Parmi l'arsenal thérapeutique, les inhibiteurs du cotransporteur 2 (SGLT2) de sodium-glucose sont apparus comme une classe distincte avec des avantages pléiotropes qui vont au-delà de la baisse du glucose. Toutefois, la question de savoir si ces agents conviennent à tous les patients diabétiques exige une réponse nuancée et fondée sur des données probantes. Cet article fournit un examen complet de la pharmacologie, des indications, des contre-indications, des effets indésirables et de la prise de décisions cliniques, permettant aux cliniciens et aux patients de déterminer les candidats appropriés.

Mécanisme d'action et profil pharmacologique

Les inhibiteurs de la SGLT2 agissent sur le tube rénal proximal, bloquant la réabsorption du glucose filtré et favorisant son excrétion dans l'urine. En réduisant le seuil rénal du glucose, ils réduisent les concentrations plasmatiques de glucose de manière insulino-indépendante. Ce mécanisme produit également une diurèse osmotique légère et une natriurèse, contribuant à la réduction de la pression artérielle et du volume plasmatique.

Indications: Qui est le plus susceptible de bénéficier?

Les inhibiteurs de SGLT2 ont démontré une efficacité robuste dans plusieurs sous-groupes de patients spécifiques, soutenus par de grands essais de résultats cardiovasculaires et rénaux. Les bénéfices dépassent largement le contrôle glycémique, ce qui en fait un traitement complémentaire privilégié dans de nombreux algorithmes de traitement.

Patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardio-vasculaires établies

L'étude EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) a montré une réduction relative de 38 % du risque de décès cardiovasculaires et une réduction de 35 % de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.Des bénéfices similaires ont été observés avec la canagliflozine dans le programme CANVAS et avec la dapagliflozine dans DECLARE-TIMI 58. Par conséquent, les lignes directrices principales recommandent les inhibiteurs SGLT2 chez les patients diabétiques de type 2 et ont établi une maladie cardiovasculaire athérosclérose, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique. Les normes de soins actuelles de l'ADA énumèrent les inhibiteurs SGLT2 comme options de première ligne dans ces cohortes à haut risque, indépendamment de la valeur de base de l'A1C.

Patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale chronique

Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et ralentissent la progression de la maladie rénale diabétique. La Dapagliflozine (DAPA‐HF) et l'empagliflozine (EMPEROR‐Reduced) ont chacun démontré des avantages de mortalité chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction réduite de l'éjection, même chez ceux qui ne sont pas atteints de diabète. De même, les essais CREDENCE et DAPA‐CKD ont montré que la canagliflozine et la dapagliflozine, respectivement, réduisent le risque d'aggravation de la fonction rénale ou de décès par des causes rénales.

Surpoids et obésité

La perte de poids modérée, généralement de 2 à 4 kg sur 6 à 12 mois, est un effet bien caractérisé des inhibiteurs de SGLT2, médié par la perte calorique par glycosurie. Pour les patients dont la prise en charge du diabète inclut la réduction de poids comme objectif thérapeutique, ces agents offrent un avantage sur de nombreux médicaments âgés hypoglycémiants qui favorisent le gain de poids. Cependant, l'effet de perte de poids est variable et tend à se plateau; il ne faut pas se tromper pour une thérapie primaire de perte de poids.

Patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur d'autres agents

Pour les patients dont l'HbA1c reste au-dessus de la cible malgré la metformine et/ou d'autres traitements non insuliniques, l'ajout d'un inhibiteur SGLT2 peut améliorer le contrôle glycémique avec un faible risque d'hypoglycémie. Leur mécanisme insulinodépendant les rend appropriés aux côtés d'agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie, comme les sulfonylurées ou l'insuline, mais des ajustements de la dose de ce dernier peuvent être nécessaires pour éviter les épisodes de glucose faible.

Contre-indications absolues et relatives

Tous les patients diabétiques ne sont pas les candidats appropriés pour le traitement par un inhibiteur de SGLT2. La sélection judicieuse des patients nécessite de comprendre les scénarios cliniques où les dommages peuvent être supérieurs aux bénéfices.

