Microchimerism چیست؟

میکروچیمریسم تداوم جمعیت کوچکی از سلول های متمایز ژنتیکی را در یک فرد توصیف می کند.این اصطلاح از چیمرا اسطوره شناسی – موجودی متشکل از قطعات از حیوانات مختلف – به این معنی است که یک بدن سلول ها را از یک موجود متمایز ژنتیکی دیگر جدا می کند.این پدیده بسیار شایع تر از فرآیندهای طبیعی و همچنین مداخلات پزشکی است.

شناخته شده ترین منبع طبیعی در دوران بارداری است، تبادل دو جهت سلول ها بین مادر و جنین رخ می دهد. سلول های Fetal می توانند به گردش مادر و بافت های بدن مهاجرت کنند، که برای دهه ها پس از زایمان ادامه می یابد، سلول های مادر همچنین از جفت عبور می کنند و در نقش سرطان تخمدان مقاومت می کنند، اما این سلول های چیریک منفعل مسافر نیستند؛ آنها می توانند به انواع مختلف سلول های ایمنی، سلول های بنیادی، و ترمیم اثرات طولانی مدت آن، به عنوان سرطان تخمدان، و سلول های عصبی، به عنوان نقش سرطان تخمدان، تفاوت داشته باشند.

فراتر از بارداری، میکروچیمریسم ناشی از انتقال خون، پیوند مغز استخوان و پیوند اندام جامد است.در تنظیمات پیوند پیوند، سلول های اهدا کننده یک جمعیت کایوژنیک iatrogenic تشکیل می دهند. درجه می تواند از سطوح بسیار پایین قابل تشخیص تنها توسط تکنیک های حساس مانند طب دیجیتال PCR برای تکمیل کایمر دیده شده در پیوند مغز موفق باشد.

دانلود موسیقی متن فیلم Starzl’s Observatory

بینش نیمه داخلی پیوند میکروچیمریسم به تحمل پیوند از توماس استارزل و همکارانش در اوایل دهه 1990 بود.مطالعه بازماندگان طولانی مدت کبد و پیوند کلیه، آنها مشاهده کردند که بسیاری از تعداد کوچک سلول های اهدا کننده در خون و بافت ها به طور قابل توجهی، این بیماران اغلب عملکرد عملیاتی - قابل قبول پیوند بدون سرکوب ایمنی مداوم را نشان می دهند که اساساً پاسخ های غیر خود را به یک پارادایم ساده تر منتقل می کند.

قبل از این، ایمنی پیوند تحت سلطه این مفهوم بود که تمام بافت خارجی به طور اجتناب ناپذیری واکنش رد قدرتمندی را ایجاد می کند مگر اینکه ایمنی سلول های اهدا کننده در گیرنده اغلب به عنوان نقض مرزهای ایمنی تفسیر شود. استارزل نشان داد که این سلول ها می توانند تحمل کنند یا حتی سودمند باشند.

مکانیسم های تحمل cit

چگونه سلول های اهدا کننده میکروچیمریک پذیرش را ترویج می کنند؟ چندین مکانیسم متصل شناسایی شده اند.

عدم آمادگی مرکزی و آندرژی

سلول های دانور که به اندام های لنفاوی ثانویه یا نوکوئید مهاجرت می کنند می توانند آنتی ژن اهدا کننده را برای توسعه سلول های T ارائه دهند.این قرار گرفتن در معرض مزمن و پایین در یک زمینه غیر التهابی می تواند منجر به حذف سلول های T فعال اهدا کننده (نسخه خصوصی) شود یا آنها را بدون پاسخ (آنترژی) می کند.این فرایند تقلید از تحمل مرکزی، که در آن سلول های Tactive از بین می روند، برخی از دریافت کنندگان پیوند خود را می توانند بپذیرند و دریافت کنندگان جدید خود را به عنوان دریافت کنندگان پیوند خود را می توانند به عنوان دریافت کننده های ضد ژن خود را بپذیرند.

تنظیم مقررات T Cell Expansion

سلول های میکروچیمریک می توانند سلول های T تنظیم کننده (Tregs) را به ویژه برای آنتی ژن های اهدا کننده گسترش و نگهداری کنند و دریافت کنندگان انسانی نشان می دهند که Treg ها در خون و پیوند بیماران میکروچیمریک غنی شده اند، این داروهای وابسته به سلول Tregها از طریق مکانیزم های تماس و آزاد کردن پتانسیل ایمنی مانند دفع تجربی و انتقال TGF می توانند منجر به انتقال آنها شوند.

