بیماری Addison خودکار یکی از چالش برانگیزترین اختلالات اندئورین است که توسط سیستم ایمنی بیمار به طور مداوم از قشر آدرنال تخریب می شود، این تخریب منجر به وابستگی مادام العمر به موانع مراقبت از گلوکوکورتیکوئید و مواد معدنی برای رفع محدودیت های جایگزینی بالینی در حال ظهور می شود، در حالی که جایگزینی هورمون به طور موثر جلوگیری از بحران حاد آدرنال، هیچ چیز برای جلوگیری از فرایند پیش بینی خود ایمنی اخیر - امید زیست محیطی واقعی برای جلوگیری از درمان های درمانی.

بیماری های پاتوفیازیسون (The Pathophysiology of Autoimmune Addison)

نارسایی آدرنال اولیه یا بیماری آدیسون، اغلب نتایج حاصل از حمله خود ایمنی که قشر آدرنال را هدف قرار می دهد، نشان می دهد: کورتیزول، که متابولیسم و پاسخ های استرس را تنظیم می کند، و آلسترون، که کنترل سدیم و تعادل پتاسیم را کنترل می کند.در بیماری خود ایمنی، سلول های T فعال و autoantibodies هدف، به ویژه Promet 21، آنزیم های حمله بالینی، به طور تدریجی، بیان می کند.

اختلال ایمنی در این شرایط پیچیده است و شامل انواع سلول های متعدد و سیتوکین ها است.هر دو زیرمجموعه سلول Th1 و Th17 غیر قابل برگشت، همراه با سلول تنظیم کننده T (Treg) فعالیت های ایمنی بدن را به عنوان کاهش قابل توجهی از ژن های Hleukin-17 (IL-17) و عامل درمان مداوم (TNF-α) تشخیص می دهد که به طور مستقیم در این ارگانهای خاص آسیب دیده می شود.

علاوه بر این، غده آدرنال خود یک هدف منفعل نیست. سلول های Adrenocortical می توانند شیمی درمانی و سیتوکین هایی را تولید کنند که سلول های ایمنی را استخدام می کنند، ایجاد یک حلقه التهابی خود را حفظ می کنند. تحقیقات اخیر نشان می دهد که autoimmunity آدرنال اغلب به عنوان بخشی از سندرم پلی اندئورین ارائه می دهد، مانند سندرم پلیالوژنی خودکار (APS-1) و مکانیسم های خوشه ای مشترک (2-1S).

محدودیت های مراقبت های استاندارد فعلی

از دهه 1950، سنگ بنای مدیریت بیماری آدیسون درمان جایگزینی هورمون بوده است - به طور معمول هیدروکورتیسون یا prednisolone برای جایگزینی کورتیزول و رینوکورتیسزون برای جایگزینی آلدوسترون، این رویکرد نجات بخش زندگی است، اما به مراتب از ایده آل بیماران باید به انجام برنامه های دقیق و پروتکل های استرس در طول بیماری یا جراحی پایبند باشند تا از بیماری های آدرنال جلوگیری کنند که حتی خطر ابتلا به مرگ و میر مزمن را افزایش می دهد، و حتی کاهش کیفیت آن، کاهش می یابد.

علاوه بر این، جایگزینی هورمون هیچ کاری برای کند یا متوقف کردن تخریب خود ایمنی اساسی انجام نمی دهد. بیماران همچنان وابسته به هورمون های بیرونی برای زندگی هستند و با خطر مداوم در حال توسعه شرایط اضافی خود ایمنی زندگی به طور مداوم نشان می دهد که محدودیت های درمان نشانه ای بر نیاز فوری برای درمان هایی که می توانند علت ریشه را هدف قرار دهند - حمله خود ایمنی به غدد.

علاوه بر این، جایگزین گلوکوکورتیکوئید می تواند اثرات نامطلوبی داشته باشد، زمانی که دوزهای آن ها فرافیزیولوژیک هستند، از جمله پوکی استخوان، سندرم متابولیک و افزایش حساسیت به عفونت ها، به حداقل رساندن این خطرات در حالی که حفظ پوشش کافی یک چالش بالینی باقی می ماند، این عوامل به طور کلی برای مداخلات جدید استدلال می کنند که می تواند عملکرد آدرنال را حفظ کند و وابستگی به جایگزینی هورمون را کاهش دهد.

