הבנת תפקידם של אוטואימוניות בכישלון של תאים איים

החלפת תאים איית וההורדה אוטואימונית

עבור אנשים החיים עם סוכרת מסוג 1 (T1D), השתלת תאים של הסלק מציעה נתיב פוטנציאלי לעצמאות אינסולין.ההליך כרוך בידוד תאי בטא המייצר אינסולין מ pancreata תורם ו infusing אותם לתוך הכבד של הנמען, שבו הם יכולים engraft ולהתחיל להסדיר את רמת הסוכרת בדם מתמשכת.

אוטואימוניות בסוג 1 סוכרת אינה רק מפוטרת על ידי החלפת תאי הבטא ההרוסים.גם עם אימונומנט רב עוצמה, הזיכרון של מערכת החיסון עבור אנטיגנים של הקטר יכול להישאר פעיל, מיקוד רקמת מושתלת בדיוק כפי שהוא תקף את הלבלב הילידים.הבנת התפקיד של חיסון אוטומטי בכישלון גניבת הרגל הוא חיוני לתכנון פרוטוקולים להשתלת טוב יותר ובסופו של דבר להשגת מנגנונים עמידים אלה, כדי להתגבר על המנגנונים אלה, שמטרתם להתגבר על המנגנונים של טיפולים, שמטרתם של מנגנונים מניעה, שמטרתם של מנגנונים מתקדמים, שמטרתם להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם של מנגנונים מתקדמים, ולכן, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים למניעת מנגנונים למניעת מנגנונים למניעת מנגנונים למניעת מנגנונים למניעת מנגנונים למניעת מנגנונים מתקדמים, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים למניעת חיסון אוטומטי, ולכן היא להתגבר על מנגנונים אלה, שמטרתם היא להתגבר על מנגנונים מתקדמים, ולכן, ולכן, ולכן חיוני

אייט השתלות: קיצור של: A brief review

השתלת הסלקציה הקלינית הייתה חלוצה בסוף שנות ה-90 עם פרוטוקול אדנטון, אשר הוכיח כי שילוב של חיסוני ללא glucocorticoid-free immunosupupupion יכול להשיג עצמאות אינסולין בחולים עם ttle T1D מאז, ההליך כבר מעודן: islets בדרך כלל מנוסקים בין שניים עד ארבעה פנקציות התורמות, מטוהר, ומבולבל לתוך הפורטל מספק כוח מעקב עשיר.

הצלחה נמדדת על ידי היכולת לשמור על רמות hemoglobin A1c ליד תופעות היפותגליצריות חמורות. בעוד מטופלים רבים בתחילה לעמוד בקריטריונים אלה, הרוב המכריע חווים ירידה הדרגתית בתפקוד ft לאורך זמן. נתונים מן ה-Colaborative Island Transplant Registry (CITR) מצביעים על כי רק 50% מהנמענים לשמור על עצמאות אינסולין בחמש שנים לאחר השתלות.

מקור אוטואימוני של סוכרת מסוג 1

סוכרת מסוג 1 היא מחלה אוטואימונית ספציפית של איבר המאופיינת על ידי הרססלקטיבי של תאי בטא הלבלבלב הלבלבלבלביים.התהליך מונע על ידי לימפוציטים T אוטומטית אשר מזהים אנטיגנים תאי בטא כגון אינסולין, חומצה גלוטמית דיסלקאז (GAD65), הוא אנטיגן-2 (IA-2), ו-Altabttt 8 (ZnT8) תאים אלה הם תאים מרכזיים והופכים לטראומה, הם מופעלים, כלומר, הם מופעלים, הם מנגנונים מנגנונים מנגנונים מנגנונים מנגנונים סטרפטומטרטיים (מסוגיים).