Insuffisance rénale sévère

L'efficacité de l'inhibiteur SGLT2 diminue proportionnellement avec l'eGFR. L'empagliflozine, la dapagliflozine et l'ertugliflozine ne sont pas recommandées lorsque l'eGFR est toujours inférieur à 30 mL/min/1,73 m2; la canagliflozine a un seuil de 30 mL/min/1,73 m2 pour les indications glycémiques, bien que les données récentes appuient son utilisation dans les populations de maladies rénales chroniques avec l'eGFR aussi faible que 25 mL/min/1,73 m2 pour la protection rénale.

Antécédents de l'acidocétose diabétique

L'acidocétose diabétique euglycémique (EuDKA) – une complication grave avec des taux de glucose presque normaux – survient plus fréquemment avec les inhibiteurs SGLT2 qu'avec d'autres agents. Toute antécédents de DKA, surtout lorsqu'il s'agit d'une utilisation SGLT2, est une contre-indication relative. Le risque est accru pendant les périodes de maladie, de réduction de la consommation d'hydrates de carbone, d'alcool ou de chirurgie.

Infections génito-urinaires fréquentes

Les inhibiteurs de SGLT2 augmentent la concentration urinaire de glucose, ce qui les prédispose aux infections mycotiques génitales (p. ex. les infections à levure) et, dans une moindre mesure, aux infections urinaires. Les femmes ayant des antécédents de vulvovaginite candidale récurrente peuvent subir des exacerbations.

Grossesse et allaitement

Les données sur la sécurité des inhibiteurs de SGLT2 pendant la grossesse sont rares. Les études chez l'animal ont montré une toxicité rénale chez la progéniture et les médicaments ne sont pas recommandés pendant la grossesse ou l'allaitement.

Patients à risque d'épuisement volumineux

L'effet diurétique des inhibiteurs de SGLT2 peut provoquer une contraction du volume intravasculaire, entraînant une hypotension orthostatique, des vertiges et des lésions rénales aiguës chez les sujets sensibles.

Effets indésirables fréquents et graves

Une compréhension approfondie des effets négatifs potentiels aide à éclairer la prise de décisions communes et permet une surveillance proactive.

Infections mycotiques génitales

Les infections génitales – la plus souvent la balanite chez les hommes et la candidose vulvovaginale chez les femmes – surviennent chez 5 à 10 % des patients, avec une incidence plus élevée chez les hommes non circoncis et chez ceux qui ont des infections antérieures.

Infections urinaires

Les méta-analyses montrent une augmentation faible mais statistiquement significative du risque d'infection par les inhibiteurs de l'infection par le SGLT2, en particulier chez les femmes. L'augmentation absolue du risque est modeste, mais les patients présentant des infections par les UTI récurrentes ou des anomalies urologiques peuvent présenter des épisodes plus fréquents.

Amortissement et hypotension

Les événements liés à l'hypotension sont plus fréquents au cours des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un âge avancé ou une utilisation concomitante d' antihypertenseurs. Une étude menée chez Medicare a révélé que l'initiation d' inhibiteurs SGLT2 chez les personnes âgées était associée à une légère augmentation des lésions rénales aiguës et des événements d' épuisement du volume par rapport aux inhibiteurs DPP‐4.

Acidocétose diabétique

L'euDKA est un effet indésirable rare mais grave, avec une incidence estimée de 0,1–0,5 pour 1000 années-personnes. Les symptômes—nausées, vomissements, fatigue, dyspnée— peuvent apparaître malgré des taux normaux de glucose dans le sang. L'état résulte d'une réduction des rapports insuline-glucagon et d'une augmentation de la production de cétones.

Événements rares mais importants: Fournier , Fractures de Gangrène et de Bone

Fournier , la gangrène (fasciite nécrosante du périnée) a été signalée dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, principalement chez les hommes. Bien que extrêmement rare, elle nécessite une intervention médicale immédiate. De plus, la canagliflozine a été associée à une légère augmentation du risque de fracture osseuse, peut-être en raison de chutes dues à l'épuisement du volume ou aux effets du métabolisme minéral.

