Table of Contents

מה זה Thiazolidinediones?

Thiazolidinediones (TZDs) הם סוכנים אנטי-hyperglycemic אוראלי כי משפר את הרגישות אינסולין על ידי הפעלת חששות peroxisome proliferator-activated קולטן (PPAR ⁇ ) זה קולטן גרעיני מאמת את ביטוי גנים מעורב ב- HIV, גלוקוז uptake, ו- Lipid חילוף החומרים של המחלקה הזאת הם glizone ו- rosalita-igiced עם השפעה שנייה של תרופות (התרופה) היה לעתים קרובות עם HIV (התרופה שנייה) לאחר מכן, לאחר טיפול תרופתית 2.

המבנה הכימי של TZDs כולל טבעת תליוזוליד 2,4-dione, שהוא חיוני עבור PPAR ⁇ zone מחייב. Rosiglitazone (שם branda) ו pioglitazone (Actos) שונה באפיינות מחייבת שלהם ואפקטים מטה הזרם - ל-pioglizone יש הפעלה PPAR מעט חלש יותר אבל גם אינטראקציה עם PP, נותן לו פרופיל שולי נראה יותר על פני דלקת פרקים, אם כי יש סיכון עקבי יותר.

מבחינה היסטורית, TZDs נחשב פריצת דרך לניהול עמידות לאינסולין. עם זאת, כמו נתוני בטיחות שנצברו, סוכנויות רגולטוריות הטילו הגבלות על השימוש שלהם.FDA הוציאו תקשורת בטיחות ב-2011 לגבי הסיכונים הלב וכלי הדם של rosiglitazone, ואזהרות עדכניות יותר הדגישו את הסכנה השבירה היום, pioglita הוא prescribed יותר מאשר rosiglitazone, אבל זה דורש שיקול זהיר של בריאות העצם לפני תחילתה.

הראיות המקשרות TZDs to bone Fractures

אותות ניסויים קליניים

העדות הברורה הראשונה של אפקט העצם שלילי באה מניסוי ⁇ PT (A Diabetes Outcome Progression Trial, 2006), אשר אקראי 4,360 חולים עם סוכרת מסוג 2 מאובחנים לאחרונה כדי rosiglita, metformin, או glyburide.נשים שקיבלו rosiglitazone היו לעתים קרובות יותר שברים - במיוחד של הזרוע העליונה, כף הרגל, ו - נשים ב- ⁇ , אשר לעתים קרובות, הראו דלקת מפרקים פחות, כאשר גברים מנוסים יותר, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 מנוסה יותר, 000, 000, 000 מנוסה יותר, 000, 000, 000 פצועים, 000, 000, 000 פצועים, 000 פחות או יותר, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000

ניתוחי משנה של משפט ACCORD וממשפט סכרת לענייני משפחה (VADT) אישרו את הממצאים הללו. ACCORD דיווחו על שיעור שבר גבוה 30% בקרב נשים באמצעות rosiglitazone בהשוואה לאלו בטיפולים אחרים בהורדת גלוקוז.ניתוח של חמישה ניסויים מבוקרים אקראיים גדולים, שפורסם ב-FLT:0DiabetologiaFLT, שהתגלה ב-2014 יחס כולל של 0.2-1.

Meta-Analyses ו-Data Observational

(מספר רב של חומרים מ-analyss אישרו ו הגדירו את הסיכון: A 2016 (FLT:0Diabetes CareFiFLT 1 meta-analysis (מעל 60 משתתפים) דיווחו על סיכון יחסי של 1.45 עבור שברים אצל נשים ו- 1.20 לגברים (האחרונה לא הגיעה למשמעות סטטיסטית) של מטא-אנליזה עדכנית מ-2020, הכוללת 22 מחקרים עם יותר מ-2.5 מיליון משתתפים, דיווחו על סיכון יחסי ל-1.32-1, 000) ל-41 מחקרים (הסברים).

הסיכון מופיע בשנה הראשונה של שימוש ומשך עם חשיפה מתמשכת. אתרי Fracture הם בעיקר לא-מול: כף יד, חומוס, הירך, ורגל. השברים הם בעיקר בגלל התחלואה הגבוהה שלהם ותמותה באוכלוסיות מבוגרות.חשוב, שברים כנים - האופייניים לאוסטאופורוזיס פוסט-אינטלית - אינם גבוהים באופן משמעותי, מה שמרמז על דפוס של rags-Dragity מושרה.

