نقش ژنتیک در سازگاری پیوند و موفقیت

چرا ژنتیک در پیوند عضو اهمیت دارد

پیوند عضو یکی از پیچیده ترین روش های پزشکی است و موفقیت پایدار آن بستگی به تعادل ظریف بین سیستم های ایمنی اهدا کننده و گیرنده دارد.در هسته این تعادل ژنتیک پیشرفته است، توانایی بدن برای پذیرش یا رد یک عضو پیوند شده به طور عمده توسط نشانگرهای ژنتیکی که پاسخ ایمنی را تنظیم می کنند، تعیین می شود.

سازگاری ژنتیکی یک مفهوم باینری نیست - در یک طیف وجود دارد. نزدیک تر به بازی ژنتیکی بین اهدا کننده و گیرنده، خطر رد حاد و مزمن را کاهش می دهد.این مقاله سیستم های ژنتیکی کلیدی درگیر در سازگاری پیوند پیوند، روش های تست مورد استفاده برای ارزیابی آنها، و چگونگی ظهور فن آوری های ژنومی دوباره تغییر می کند پزشکی پیوند.

سیستم آنتی ژن انسان (HLA) : کلید کارشناسی ارشد برای تکمیل قابلیت

سیستم آنتی ژن انسان (HLA) مهمترین عامل ژنتیکی موفقیت پیوند است. HLAs پروتئین هایی است که تقریباً در سطح هر سلول در بدن انسان بیان شده اند، کار اولیه آنها ارائه قطعات مواد خارجی مانند ویروس ها یا باکتری ها است - برای سلول های ایمنی، ایجاد یک پاسخ دفاعی، هنگامی که یک عضو از فرد دیگر معرفی می شود، خود سیستم پیوند خارجی یا اینکه آیا مولکول های پیوند HLA یا مولکول های پیوند خارجی استفاده می کنند.

ژن های HLA در کروموزوم 6 قرار دارند و به شدت پلی مورفیسم هستند، به این معنی که هزاران نوع احتمالی در سراسر جمعیت وجود دارد.

کلاس I (HLA-A، HLA-B، HLA-C): بر روی تمام سلول های کوچک یافت شده است.این اهداف اولیه برای کلاس رد واسطه سلول T هستند که مولکول های پپتیدهای پایان دهنده را به CD8+ سیتو سمی T ارائه می دهند.
HLA کلاس II (HLA-DR، HLA-DQ، HLA-DP): عمدتا در سلول های ضد ژن-در حال حاضر مانند سلول های ⁇ ی و ماکروفاژها بیان شده است.آنها برای شروع پاسخ های ایمنی با ارائه پپتیدهای بیرونی به سلول های T به CD4+ کمک می کنند.
{\displaystyle (به عنوان مثال HLA-E، HLA-G): در تنظیم پاسخ های ایمنی دخالت می کند. HLA-G، به عنوان مثال، در سایت های ایمنی و می تواند فعالیت سلول های طبیعی (NK) را مهار کند، به طور بالقوه بر تحمل پیوند تأثیر بگذارد.

یک بازی HLA کامل به جز بین دوقلوهای یکسان، برای پیوند اهدا کننده مرده، هدف این است که به بهترین بازی ممکن با توجه به فوریت شرایط بیمار به دست آورد. [۷] مطالعات نشان می دهد که تعداد بیشتری از آلل های HLA با بقای بهتر، به ویژه برای کلیه و پیوند قلب (FLT:0 (داده های سازمان ملل) مطابقت دارند.[۳]

HLA Matching در پیوند های Solid Body

برای پیوند کلیه، رویکرد استاندارد برای HLA-A، B و -DR loci، اغلب به عنوان یک "بازی 6 آنتی ژن" نامیده می شود، اخیرا، HLA-DQ و HLA-DP برای بهبود رزولوشن انطباق با سیستم های انطباقی با صفر ناسازگار در این شش ci به طور قابل توجهی بقای طولانی مدت بهتر است - به ویژه در کلیه های اول، به دلیل نیاز به پذیرش 5 بی سیمی، به پذیرش سیستم های سازگار با صفر است.