נוגדנים עצמיים מכוונים נגד אותם אנטיגנים נוכחים בסרום של רוב המטופלים T1D באבחון ולעתים קרובות טרף קליני על ידי שנים. בעוד נוגדנים אלה אינם פתוגניים ישירות באותו אופן כמו תאים T, הם משמשים כסמן ביולוגי של אוטואימוניות מתמשכת ויכולים לתרום להיות תא בטא באמצעות הרס של תאי תא עצמאי (AD) והשלמת תאים מוקדמים, אפילו לאחר מחזור חיים של קרואימונים, הם נמשכים.

חסינות כמחסום ל Transplant Success

כאשר מטופל עם T1D מקבל השתלה של כלהות תאוגניות, המערכת החיסונית מתמודדת עם שני אתגרים נפרדים: יש למנוע ממנו להעלות תגובה אלמוגנית נגד רקמת התורם, ויש למנוע אותה ממימוש התגובה האוטואימונית טרום-ההגדרה נגד הוא חד-עצמי ספציפי-עצמים.רוב משטרים מדכאי החיסון נועדו בעיקר לחסום את כל המסלול הפעיל, אך לעתים קרובות לעזוב את הזיכרון הלא פעיל, אך לעתים קרובות לעזוב את הזיכרון.

חיסון מחדש של Versus Allograft Rejection

ניתוח היסטולוגי של אלגוריתם לא מוצלח של ®let allografts חשף שני דפוסים חופפים אך נפרדים של התקפה חיסונית.Allograft דחייה מונעת על ידי תאי T אשר מזהים מולקולות HLA התורם ובדרך כלל מציג עם חדור לימפה צפוף וראיות של נזק פולשני אפילו vasculared נוגדנים עצמיים נמשכים מאופיין על ידי חדירה סלקטיבית של תאים T8+ עבור נוכחות מסוימת של נוגדנים עצמיים אפילו יותר.

עדויות ממחקרים קליניים

כמה קווים של ראיות קליניות תומכים בתפקיד של אוטואימוניות בכישלון השתלות.מחקר ציוני דרך על ידי EF:0 Hobert et al. (2008)FLT:1 הוכיח כי נוכחות נוגדנים אוטומטי נגד GAD65 או IA-2 בעת השתלה היה קשור גם לסיכון גבוה יותר של תפקוד גניבת רכב.

מכניזם של הרס אוטומטי-Mediated Graft

הרס של עונים מושתלים על ידי אוטואימוניות חוזרת כרוך במנגנונים מרובים, מקושרים שביחד יוצרים מיקרו-סביבה עוינת.הבנת מסלולים אלה היא קריטית לתכנון התערבויות ממוקדות.

T-Cell-Mediated Cytotoxicity

תאי CD8+ T הם הגורם העיקרי של הרס תאי בטא. תאים אלה תאי T לזהות peptides תא בטא-תאים שהוצג על ידי HLA שיעור I מולקולות על פני השטח של משטח של משטח של משטח של beta-cell. ברגע מופעל, הם משחררים cytotoxic granules המכילים perforin ו granzy B, אשר גורם אפופטוזיס בתאי היעד.

נוגדנים עצמיים - Dependent Mechanisms

למרות פחות דומיננטי מאשר התקף תאי T, נוגדנים עצמיים יכולים גם לתרום לאובדן גרפט. IgG נוגדנים נוגדנים נקשר אנטיגנים הביעו על פני השטח של הlet או שוחרר במהלך מוות תאים. Via Fc קולטנים על תאים טבעיים רוצחים ומאקרוphages, הם יכולים לגרום ADCC, המוביל את lysis של תאים asis מוגברים של דלקת מפרקים, 000 יכול לקדם את הפחתת תפקוד דלקתיות.