סיכון וריסוס העצם שינוי

צפיפות מינרלים העצם (BMD) ירידה של כ 1–2% בשנה תועדות במשתמשי TZD, שיעור דומה לאובדן פוסט-מאחרוני מוקדם.הפסד זה משפיע במיוחד על עצם קורטי ב- hipMD ו-Forearm, עקבי עם ההתפלגות השבעה 2TZ- Energy X-ray-ray-ptiometry (DXA) מראה כי אובדן BMD המושרה על ידי TZ נמצא גם עם הסיכון הכפול של 2D-OF2, למרות ש-D-D-D-R, כולל סיכון מוחלט של דלקת מפרקים, כולל דלקת מפרקים, כולל דלקת ריאות, אם כי 2D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-R.

באופן לא סביר, הסיכון השבוי עשוי להיות מזלזל על ידי שינויים ב- BMD לבד. חלק מהמחקרים מציעים כי TZDs גם לפגוע באיכות העצם - במיוחד, הם להפחית את כוח העצם באופן חד-משמעי של צפיפות באמצעות שינויים ב-Colagen cross-linking ו microarchitecture. High-resolution peripheral computal quaputed tomography (HR-pQ) מחקרים הראו כי משתמשים TZesic פחות מאשר מסלולים לא-xic.

TZD-Induced Bone Loss

PPAR ⁇ ו- Mesenchymal Stem Cell

PPAR ⁇ מובע בתוך תאי גזע של העצם marrow mesenmal, osteoblasts, ו osteoclasts. כאשר TZDs להפעיל PPAR ⁇ , הם טיפ את האיזון של תא גזע mesenmal מן המסלול osteoblastogenesis לכיוון אדפטוציטים עצם.זה מפחית את מספר של osteoblasts ולהגדיל את aarrowaposity שלו.com מעדיף את תפקוד המוחק האנושי באופן מוחלט על ידי גירוי המוח הוא להפחית את ההשפעה של נוגדנים המוח הוא בעיקר על ידי גירוי המוח.

פעילות בלתי רגילה וכושר אחריות העצם

בנוסף לדיכוי היווצרות, TZDs עלול להגביר את פעילות אוסטאוקלסטופלסט באמצעות פיקוח של פועל קולטן של גורם גרעיני ⁇ B ligand (RANKL) ולהפחית את רמות osteoprotegerin.האפקט הנקי הוא איזון שלילי העצם: הפחתה העצם או הפחתה של אותות העצם או עדיין ללא שינוי בעוד היווצרות העצם יורדת.

אפקטים נוספים

מעבר לנתיב PPAR ⁇ , TZDs עלול לפגוע בייצור המקומי של גורם גדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1), אשר בדרך כלל תומך היווצרות העצם.הם יכולים גם לשנות סידן ופוספט הביתהסטה, למרות מנגנונים אלה פחות מבוססים. מחקרים רודנטים להוכיח כי בעלי חיים TZD-טיפול לפתח קורטיזים דקים, מספר מופחת, ופגיעה בחומרי עצם, קורל עם עלייה בשיעורי חמצון של דלקת מפרקים של דלקתיים של דלקתיים של דלקתיים, עלולים של דלקתיים של דלקתיים נמוכה יותר, עלולים של דלקתיים של דלקתיים של דלקתיים של דלקתיים של דלקתיים של דלקתיים של דלקתיים, ירידה בשרירים.

השפעה על איכות העצם מעבר להכחשה

ראיות מתפתחות מראות כי TZDs להשפיע על קולגן העצם ומינרליזציה. מודלים בעלי חיים מראים כי טיפול TZD מגביר את היחס של לא בוגר לקישורים צלבנים בוגר, המוביל לצמצום קשיחות העצם.בנוסף, שינויים המושרה TZD בשומן העצם עשוי להפריע למנג'מפוס הרגיל של אוסטאוסטיטים.

אוכלוסיית המטופלים בסכנה הגדולה ביותר

נשים לאחר גיל המעבר

דימורפיזם מיני הוא ממצא חזק: נשים, במיוחד אלה שעברו מאנופאס, נמצאות בסיכון גבוה משמעותית לשבר מאשר גברים. מחסור אסטרוגן כבר מאיץ אובדן העצם, ו TZDs תרכובת זו. in ⁇ PT, שכיחות השבעה אצל נשים על rosiglitazone הייתה 9.3 ל-1,000 שנים מול 1,000 עבור metformin Postmenopal נשים עם פחות מ-Dams-Ds-Ds-D.