قلب، ریه و پیوند کبد نیز از تطبیق HLA بهره مند می شوند، اگرچه رابطه با توجه به فوریت این روش ها کمتر ساده است، به عنوان مثال، پیوند کبد نسبتاً نسبت به رد شدن با واسطه آنتی بادی مقاوم است، بنابراین تطبیق HLA به طور معمول انجام نمی شود، با این وجود، غربالگری پیش از انتقال برای آنتی بادی های خاص (DS) در تمام پیوند اندام جامد برای جلوگیری از پیوند قلب حاد، همه پیوند شدید مرتبط است.

HLA Matching در Hematopoietic Cell پیوند

مغز استخوان یا پیوند سلول بنیادی خون محیطی نیاز به یک بازی HLA بسیار سخت تر دارد (در اینجا، سلول های ایمنی اهدا کننده (graft) می توانند به بدن گیرنده حمله کنند، باعث بیماری پیوند در مقابل گیرنده (GVHD) شوند تا خطر GVLT را به حداقل برسانند، مراکز پیوند به طور معمول نیاز به یک 8 یا 10 / 10 بازی در HLAA، Bmatch، و alRBD دارند (F1).

روش های آزمایش ژنتیکی مدرن برای HLA Typing

تایپ دقیق HLA پایه تطبیق پیوند پیوند است.در طول دو دهه گذشته، روش های تایپ از Assays سرولوژیک به تکنیک های مبتنی بر DNA با وضوح بالا تکامل یافته است.

]PCR-SSP (Sequence-Specific Primers): از واکنش زنجیره پلیمراز با نخسترها استفاده می کند که همه آلل های خاص HLA را تقویت می کند، سریع و قابل اعتماد برای وضوح کم به رسانه ای است که اغلب برای غربالگری اولیه استفاده می شود.
]PCR-SSO (Sequence-Specific Oligonucleotides): هیبریدی پروب های برچسب شده را برای تقویت DNA HLA مناسب برای تایپ رزولوشن متوسط، که معمولا در آزمایشگاه های پیوند اندام جامد استفاده می شود.
] نسل بعدی توالی (NGS): [ استاندارد طلا برای تایپ HLA با وضوح بالا، NGS می تواند کل منطقه ژن HLA را توالی، شناسایی همه پلی مورفیسم ها و از بین بردن ابهامات است، به ویژه ارزشمند برای جستجوی غیر مرتبط و شناسایی همه نادر است.
آسترالارست (Luminex): برای تشخیص آنتی بادی های ضد HLA در سرم گیرنده استفاده می شود، این برای سازگاری قبل از پیوند برای جلوگیری از رد آنتی بادی ضروری است. تک آنتی بادی به عنوان مثال می تواند آنتی بادی های خاص در سطح کلی را تعریف کند.

پیشرفت در NGS به طور چشمگیری زمان چرخش برای تایپ کامل HLA را کاهش داده است، بسیاری از مراکز پیوند در حال حاضر به دست آوردن 12locus HLA تایپ در عرض 24 ساعت برای اهداکنندگان فوت شده، امکان تخصیص سریع تر به گیرندگان سازگار. استفاده از توالی بالا نیز تجزیه و تحلیل های گذشته از گروه های پیوند بزرگ را تسهیل می کند تا الگوریتم های تطبیق یافته را اصلاح کند.

فراتر از HLA: عوامل ژنتیکی دیگری که بر موفقیت پیوند تأثیر می گذارند

در حالی که تطبیق HLA بسیار مهم است، کل تصویر نیست.یک بدن در حال رشد از تحقیقات، تغییرات ژنتیکی اضافی را شناسایی کرده است که نتایج پیوند را تعدیل می کند، از آنتی ژن های ضد ناسازگاری جزئی او به پلی مورفیومی و پلی مورفیسم های مربوط به ایمنی.

آنتی ژن های ضد ناسازگاری جزئی (mHags)

mHags پپتیدهای مشتق شده از پروتئین های سلولی طبیعی است که بین اهدا کننده و گیرنده به دلیل پلی مورفیسم ژنتیکی متفاوت است، حتی هنگامی که HLA به طور کامل مطابقت دارد، تفاوت در mHags می تواند واکنش های سلول T را ایجاد کند که منجر به رد یا GVHDHa می شود، به ویژه شامل HA-1، HA-2 و UGT2B17 برای پیوند سلول های بنیادی، mmatchg در مقایسه با چند جفت mc.