Stratégies d'atténuation des risques

Pour maximiser les avantages et réduire au minimum les méfaits, les cliniciens devraient adopter une approche structurée du traitement par les inhibiteurs de la SGLT2. L'évaluation préalable comprend la vérification du RGG, de la fonction hépatique, de l'état du volume initial et d'un historique détaillé des infections, de la DKA et des plans de grossesse. Les patients doivent recevoir des instructions claires et écrites sur les règles de -jour de maladie - , qui impliquent l'arrêt temporaire du médicament pendant une maladie importante, une intervention chirurgicale ou des périodes de réduction de la consommation orale.

Prise de décision clinique : une approche fondée sur le patient

En général, les patients atteints de diabète de type 2 qui ont établi une maladie cardiovasculaire athérosclérique, une insuffisance cardiaque ou une maladie rénale chronique bénéficient d'un bénéfice net. Ceux qui ne présentent pas ces conditions mais qui ont un contrôle glycémique insuffisant, un excès de poids ou une préférence pour une thérapie de poids neutre ou de réduction du poids sont également des candidats raisonnables. Inversement, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (FRGe inférieure aux seuils), d'infections génitourinaires récurrentes, d'une DKA antérieure ou d'une grossesse devraient recevoir d'autres agents.

Essais cliniques récents et recommandations de lignes directrices

La base de données probantes continue d'évoluer, les essais récents élargissant les indications et clarifiant les profils de risque.

Le résultat de l'APEM et les essais ultérieurs

L'essai EMPA‐REG Outcome (2015) a été parmi les premiers à démontrer un bénéfice de mortalité avec un agent hypoglycémiant. Il a déclenché une vague d'études de résultats. EMPA‐REG Outcome (Zinman et coll., NEJM 2015) a inclus plus de 7000 patients atteints de diabète de type 2 et de MCV.

Déclarations de consensus ADA/EASD

Le rapport de consensus de l'American Diabetes Association et de l'Association européenne pour l'étude du diabète recommande que les inhibiteurs SGLT2 soient pris en charge par les patients présentant des caractéristiques à risque élevé. Plus précisément, pour ceux qui souffrent d'insuffisance cardiaque ou d'une maladie rénale chronique (avec ou sans diabète), un inhibiteur SGLT2 est conseillé indépendamment de la valeur de base de l'A1C. Pour les autres patients, il s'agit d'un élément du schéma de réduction du glucose. La déclaration de l'ADA/EASD sur l'hyperglycémie fournit des conseils détaillés sur la sélection des patients.

Rôle dans le diabète de type 1

Cependant, le risque d' euglycémie de DKA est beaucoup plus élevé dans cette population. Dans de nombreuses juridictions réglementaires, ces agents ne sont pas approuvés pour le diabète de type 1 et l' utilisation hors étiquette est découragée en raison de préoccupations liées à l' innocuité. Une récente méta-analyse a signalé une incidence de DKA de 4 à 6 % dans les essais de diabète de type 1, comparativement à moins de 0,5 % dans le diabète de type 2. Par conséquent, l' aptitude au diabète de type 1 se limite à des patients soigneusement sélectionnés sous surveillance spécialisée étroite, si ce n' est pas du tout.

Conclusion

Les inhibiteurs de SGLT2 représentent une classe transformatrice dans la prise en charge du diabète de type 2, de l'insuffisance cardiaque et de la maladie rénale chronique.Les bienfaits cardiovasculaires et rénoprotecteurs sont bien établis et ils offrent des avantages significatifs en termes de perte de poids et de faible risque d'hypoglycémie.Toutefois, ils ne sont pas universellement appropriés.Les candidats doivent être évalués pour la fonction rénale, les antécédents d'infection, l'état de volume et le risque de DKA. Les contre-indications – y compris les insuffisances rénales sévères, les infections génitales récurrentes, la grossesse et les antécédents de DKA – définissent les groupes de patients qui devraient éviter ces agents ou procéder avec une extrême prudence.