מבוגרים מבוגרים מבוגרים

גיל הוא גורם סיכון עצמאי.מטופלים מעל גיל 65 יש שיעורי שבר מוחלטים גבוהים יותר, גם אם העלייה בסיכון היחסי דומה לקבוצות גיל. פריילי, סקירקיה, ומאזן לקוי מגביר את הסבירות של נפילות, אשר לעתים קרובות שברים טרום-שכבתיים.שילוב של שפגמנטליות העצם המושרה TZD וסיכון סתיו הקשור לגיל הוא מסוכן במיוחד. A מחקר של מסד הנתונים הצפון-מזרחי מצאו כי יש 70D, לעומת 14.5 משתמשים מבוגרים יותר מ-עשרים ל-1,000 שנים בסיכון ל-4.5 שנים לסיכון לסיכון לסיכון לסיכון לסיכון ל-1,000 שנים.

מטופלים עם Preexisting Osteoporosis או נמוך BMD

אנשים עם מסת העצם נמוכה או שבר fragility קודם הם פגיעים ביותר. TZDs יכול להאיץ אובדן העצם, במהירות לדחוף חולים עם אוסטיאופניה לתוך טווח osteoporotic. הקרן הלאומית אוסטאופורוזיס ממליץ להימנע TZDs אצל אלה עם שבר fragility קודם או T-score מתחת - 2.5 (FLT:0Bone Health & Osteoposis עשוי להיות חולה 2D) עם מחלה נוספת עם סיכון גבוה עם 2D2D.

משך הטיפול וחשיפה קאמולאטיבית

הסיכון השבי הוא מינון-ומשך תלוי.אנליזה של שישה ניסויים דיווחו על סיכונים יחסיים של 1.3 עבור ⁇ 12 חודשים של טיפול, 1.5 עבור 12-24 חודשים, ו-1.7 עבור > 24 חודשים. משתמשים לטווח ארוך עומדים בפני הסכנה הגדולה ביותר, והסיכון נמשך גם לאחר הפסקת הביטול, אם כי זה עלול לרדת לאורך זמן. A 2018 מחקר מדנמרק מצא כי הסיכון נשאר גבוה לפחות שנתיים לאחר TZ הוא לא מצמצם את הגירעון.

אינטראקציות סוכרת ורפואה

סוכרת עצמה פוגעת מיקרו-ארכיטקטור העצם באמצעות לחץ חמצון המושרה היפרגליקמיה והצטברות של מוצרי קצה גליקוזיה מתקדמים (גילים) AGEs cross-link קולגן, צמצום קשיחות העצם ו fragility מוגברת. Neuropathy ו retinopathy להגביר את הסיכון של תרופות להפחתה או ירידה קפדנית; תרופות הרגעה, glucoticsoids, פרוקואידים, משאבה, מעכבת עצם או מעכבת טיפול תרופתית סרטן רגישה נוספת.

פעולות תגמול והנחיות קליניות

בשנת 2011, ה- FDA מוגבל של rosiglitazone נדחה בגלל חששות לב וכלי דם, אבל הסיכון השביר כבר צוין על התווית. התווית של Pioglitazone עודכן בשנת 2016 כדי לכלול אזהרה על שברים העצם אצל נשים.אגודת הסוכרת האמריקאית (ADA) סטנדרטים של Care עכשיו ממליץ כי TZDs לשמש בזהירות בחולים בסיכון גבוה עבור שברים, במיוחד לאחר טיפול פוסט-מחדש (FRAX) נחשב רק לאחר טיפול תרופתי (D) אחרים).

השלכות קליניות וניהול

הערכה מוקדמת

לפני שקודם לסקר TZD, רופאים צריכים להעריך סיכון שבור באמצעות כלים מאומתים כגון FRAX. עבור חולים עם הסתברות של שבר גדול של 10 שנים אוסטיאופוטי מעל 20% או עם היסטוריה של שבר שברירי, TZD צריך להימנע. Baseline DXA מומלץ עבור נשים לאחר גיל המעבר, גברים ⁇ 50 שנים, וכל אחד עם גורמי סיכון נוספים, בדיקה, סרום ו-Dxic לפני טיפול בגירעונות.

בנוסף, סקירת ההיסטוריה של נפילת המטופל.אלה שהיו להם שני או יותר נפילות בשנה האחרונה נמצאים בסיכון גבוה מאוד לשבר ולא צריך להיות prescribed TZDs אלא אם כן הכרחי לחלוטין מלווה באמצעים למניעת נפילה אגרסיבית.אלקטרומוגרפיה או לימודי התנהגות עצבית עשויים להיות מוצדק אם נוירופתיה היקפית חשודה.