Killer Immunoگلوبولی – مانند گیرنده های (KIRs)

KIRs یک خانواده از گیرنده های بیان شده در سلول های NK است که با کلاس HLA Iligands ارتباط برقرار می کند. KIR و هاپلویپ ها در میان افراد و نفوذ سلول های NK همه فعال هستند، در پیوند سلول های بنیادی گلوتاتیک، KIR-lig و ناسازگاری می تواند اثرات پیوند پیوند در مقابل کاهش یافته در حالی که افزایش خطر ابتلا به عفونت، ممکن است شامل پیوندهای جامد باشد.

داروخانه های ایمنی داروهای ایمنی

تغییرات ژنتیکی در آنزیم ها و حمل و نقل های دارویی به طور قابل توجهی بر چگونگی پاسخ بیماران به داروهای سرکوب کننده ایمنی تاثیر می گذارد.

[CYP3A5 Polymorphism] متابولیسم تاcrolimus را تحت تاثیر قرار می دهد. پیش بینی هایی که بیان کننده های CYP3A5 برای دستیابی به سطوح درمانی نیاز به دوزهای بالاتر دارند، در حالی که غیر بیان کننده در معرض خطر سمیت در دوزهای استاندارد هستند. CPIC توصیه می کند که دستورالعمل های هدایت شده توسط نوع ژنوم (F:2.
]TPMT و NUDT15 انواع: بر mercaptopurine و azathioprine متابولیسم تاثیر می گذارد.
[IMPDH1 و IMPDH2] تنوعات بر متابولیسم منکوفنت تأثیر می گذارد، به طور بالقوه بر نرخ های رد شدن تأثیر می گذارد. UGT1A9 پلی مورفیسم همچنین بر کاهش اسید فنولیک من و قرار گرفتن در معرض تاثیر می گذارد.
]ABCB1 (P-glycoپروتئین): Polymorphisms بر غلظت مواد مخدر داخل سلولی سیکلوسپورین و تاcrolimus تأثیر می گذارد، تاثیر هر دو اثربخشی و سمیت.

تست های پیش از انتقال دارویی دارویی به عنوان بخشی از پروتکل های سرکوب ایمنی شخصی سازی شده رایج تر می شود. چندین مرکز پیوند در حال حاضر شامل یک پانل دارویی است که شامل CYP3A5، TPMT و NUDT15 برای هدایت انتخاب اولیه مواد مخدر و انجام.

پیش بینی ژنتیکی برای عفونت و رد

در این میان، در این زمینه، به طور خاص به صورت مستقیم به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر اشاره می شود.

نقش ضدبوم ها و Crossmatch

حتی با وجود ژنگش کامل HLA، حضور آنتی بادی های ضد HLA پیش از شکل می تواند باعث رد فوری شود، این آنتی بادی ها از پیوند های قبلی، انتقال خون یا حاملگی ها بوجود می آیند - جایی که سرم تزریق کننده با لنوسیت های آلوده کننده مخلوط می شود - مشخص می کند که آیا آنتی بادی های سیتو سمی وجود دارد.

تطبیق مجازی، که از داده های خاص سازی HLA تایپ و آنتی بادی استفاده می کند (۱) تک آنتی بادی از Assaysad to پیش بینی سازگاری، تبدیل به یک ابزار قدرتمند برای تخصیص اندام شده است.با شناسایی ناسازگاری قابل قبول و اجتناب از غیر قابل قبول، تطبیق متقابل مجازی کاهش زمان سرد و گسترش دسترسی به پیوند برای بیماران بسیار حساس به بررسی، روش های Genfpheic، و همچنین می تواند برخی از طریق کاهش سطح پیوند، و اتصال به اندازه کافی پیش بینی شود.