ایجاد یک محیط میکروبی

سلول های دانور، به ویژه سلول های ⁇ اتیک و سلول های سرکوب کننده مشتق شده از میکلوئیدوئیدوئید، می توانند درdoleamine 2،3-dioxygenase (IDO) و عوامل دیگر که یک محیط میکروارگانیسم را ترویج می دهند، این باعث سرکوب فعال سازی سلول های ⁇ ی می شود، تغییر تمایز سلول T به سمت enotypes تنظیم کننده و کاهش تولید پیوند pro التهابی است.

تعادل عمیق Chimerism و Immune Balance

مفهوم chimerism مخلوط - که در آن هر دو اهدا کننده و گیرنده سلول های هپاتپویپیک وجود دارد - به ویژه برای القای تحمل قوی است.در پیوند مغز استخوان، ایجاد chimerism مخلوط اغلب اجازه می دهد گیرنده به پذیرش پیوند اندام جامد بعدی از همان اهدا کننده بدون تحمل ایمنی اهدا کننده است.

قسمت تاریک: Microchimerism در انکار

میکروچیمریسم همیشه یک نیروی خوش خیم نیست، در شرایط خاص می تواند رد شدن را تشدید کند یا حتی باعث آسیب شناسی ایمنی جدید شود.

بیماری های Graft-Versus-Host

در پیوند سلول های هپاتیک، سلول های T اهدا کننده موجود در پیوند می توانند به بافت های گیرنده حمله کنند، باعث بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) می شود، این یک نمونه شدید از میکروچیمریسم است که در آن سلول های چیریک به صورت ایمن فعال هستند و باعث آسیب های سیستمیک می شوند، یک پدیده مشابه اما نادر هنگامی رخ می دهد که فرد به گیرنده حمله می کند و آسیب های کبدی می تواند شامل آسیب های بالینی و آسیب های کبدی باشد.

انکار مزمن

به طور معمول، سلول های اهدا کننده میکروچیمریک می توانند به عنوان یک منبع مداوم ضد ژن محرک رد مزمن عمل کنند. سلول های دنور Endothelial که در پیوند باقی می مانند، اهداف آنتی بادی های گیرنده و سلول های T هستند که منجر به تحمل وانکولوپاتی می شوند – یک ocive فیبروتیک از دست دادن عروق، علاوه بر این، سلول های اهدا کننده ممکن است به طور مستقیم سلول های ضد ژن های گیرنده تبدیل شوند که از طریق تجزیه و تجزیه و کاهش سطح ارتباط مستقیم از طریق یک روند.

Autoimmunity

میکروچیمریسم مشتق شده از حاملگی با بیماری های خود ایمنی مانند اسکلرما، استرماتوس سیستمیک لوپوس، و تیروئید مرتبط است.سلول های چیریک ممکن است سیتوکین هایی تولید کنند که خود را مختل می کنند، یا ممکن است با خود آنتی ژن ها متقابل داشته باشند: این یک یادداشت هشدار دهنده را فراهم می کند: سلول های مشابه که می توانند تحمل زیست محیطی را ترویج دهند یا باعث ایجاد یک بافت ژنتیکی مختلف شوند.

عواملی که تعادل را نشان می دهند

این که آیا میکروچیمیسم منجر به پذیرش یا رد شدن می شود بستگی به چندین متغیر کلیدی دارد.

  • نوع و حالت سلول ؛ سلول های بنیادی هیماتپویپویتیک و سلول های ⁇ یک نابالغ نارس تمایل به ارتقاء تحمل دارند، در حالی که سلول های ⁇ یک بالغ و سلول های فعال T، سلول های بنیادی Mesenchymal هستند که به طور قوی به سرطان زا و به عنوان مکمل ها مورد بررسی قرار می گیرند.
  • دوز سلول های شیک (FLT:1): سطوح بسیار پایین ممکن است تحمل را ایجاد نکنند، اما سطوح بالاتر می تواند واکنش ایمنی را ایجاد کند.
  • سازگاری ؛ تطبیق بهتر احتمال رد شدن را کاهش می دهد، اما همچنین پایداری سلول های شیک را تغییر می دهد.در پیوند های ناسازگار، میکروچیمریسم اغلب گذرا است مگر اینکه سرکوب شدید ایمنی استفاده شود.
  • رژیم سرکوبگر T را مختل می کند و می تواند مانع ایجاد استراتژی های کایمریسم اولیه شود که استفاده از مهار کننده های کلسین را به حداقل می رساند ممکن است برای بهبود chimerism و تحمل بهتر باشد.
  • حساسیت های اولیه نسبت به سلول های اهدا کننده، اغلب تعادل در برابر طرد شدن را افزایش می دهد.
  • ] میکروبیوم و عفونت های ویروسی: میکروبیوم روده ایمنی سیستمیک را تعدیل می کند یا التهاب می تواند chimerism ایجاد شده و باعث رد شدن شود.