מעקב במהלך הטיפול

עבור מטופלים שכבר על TZDs, חזור על DXA כל 1-2 שנים. תוספי ויטמין D (800-2,000 IU / יום) וצריכה סידן נאותה (1,000-1,200 מ"ג / יום מתזונה או תוספי מזון) הם חיוניים.למרות שמני מחזור העצם שגרתיים אינם מומלצים באופן אוניברסלי, הם יכולים להיות שימושיים במקרים ספציפיים - למשל, אם אובדן BMD הוא מהיר או אם נוגד טיפול מופחת ל-ix עשוי להצביע על ידי טיפול תרופתי (למשל, כולל טיפול עצמי) טיפול מופחת טיפול תרופתי (דלקת ריאות (דלקת ריאות) או ירידה) או טיפול תרופתית טיפול תרופתי למניעת ירידה ברזולוציה נמוכה של טיפול תרופתית (למשל, כולל טיפול תרופתית (דלקת ריאות (דלקת ריאות) או ירידה) עשוי להיות מחוספסת (למשל, ירידה) או ירידה) או ירידה ברזולוציה נמוכה של 0xD שלילי עשוי להצביע על ידי ירידה).

מתי להגות או הוסף סוכן עצמאי

אם המטופל מפתח שבר נמוך-טראומה או מראה אובדן BMD משמעותי (למשל, >5% בירכיים מעל 1–2 שנים), הפסקת TZD והמעבר לתרופות סוכרת אלטרנטיביות.עבור חולים שאינם יכולים להפסיק (למשל, בשל כישלון של כל סוכני בריאות מורכבים), לשקול הוספת סוכן אנטי-מסוגל כגון bisphosphonate (alronal-endnance) 18 חודשים לאחר אובדן דלקת מפרקים או תרופה מוגבלת, אשר עשוי להוכיח את זה לא צפוי להיות מאושר לאחר מכן, 000).

מניעת Fall Prevention כאסטרטגיה

מכיוון ששברים רבים הקשורים ל-TZD נובעים מנפילה, תוכנית רב-צדדית של נפילה יכול להפחית באופן משמעותי את הסיכון.מסך עבור hypotension אורתוסטטית, wean או להימנע מתרופות שגורמות סחרחורת או sedation, מומלץ ויטמין D כדי לשפר את כוח השרירים, ולרשום תוכניות פעילות גופנית מבוקרות הכוללות איזון ואימוני התנגדות של איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA) מדגישות את הסיכון כטיפול מקיף של סוכרת (Creditduademdemdemdemdation) אשר השתתפו 40%) אשר לא השתתפו ב-ACTDADA (DHD) שנקטורידציה של סוכרת (DHDDHD) שנקטו 40%) שנקטורידרדמתקפה של 40%) שנקטוריד) נמוך יותר מ- 40%) שנקטורידציה של סוכרת (DHD) שנקטו 40%) שנקטו ב-41 אחוזים).

תרופות סוכרת חלופיות עם בטיחות skeletal

מגוון רחב של סוכני גלוקוז הם עכשיו זמינים שיש תופעות לוואי נייטרליות או נוח. בחירת אלטרנטיבה היא לעתים קרובות הדרך הפשוטה ביותר להימנע מסיכון שבר הקשורים TZD.

  • (FLT:0)MetforminFLT:1: טיפול קו ראשון; מחקרים תצפיתיים מרובים מראים לא סיכון שבר שלילי ואולי אפקט הגנה קל נגד שברים הירך.
  • (FLT:0)SulfonylureasFLT:1: Neutral on העצם חילוף החומרים, אבל לשאת סיכונים של hypoglycemia ועלייה במשקל שעשוי להגביר את הסיכון לנפילה.
  • (הופנה מהדף ⁇ 2 מעכבים של CANVAS לגבי סיכון שבור עם canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin): חששות ראשוניים מהניסוי CANVAS לגבי סיכון שבור עם canagliflozin לא שוכפלו במטה-analyes גדול יותר (Mublys) מציעות השפעות ניטרליות או אפילו מועילות על BMD, אולי באמצעות משקל ושיפור תפקוד פיזי עם טיפול תרופתי עם סרטן מתקדם (Fubed) עם סרטן).
  • (FLT:0)GLP-1 קולטני קולטני agonistsFIRLT:1 (liraglutide, semaglutide, dulaglutide): סוכנים אלה לקדם ירידה במשקל ויכולים לשפר את סימני היווצרות העצם.נתוני סיכון Fracture מעורבים אך במידה רבה מרגיעים.הם מועמדים סבירים להחלפת TZD, במיוחד בחולים הזקוקים לירידה במשקל.
  • (FLT:0DPP-4 מעכבים של ההרחבה:1 (Stagliptin, saxagliptin, linagliptin): מחקרים בבעלי חיים מציעים ירידה אפשרית בפעילות אוסטאוקלסטוסטרנטית, ונתונים אנושיים לא מראים סיכון שבר מוגבר.
  • (FLT:0) אינסולין אקסוגני אין השפעה שלילית ישירה על העצם, אם כי hypoglycemia יכול להגדיל את נפילות.זה נשאר אופציה בטוחה לחולים הדורשים שליטה בגלוקוז אינטנסיביים ויש להם סיכון גבוה של שבר.