پیشرفت در پزشکی پیوند شخصی

ادغام ژنومیک ها در مراقبت های پیوند، فراتر از HLA حرکت می کند تا برنامه های درمانی واقعا شخصی سازی شده را ایجاد کند.در اینجا برخی از امیدوار کننده ترین پیشرفت ها وجود دارد:

مطالعات انجمن ژنوم (GWAS) در پیوند

GWAS در مقیاس بزرگ صدها ماده ژنتیکی مرتبط با نتایج پیوند را شناسایی کرده است.[۵] برای مثال، متاآنالیز ۲۰۲۰ نشان داد که یک نوع نزدیک ]PRDM1 با افزایش خطر رد شدن حاد در گیرنده های پیوند کلیه مرتبط است.

امضاهای اپی ژنتیک و Biopsy مایع

تغییرات اپی ژنتیک - مانند الگوهای متیلاسیون DNA - می توانند در پاسخ به پیوند و سرکوب ایمنی تغییر کنند. محققان در حال بررسی استفاده از DNA بدون سلول اهداکننده (d-cfDNA) به عنوان یک نشانگر غیر تهاجمی از رد کردن هستند.

ویرایش ژن و XenoTransgene

شاید آینده نگر ترین کاربرد ژنتیک در پیوند استفاده از CRISPR-Cas9 برای اصلاح اندام های اهدا کننده باشد.در پیوند ژنو، ارگانهای خوک برای حذف ویروس های مقاوم به پاتوژنین ویرایش شده و بیان پروتئین های پیوند ژنتیکی چندگانه (به عنوان مثال، CD55، CD46) و ترومدولین، کاهش خطر رد شدن از بحران قابل توجه 2022، اولین تزریق پیوند قلب به منظور از تجزیه و تحلیل ژنتیکی دقیق خوک، نشان داده شده است.

کشف بی آی و Biomarker

توالی RNA از بیوپسی پیوند می تواند مسیرهای مولکولی رانندگی رد کردن را آشکار کند. طبقه بندی Banff در حال حاضر شامل معیارهای تشخیصی مولکولی است.با ترکیب داده های ژنومی با هیستوولوژی، پزشکان می توانند بین رد شدن واسطه سلول T، رد شدن آنتی بادی و سایر اشکال آسیب پیوند، منجر به درمان هدفمند تر، علاوه، پروتئومیک و پروفایل یادگیری پیچیده از این دستگاه های تشخیص چند منظوره برای استفاده از داده های چند منظوره است.

چالش ها و ملاحظات اخلاقی

علی رغم وعده ژنومیک در پیوند، چندین چالش باقی مانده است.هزینه بالا NGS و نیاز به زیرساخت های زیستوانفورماتیک تخصصی دسترسی در بسیاری از مراکز، به ویژه در تنظیمات کم منبع، علاوه بر این، تفسیر یافته های ژنتیکی تصادفی (به عنوان مثال، انواع مرتبط با سرطان یا بیماری های ارثی) سوالات اخلاقی در مورد افشای و مشاوره بزرگ، داده های متنوع زیست محیطی مورد هدف قرار می گیرد که همه گروه های تحقیقاتی متمرکز است.

همچنین سوال اینکه چقدر اطلاعات ژنومی برای استفاده از تطبیق دهنده ی گیرنده ی اهدا کننده وجود دارد، باید برای mHags، KIR genotypes یا انواع دارویی علاوه بر HLA مطابقت داشته باشیم؟ پایگاه شواهد هنوز نازک است و تطبیق بیش از حد می تواند به طور غیر ضروری پیوند یابد، افزایش تجزیه و تحلیل های هزینه های دقیق برای پیوند اطلاعات و تجزیه و تحلیل دقیق نیاز به هدایت دقیق داده های بالینی و تحلیل دقیق، به چنین دستورالعمل های بالینی و تحلیل دقیق نیاز دارد.

نتیجه گیری

ژنتیک دیگر تنها یک عامل منفعل در سازگاری پیوند نیست - این یک ابزار فعال برای بهبود نتایج است.از تایپ HLA با وضوح بالا و تطبیق مجازی به dos دارویی و ردگیری طولانی مدت دارو، زمینه به سمت یک مدل حرکت می کند که هر پیوند به مشخصات منحصر به فرد ژنومی اهدا کننده و گیرنده طراحی شده است، در حالی که بسیاری از پیشرفت های هنوز در حال هدایت داده های بالینی دقیق است، به بیماران متعهد می شود، به اشتراک گذاری دقیق تر از طریق پیوند، به بیماران متعهد است.