Bio Cognitive Therapies: هدف دقیق از مسیرهای خودکار

بیولوژیها مولکولهای بزرگ و پیچیده ای هستند که از سلولهای زنده گرفته شده اند که دقیقاً واسطه های ایمنی خاصی را مسدود یا تعدیل می کنند، بر خلاف داروهای ایمنی معمولی (به عنوان مثال، azathioprine، سیکلوسپورین)، که به طور گسترده سیستم ایمنی را مرطوب می کند، بیولوژیک در بازرسی های خاص در آبشار ایمنی، موفقیت آنها در رومئوید، آرتریت متعدد، و بیماری های التهابی نادر است که باعث ایجاد بیماری های شدید روده می شود.

مکانیسم های عمل

بیولوژیک ها می توانند از طریق چندین مکانیسم مرتبط با بیماری Addison عمل کنند:

  • مهار کننده های پوست - آنتی بادی های مونوکلانی که سیتوکین های التهابی را خنثی می کنند (به عنوان مثال TNF-α، IL-17، IL-23، IL-23)، برای کاهش التهاب بافت و جذب سلول ایمنی.
  • محاصره گیرنده سطح سلول - آنتیبومها که مولکولهای co-stimulatory را در سلولهای T مسدود می کنند (به عنوان مثال، سی تی ان-4-Ig پروتئین های همجوش مانند abatacept) برای جلوگیری از فعال سازی سلول T خودکار.
  • سلول B از بین بردن - آنتی بادی های ضد CD20 (به عنوان مثال، rituximab) که سلول های B را از بین می برد، تولید خودکار و ارائه آنتی ژن را کاهش می دهد.
  • گسترش سلول T [FLT 1 ] - Bio Cognitives یا درمان های سلولی که Treg های عملکردی را برای بازگرداندن تحمل ایمنی گسترش می دهند.
  • |Janus kinase (JAK) مهار - مهار کننده های کوچک مولکولی که سیگنال های داخل سلولی را مسدود می کنند، ارائه یک رویکرد گسترده تر اما هنوز هدفمند است.

کاندیداهای کلیدی Bio Cognitive برای بیماری Addison

عوامل ضد TNF

TNF-α یک واسطه مرکزی از التهاب در بسیاری از بیماری های خود ایمنی است و سطوح بالا به طور مداوم در بیماران بیماری Addison شناسایی شده است. Agents مانند infliximab و adalimumab وعده داده اند در مدل های پیش از سرطان روده از خودکامگی آدرنال با کاهش نفوذ سلول های ایمنی به غده.

IL-17 Inhibitors

با توجه به اینکه IL-17 در غده های آدرنال بیماران Addison بیان شده است، مهارکننده هایی مانند ایستukinumab و ixekizumab می توانند به طور تئوری قاچاق سلول های Th17 را به بافت آدرنال اضافه کنند، به ویژه آزمایش اثبات مفهوم، ارزیابی ایستوکونوکیوم در بیماری های Addison در مراحل اولیه، با تمرکز بر ایمنی و بیومارکر، می تواند به عنوان یک اثر تک-توکوکی دیگر از جمله اثرات autotic-totic نیز اضافه شود.

تنظیم مقررات T Cell Expansion Therapies

یک رویکرد تجربی تر اما مفهومی ظریف شامل گسترش اسکلتی بیرونی (سلول های تنظیم کننده T) پس از تزریق مجدد است. کارآزمایی های اولیه در دیابت نوع 1 نشان داده اند که Treg Therapy امن است و می تواند به طور خودکار به طور مشابه با استفاده از روش های بتا 2، آزمایش های مشابه برای بیماری Addison برنامه ریزی شده است، با تمرکز بر عملکرد آدرنال قبل از تخریب کامل، استراتژی دیگری را گسترش دهد (Foseinly.