כאשר המעבר מ TZD, לשקול גורמים בודדים של המטופל: אלה עם השמנת יתר עשויים ליהנות מ- GLP-1 אגוניסטים; אלה עם כשל לב או מחלת כליות כרונית עשויים להפיק תועלת מעכבי SGLT2; ואלה שאינם סובלניים לסוכנים אחרים יכולים להשתמש מעכבי DPP-4 או sulfonylureas. בחולים עם אוסטאופורוזיס, חלופות הטובות ביותר הם metformin, DPP4, כמו מעכבי אינסולין, כמו רוב, כמו גם מעכבי אינסולין.

המלצות מעשיות למרפאות

  1. (FLT:0)Perform a Structure-Rover Assessment הערכת סיכון של שבריר 1 (FRAX) וגורמי סיכון קליניים לפני הגשת מסמך TZD.
  2. (FLT:0) הוראת בסיס DXAFLT:1 עבור כל הנשים בגילאי ⁇ 50 וגברים בגילאי ⁇ 60, ולכל מטופל עם גורמי סיכון נוספים (לפני או שבר, שימוש גלוקוקורטיקואידים, משקל גוף נמוך, היסטוריה משפחתית של שבר הירך).
  3. (FLT:0) משך TZD משך 1FLT:1 לתקופה הקצרה ביותר הדרושה להשגת מטרות גליגלימיות. Aim for ⁇ 12 חודשים של טיפול במידת האפשר, במיוחד בחולים בסיכון גבוה.
  4. (ב) חולים ב- 0 (Counsel מטופלים במפורש, 1:1) לגבי הסיכון השבר המוגדל.לעודד אותם לדווח על נפילות, שברים וכל כאב העצם חדש לספק חומרים חינוכיים כתובים.
  5. (FLT:0) בריאות העצם של מוניטור מדי שנה: חזור על DXA אם חריג או אם גורמי סיכון אחרים מתפתחים; לבדוק ויטמין D ו-Sild; תוספת לפי הצורך.
  6. (ב) [15] , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  7. (ב) אם מתרחש שבר שברירי או אם BMD יורד באופן משמעותי.
  8. (FLT:0)Consult aמומחה מומחה מומחה ®FLT:1 (endocrinologist, מומחה לבריאות העצם) לחולים עם אוסטאופורוזיס הוקמה או אלה הדורשים טיפול TZD מתמשך עם טיפול אנטי-resorptive במקביל.
  9. (ה- FDA ממשיך לעדכן את התווית עבור TZDs (FLT:2 FDA TZFD תווית שינוי TZFLT 3:2 FDA TZD) שינוי TZFLT 3: 3).

מחקר וכיוונים עתידיים

מחקרים אחרונים הם לחקור אם אנלוגיה TZD מסוימים או מודולרים PPAR ⁇ יכול לשמור על יתרונות גליגלימיים ללא רעילות העצם.לדוגמה, balaglitazone ו אגוניסטים חלקיים אחרים הראו פחות השפעה אדפטית במודלים פרה-קליניים. ניסויים קליניים נדרשים כדי לקבוע אם סוכנים אלה יכולים להתגרש יעילות מטבולית מנזק skeletal.בנוסף, מחקר לתוך התפקיד של PPARARARARFic ב-traceamsics יכול להוביל את הטיפול ב-Danis בטוח יותר עם נוגדנים עצמי רק כדי למנוע טיפול תרופתי.

מסקנה

Thiazolidinediones נשאר מחלקה נפרדת מבחינה פרמקולוגית שיכולה לשפר ביעילות את הרגישות אינסולין ואת השליטה גליגליקמי סוכרת סוג 2.עם זאת, את הגובה מבוסס היטב של סיכון שבר - מונע על ידי דיכוי מתווך של היווצרות העצם, עלייה של כאבי עצם טיפול במינון הקצר ביותר של סוכרת מסוג 2TZ - יש צורך בזהירות בחירה קפדנית של מטופלות ניטור שיטתי נשים (במיוחד לאחר גיל המעבר), מבוגרים יותר, עם תרופות טרום סוכרתיות יש צורך לפתח את ההשפעות האפשריות יותר עם גירעון מוקדם יותר.