

Glutathione و Redox Replenishment

با توجه به نقش حیاتی گلوتاتیون به عنوان یک آنتی اکسیدان داخلی مرکزی، استراتژی ها برای افزایش سطح GSH فعال باقی می مانند، پیشوندها مانند N-acetylcysteine (NAC) و گلین می توانند از سنتز GSH-mark پشتیبانی کنند، روش های مستقیم تر شامل توسعه استر های GSH قابل استفاده از سیستم های تحویل لیپوماتیک پیشرفته برای بهبود عملکرد بیولوژیکی به طور خاص آسیب رساندن به سلول های بتا است.

سبک زندگی و مداخلات متابولیک

عوامل سبک زندگی نقش غیرقابل انکار در تعادل هیدروکس سیستمیک ایفا می کنند.یک رژیم غذایی غنی از پلی فنول ها (از میوه ها، سبزیجات، چای سبز) و سایر ترکیبات زیستی فعال می تواند از مکانیسم های آنتی اکسیدانی ناشی از آندومتریژنی حمایت کند، اگرچه فعالیت فیزیکی منظم باعث افزایش آنزیم های جامع و کاهش نشانگرهای استرس اکسیداتیو می شود.

استراتژی های ترکیبی Synergistic

با توجه به ماهیت پیچیده T1D، مونوتراپ ها که به تنهایی استرس اکسیداتیو را هدف قرار می دهند، بعید است که به نظر برسد که آینده در روش های تنظیم کننده قرار دارد. ترکیب یک فعال کننده Nrf2 یا یک آنتی اکسیدان هدفمند برای جلوگیری از بتا-2 (مانند MitoQ) با یک عامل ایمنی (مانند آنتی بادی ضد CD3 یا آنتی بادی های کم) که به طور بالقوه می تواند آسیب های ضد میکروبی را کاهش دهد.

نتیجه گیری

استرس اکسیداتیو صرفاً یک ناظر در تخریب خود ایمنی سلول های بتا پانکراس نیست؛ این یک محرک اصلی پاتولوژیک است که آسیب مستقیم سلولی را ترویج می کند، سیگنال های پیشگیری التهابی را تقویت می کند و به کاهش آسیب پذیری سلول بتای ایمنی کمک می کند تا آن را به یک مبارزه اساسی در T1D تبدیل کند در حالی که آزمایش های اولیه با موانع کلی جلوگیری از درمان معکوس، به عنوان عوامل اصلی معکوس و جلوگیری از آسیب پذیری سلول های درمانی، می تواند یک روش های درمانی را متوقف کند.