המונחים: Microenvironment

התגובה הדלקתית מיידית בדם (IBMIR) מתרחשת בתוך דקות של אינדוזיה כאשר הדם מגע פני השטח של הlet.תגובה זו גורמת לגירודציה, הפעלה משלימה, וגיוס של נויטרופילים ומאקרופילים.הדלקת המקומית המתקבלת עלולה לפגוע בדלקת החרפה ישירות, והכי חשוב, ליצור מיקל אשר מעדיף את הפעלת תאים טרמפיסטים-דלקתיים מתקדמים, כמו דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת דלקתית-דלקתית מופעלת-דלקתית מופעלת מופעלת-דלקתית מופעלת מופעלת-דלקתית-דלקתית-דלקתית מופעלת-דלקתית-דלקתית-חומצה-חומצה-חומצה-חומצה-דלקתית-חומצה-חומצה-דלקתית מופעלת-חומצה-חומצה-דלקתית מופעלת-דלקתית-דלקתית מופעלת מופעלת-דלקתית-דלקתית-דלקתית-דלקתית-דלקתית מופעלת-דלקתית מופעלת באופן ישיר, ולכן, כמו דלקתית מופעלת באופן ישיר, ולכן, כמו דלקתית-דלקתית-דלקתית מופעלת באופן ישיר β-דלקתית-דלקתית מופעלת-חומצה-דלקתית-דלקת דלקתית-דלקתית מופעלת-דלקת דלקתית-דלקתית-דלקתית-

תרומות מולדות Immune

תאי החיסון מולדים, במיוחד מקרופילים ותאים דנדריטיים, פועלים כחיישנים של נזק רקמות ומצגת אנטיגן. בהגדרה של אוטואימוניות חוזרת, תאים אלה ללכוד אנטיגנים תאי בטא מן הגרפט ולהציג אותם לתאי Treactive ב ניקוז לימפה.הם גם מעדינים כי לגייס תאים נוספים של T Target ולקדם את היווצרות של מבנים רטיקרואידים בתוך אזור החיסון עשוי להפחית את הלחץ הזה.

אסטרטגיות מדכאות ומגבלותיהם

פרוטוקולים סטנדרטיים של אימונוסקופיה להשתלת ה- Islet כוללים בדרך כלל טיפול אינדוקציה עם globulin אנטי-thymocyte או alemtuzumab ( נוגדן מונוקלוני ספציפי CD52) ואחריו תחזוקה עם מעכב calcineurin (tacroimocyteblockus), מעכב mTOR (solimus), ולפעמים mocphenolate אלה הם יעילים פחות ל-Treative Memory, אבל הם פחות מופעלים תאים.

יתר על כן, תרופות אלה לשאת תופעות לוואי משמעותיות. מעכבי Calcineurin הם nephrotoxic ויכול לגרום לעודף משקל, בעוד מעכבי mTOR פוגעים ריפוי הפצע ויש להם השפעות מטבוליות.השימוש ארוך טווח של דיכוי חיסוני גם מגביר את הסיכון לזיהום וחוסר סבלנות. חולים רבים עם T1D כבר יש סיבוכים כגון רשלנות סוכרתית, והוספת תרופות ננוטריות יכול להאיץ את ההפרעות כליות או להפחתה של תרופות נוגדות.

גישה טיפולית לOvercome Autoחיסונים

כמה גישות חדשניות נמצאות תחת חקירה כדי להגן על משטחים מושתלים מהתקפה אוטואימונית או כדי להחיות מחדש את המערכת החיסונית. לכל אחד יש יתרונות משלו ואת ההורידים הנוכחיים.

אייט אנצ'י

טכנולוגיית Encapsulation שואפת לבודד את השליות המושתלות פיזית מתאים חיסוניים תוך מתן דיפוזיה של חמצן, חומרים מזינים, אינסולין וגלוקוז. Macroencapsulation מכשירים (למשל, TheraCyte או מכשיר β Air) בית הוא טיפות בתוך קפסולות למחצה, אשר לעתים קרובות ניתן להפחתת חומרים דלקתיים דלקתיים או דלקתיים אלה הם כוללים קיבולת דם קלינית.