برنامه های بالینی: هارمونیسمی

ترکیب Chimerism cit

مستقیم ترین ترجمه تحقیقات میکروچیمریسم استفاده از تزریق سلول بنیادی اوماتپویپسیتیک در کنار پیوند اندام جامد است، این استراتژی موفقیت قابل توجهی در پیوند کلیه نشان داده است، که در آن برخی از بیماران به تحمل کامل دست می یابند و تمام پروتکل های بالینی ایمن را که به طور معمول از تهویه غیر ملانوما استفاده می کنند، متوقف می کنند تا اجازه دهند که القاء سلول های بنیادی بدون سمیت کامل در پیوند استخوان، مشابه با شواهد پیوند استخوان، بهبود یابد.

تنظیم مقررات T Cell Therapy

تزریق Treg های گسترش یافته که خاص اهدا کننده هستند می توانند با میکروچیمریسم هماهنگ شوند، این Tregs پاسخ های همه گیر را سرکوب می کند و به عنوان بخشی از جمعیت اولیه بالینی ثابت می کند ایمنی و اثبات مفهوم، اجازه می دهد برخی از گیرندگان برای کاهش داروهای سرکوب کننده ایمنی و سرکوب ایمنی.

سلول های بنیادی Mesenchymal

سلول های بنیادی Mesenchymal (MSCs) از اهدا کننده برای توانایی آنها برای ایجاد میکروچیمریسم و ایجاد تحمل ارزیابی می شوند. MSCs به عوامل تنظیم کننده ایمنی ترشح می شناسند و می توانند به بافت ها، به طور بالقوه پشتیبانی از ترمیم پیوند.

مینیاتورهای Calcineurin Inhibitors

پروتکل هایی که از عوامل القاء جایگزین مانند belatacept (یک مسدود کننده هزینه) یا Everolimus (یک مهار کننده mTOR) استفاده می کنند، ممکن است برای ایجاد میکروچیمریسم در اوایل احتراق، بیشتر قابل قبول باشد.

نظارت بر میکروچیمریسم به عنوان یک بیومارکر

پیشرفت در تکنولوژی تشخیص در حال حاضر اجازه می دهد اندازه گیری دقیق میکروچیمریسم از یک نمونه خون جانبی. دیجیتال PCR می تواند یک سلول اهدا کننده را در 100،000 سلول گیرنده تشخیص دهد، در حالی که نسل بعدی توالی (NGS) با استفاده از پلی مورفیسم تک نوکلئوتید حتی حساسیت و خاص بیشتری را فراهم می کند.

نظارت بر سطح میکروچیمیسم می تواند به عنوان یک سیستم هشدار دهنده اولیه عمل کند.کاهش DNA اهدا کننده ممکن است تا هفته ها قبل از رد شدن باشد، اجازه می دهد تعدیل پیشگیرانه از سرکوب ایمنی در مقابل، سطح پایدار یا فزاینده ای مرتبط با تحمل عملیاتی و می تواند هدایت دارو مایانینگ. S چندین مرکز پیوند اکنون شامل میکروچیمریسم در نظارت معمول برای بیماران با خطر بالا است.

به عنوان مثال، در یک مطالعه آینده نگر اخیر، میکروچیمریسم در 40 درصد از دریافت کنندگان پیوند کلیه در یک سال شناسایی شد و افرادی که دارای chimerism قابل تشخیص بودند، میزان قابل توجهی پایین تر از رد و رد شدن و عملکرد پیوند بهتر داشتند.

مرزهای تحقیقاتی

پیوند بافت کامپوزیت

پیوند دست و صورت شامل انواع مختلف بافت، از جمله پوست، عضلات، استخوان و عصب است. علی رغم حداقل HLA، این پیوندها اغلب نرخ های شگفت انگیز پایین رد شدن حاد را تجربه می کنند. میکروچیمریسم در بسیاری از گیرندگان مشاهده شده است و به نظر می رسد به این مطالعات تحمل کمک می کند، بررسی می کند که آیا تراکم عروق بالا و جمعیت سلول های متنوع در بافت های کامپوزیت به نفع سلول های کُشی است.