بلوک های Co-stimulation Blockade (Abatacept)

Abatacept (CTLA-4-Ig) CD80 / CD86 را در سلول های آنتی ژن نمایندگی مسدود می کند، جلوگیری از فعال سازی کامل سلول های T ساده لوحی، آن را برای آرتریت روماتوئید تایید شده است و در نوع 1 دیابت مطالعه می شود با توجه به ویژگی های بی طرفی مشترک، محققان فرض می کنند که abatacept می تواند پیشرفت در بیماری آدیسون را کند، به خصوص اگر یک تجزیه و تحلیل احتمالی از بیماری های چند منظوره دریافت کرده باشد.

B Cell Depletion (Rituximab)

سلول های B نقش دوگانه ای ایفا می کنند – آنها تولید autoantibodies و همچنین به عنوان سلول های ضد ژن- نمایندگی کارآمد عمل می کنند. Rituximab، آنتی بادی شیک در برابر CD20، ترکیب سلول های B و همچنین به عنوان برچسب غیر قابل استفاده در تعدادی از بیماران Addison با بیماری های انکساری یا در بافت سندرم های پلیالما اشاره می کند که ممکن است برخی از عوامل اصلی آزمایش، اما هیچ گونه محدودیت های هورمونی را انجام نداده اند، اما ممکن است برخی از آنها جلوگیری از آن استفاده نمی شود.

کلاس های نوظهور: JAK Inhibitors و Anti-IL-6

مهار کننده های Janus kinase (JAK) مانند tofacitinib و Baricitinib، مسیرهای سیگنال داخل سلولی را که توسط چندین سیتوکین استفاده می شود (از جمله interferons، IL-2، IL-6، و IL-6 17) استفاده می کنند، ممکن است به طور همزمان در مورد عفونت های ضد عفونی کننده ای که در آن ها دیده می شود، استفاده کنند.

شواهد بالینی و بالینی

شواهد مستقیم برای زیست شناسی در بیماری Addison هنوز محدود است، اما جمع آوری داده ها از شرایط خود ایمنی مرتبط، منطق علمی قوی را فراهم می کند.در مدل موش NOD از خود ایمنی آدرنالitis، ضد TNF درمان کاهش تخریب غده و ظرفیت استروئید حفظ شده است. مطالعه abatacept در دیابت نوع اخیر 1 نشان داده است، اما قابل توجه از حفظ تشخیص C-propect در نوع درمان های مشابه، و مشابه، نشان می دهد.

داده های انسانی کم است اما تشویق.یک تجزیه و تحلیل گذشته از بیماران مبتلا به سندرم پلیاندوکیلین 2 که rituximab برای سایر نشانه ها دریافت کرده اند، گزارش داد که سه نفر از هفت نفر تثبیت یا بهبود عملکرد آدرنال را در بیش از 18 ماه نشان دادند، یک مطالعه آزمایشی باز با استفاده از Interlecukin-2 (برای گسترش Treg) بیماران را با بهبود داده های اولیه، کاهش داده های قطعی را گزارش کرده است.

برای مطالعه بیشتر در مکانیسم های ایمنی درگیر، مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی (NCBI) یک مرور جامع از پاتوژن های خود ایمنی از نارسایی آدرنال فراهم می کند جزئیات بیشتر در مورد استفاده از زیست شناسی زیست شناسی در autoimmunity endocrine می تواند در یک بررسی از مطالعات [Flinkology] [F] در چارچوب بعدی ایمنی، علاوه بر این، یافت می شود.

چالش های اجرای

علی رغم وعده، جاده برای اتخاذ بیولوژیک برای بیماری Addison با موانع است. اول، هدف ایمنی دقیق (بازدید کنندگان) رانندگی خودکارسازی آدرنال به طور کامل بی میلی نیست، در حالی که TNF-α و IL-17 غیر عملی هستند، هنوز مشخص نیست که کدام مسیر غالب در انسان است.

دوم، نگرانی های ایمنی بسیار مهم هستند. Biologics خطرات ذاتی عفونت های جدی، واکنش های تزریق و در برخی موارد باعث افزایش بدخیمی می شود.در یک بیماری که بیماران در حال حاضر بیماری مزمن و بحران های بالقوه آدرنال را مدیریت می کنند، نسبت ریسک پذیری باید با دقت ارزیابی شود. پتانسیل زیست شناسی برای ایجاد آنتی بادی های ضد دارویی لایه دیگری از پیچیدگی را اضافه می کند، به خصوص اگر نیاز به ترک مجدد و دوباره برداشته شود.