پیوند سلول های Islet Cell

در نوع 1 دیابت، سلول های اسیل اهدا کننده به رگ های پورتال کبد تزریق می شوند.این سلول ها یک جمعیت میکروچیمریک را در کبد تشکیل می دهند؛ مکانیسم هایی که بقای و عملکرد آنها را کنترل می کنند، نادیده گرفته می شوند. برخی از گیرندگان تحمل عملیاتی را توسعه می دهند و برای سال ها مستقل از انسولین باقی می مانند؛ میکروچیمر ممکن است نقش مهمی ایفا کند.

Microbiomeinters

میکروبیوم روده بر حالت فعال سازی سیستم ایمنی تأثیر می گذارد. تغییرات در ترکیب میکروبی می تواند القای Treg و پاسخ های التهابی را تغییر دهد، به طور بالقوه بر ثبات میکروچیمریسم تأثیر می گذارد. آزمایشات اولیه در مدل های موش نشان می دهد که درمان آنتی بیوتیک باعث اختلال در چیمریسم و رد آن می شود.

خطر سرطان

میکروچیمریسم با هر دو محافظت و خطر بالاتر از بدخیمی ها همراه است، به عنوان مثال، میکروچیمریسم جنین ممکن است به تشخیص سرطان پستان مادر در مراحل اولیه کمک کند، اما همچنین در انواع خاصی از تومور ظاهر می شود.در گیرنده های پیوند، خطر ابتلا به لیم های مشتق شده از اهدا کننده (اختلال پس از انتقال لنفاوی) ممکن است تحت تاثیر سطح کایمر درک این ارتباطات ایمنی قرار گیرد.

چالش ها و موانع

علی رغم وعده، چندین چالش باقی مانده است، تمایز علت از همبستگی دشوار است: میکروچیمریسم ممکن است نشانگر تحمل به جای علت آن باشد. دوم، ناهمگنی روش های تشخیص پیچیده تر از تحمل متقابل-ترکیبی از مطالعات است. سوم، القای عمدی از چیمریسم خطرات GVHD، پیوند، و عفونت چهارم، پدیده در سراسر بدن های پیوند دهنده وجود ندارد - با این حال، میزان پیوند بالاتر از پیوند وجود پیوند، هنوز نشان نمی دهد.

ملاحظات اخلاقی هنگامی ایجاد می شود که تلاش برای عقب نشینی ایمنی بر اساس وضعیت کایمریسم فعلی، پروتکل های فعلی نیاز به نظارت دقیق و تعریف معیارهای Weaning برای جلوگیری از پیش بینی رد شدن برگشت ناپذیر دارند.

نتیجه گیری

میکروچیمریسم پیچیدگی ای از ایمنی پیوند را در بر می گیرد، که به عنوان هر دو شکل طبیعی از تنظیم ایمنی و یک ابزار درمانی بالقوه عمل می کند.توانایی ارتقاء تحمل از طریق سلول های دائمی چیریک جایگزین برای سرکوب ایمنی مادام العمر با سمی بودن آن است، زیرا تحقیقات همچنان به باز کردن پایه های مکانیکی، پروتکل های بالینی برای ایجاد ایمن و میکروچیسمت درمان شده اند که یک روش مشاهده دقیق است، به عنوان یک سیستم مشاهده دقیق نیست، به عنوان یک هدف تجزیه و تحلیل دقیق در آینده، به عنوان یک سیستم مشاهده دقیق است.

  • درک درستی از از مکانیسم های میکروچیمریسم همچنان به اطلاع از پروتکل های القای تحمل ادامه می دهد.
  • نظارت بر علامت گذاری [FLT 1] از سلول های چیریک یک پنجره زمان واقعی را به وضعیت ایمنی پیوند ارائه می دهد.
  • سلول بنیادی و پیوند عضو [FLT 1] یک استراتژی امیدوار کننده برای تحمل پایدار است.
  • درمان سلول T [FLT 1 ] و MSCs با میکروچیمریسم برای ترویج پذیرش هماهنگ می شوند.
  • احتیاط ؛ همان سلول های شیک که تحمل را ترویج می دهند ممکن است تحت شرایط مختلف، رد سوخت یا autoimmunity.

برای مطالعه بیشتر، بررسی نیمه داخلی توسط Starzl et al. طبیعت، 1992 ، یک مرور جامع از میکروچیمریسم در پیوند (NIH [F3)، پیشرفت های بالینی اخیر در تحمل مبتنی بر کایمر ([F4]؛ بررسی پزشکی جدید (F4: F4، و ایمنی:5:5)