Third, timing of intervention is critical. By the time a patient is diagnosed, substantial adrenal tissue has already been lost. Biologics are most likely to be effective in the preclinical or early subclinical phase, which requires better screening biomarkers and risk stratification. The development of validated surrogate endpoints—such as changes in autoantibody titers, T-cell activation markers, or adrenal volume measured by MRI—is essential for designing feasible trials. However, regulatory agencies have not yet accepted these surrogates for approval.

هزینه یکی دیگر از موانع مهم است.درمان های بیولوژیک گران هستند و سیستم های بهداشتی ممکن است تمایلی به تامین بودجه برای شرایطی که در آن جایگزینی هورمون "امن و موثر" وجود دارد، نداشته باشند. تجزیه و تحلیل های اقتصادی بهداشتی برای نشان دادن این که حفظ عملکرد آدرنال ارائه می دهد پس انداز بلند مدت و بهبود کیفیت زندگی.

در نهایت، موانع نظارتی شامل نیاز به داده های ایمنی بلند مدت و بلند مدت در یک جمعیت نادر از بیماری است. سیستم های نظارت پس از بازاریابی برای نظارت بر حوادث نادر نامطلوب ضروری است.

مسیرهای آینده: Biomarkers، Prevention و ترکیبی درمانی

زمینه نوظهور از بیولوژی دقیق ممکن است به غلبه بر این چالش ها کمک کند. غربالگری ژنتیکی برای انواع HLA بالا (به عنوان مثال، DR3-DQ2 و DR4-DQ8) و غربالگری برای آنتی بادی های 21-hydroxylase می تواند افراد را در معرض خطر بالا در حال توسعه بیماری Addison شناسایی کند.در آینده، چنین افرادی می توانند در کارآزمایی های پیشگیری با استفاده از زیست شناختی قبل از شروع بالینی ثبت نام کنند.

درمان ترکیبی ممکن است لازم باشد.یک بیولوژیک منفرد ممکن است برای سرکوب کامل آبشار خود ایمنی کافی نباشد، ترکیب یک عامل ضد TNF با یک درمان Treg-boosting یا یک مسدود کننده همزمان می تواند موثرتر باشد، همانطور که در سایر شرایط خود ایمنی دیده می شود - مانند فرمول های طولانی مدت یا پیروی از دهان - ارائه می تواند باعث کاهش تزریق های ضد تغذیه شود.

در جبهه تشخیصی، نشانگرهای بهبود یافته فوراً مورد نیاز هستند. بیوپسی مایع که میکرو RNA های خاص آدرنال را ردیابی می کنند یا DNA آزاد سلول را گردش می کنند می توانند تخریب زودهنگام را قبل از اینکه علائم ظاهر شوند، از جمله روش های نمونه برداری و متابولیتیکس، تشخیص دهندگان جدید که پیش بینی پیشرفت بیماری و پاسخ به درمان، علاوه بر این، تکنیک های پیشرفته تصویربرداری مانند ردیاب های اولیه می توانند بیماری را شناسایی کنند.

استحکام بیمار نیز بهبود بیشتری خواهد یافت: افرادی که دارای یک فرم سریع و سریع از autoimmunity آدرنال هستند ممکن است نیاز به سرکوب بیشتر تهاجمی داشته باشند، در حالی که بیماران به آرامی پیشرفت می کنند ممکن است از مداخلات خفیف تر بهره مند شوند.

نتیجه گیری

درمان های بیولوژیک در حال ظهور نشان دهنده یک تغییر پارادایم در مدیریت بیماری خود ایمنی Addison است - با هدف قرار دادن مسیرهای ایمنی خاص که منجر به نابودی آدرنال می شود، این عوامل پتانسیل تغییر دوره بیماری را به جای جایگزینی هورمون های تشخیص داده شده با استفاده از آن، مهار کننده های IL-17، مسدود کننده های ترکیب شده B-cellpleters، تنظیم کننده های سلول های اولیه، و درمان های کوچک مانند مهار کننده هدف، هنوز هیچ کدام از عوامل قابل توجه هستند.