סליחות

סובלנות אינדוקציה מבקשת לתכנת מחדש את המערכת החיסונית כך שהיא מכירה בבלוטות מושתלות כעצמיות. אסטרטגיה מבטיחה אחת היא השימוש בתאי T רגולטוריים (Tregs) מדכאים את אפקט T תאים ויכולה להרחיב את ex vivoed ו infused יחד עם gracication (ניסויים קליניים קטנים) הראו כי טיפול Tregacation יכול להפחית את הצורך בדיכוי חיסוני בהשתלה, וכעת הוא משמש לזיהומים חיוניים (דלקתיים) כגון חסימת זיכרון (דלקתיים) עם נוגדנים) שימוש ב-דלקתיים (דלקתיים) עם נוגדנים).

שינוי גנטי של Islets

הנדסה גנטית של התורמות מציעה את האפשרות להפוך אותם לבלתי נראים למערכת החיסון.אסטרטגיות כוללות ביטוי חלבונים אנטי-אפאטוטיים דומים (למשל, Bcl-2, A20) כדי להתנגד לנזק שנגרם על ידי Cytokine, המבטאים ligands מחסומים חיסוניים (למשל, PD-L1) כדי לעכב קולטנים על תאי T, או לדפוק את HLA I8 כדי למנוע תאים פגיעים יותר, כולל CIS) עם תאים רגישים יותר.

Stem Cell-Derived Islets

תאים עצביים בשפע (iPSCs) ותאים גזע עובריים (ESCs) ניתן להבחין תאים המייצרים אינסולין פונקציונליים, המציע מקור בלתי מוגבל של islets.עבור חולים עם T1D, תאים אלה יכולים להיות נגזרים מ- iPSCs שלהם, באופן תיאורטי לחסל את כל ההזרקה ואת הצורך של immunosupuppression עם, את הזיכרון אוטואימוני עדיין צריך להיות מקור הגנה על ידי תאים חד-חמצני.

כיוונים עתידיים והבטחה קלינית

תחום ההשתלה של החתלתול עובר לקראת התכנסות של טכנולוגיות: פרוטוקולים חיסוניים טובים יותר שחוסנים תאים של זיכרון T, ביו-חומרים מתקדמים לבזבוז, ועריכה גנים עבור ⁇ חיסונית.שלב טיפולים הם כנראה המוצלחים ביותר.לדוגמה, המטופל עשוי לקבל מחוספס, תאי גזע מעובדים גנטית, יחד עם קורס קצר של גלגולי חיסון מסוג זה, ללא מגבלות של חיסון לטווח ארוך.

כמה ניסויים קליניים כבר בדיקות חתיכות של פאזל זה.אוניברסיטת מיאמי מבצעת ניסוי שלב 2 של acapsulated islets בחולים עם T1D. Vertex הוא מחכה לאישור FDA עבור מחקר שלב 1/2 של תאי גזע שלה (VX-880) בחולים עם מודעות hypoglycemic. מוקדם מן הניסוי הראה כי חולים השיגו עצמאות בתוך 90 ימים, אם כי immunoup-upion שימש כדי לשלב תכונות חיסון.

אפשרות נוספת לעתיד היא החדירה של כימריזם מעורב באמצעות השתלת תאי גזע hematopoietic מאותו התורם כמו השלישים. גישה זו הצליחה להשתלת מחדש עבור חולים עם מיאלומה מרובות, אבל משטר המיזוג הוא רעיל מדי עבור רוב המטופלים T1D. פרוטוקולי מיזוג בטוח יותר באמצעות נוגדנים ממוקדים מפותחים ויכול להוריד את המחסום.

מסקנה

חיסון אוטומטי הוא מחסום עצום ומתמשך להצלחה של השתלת תאי הlet בסוכרת מסוג 1.בניגוד לדחיית Allograft, חיסון חוזר חוזרת נצמד לתגובת זיכרון מושרשת עמוק כי דיכוי אימונואידים קונבנציונלי אינו יכול לשלוט באופן מלא.המנגנונים מורכבים, מעורבים תאים T, נוגדנים, הפעלה חיסונית, דלקת כרונית, עם זאת, התקדמות מהירה במלכודות, עריכת גנים, מציעה טיפול פסיכולוגי ארוך, אך לא יכול גם כן, אך לא יכול להיות מסוגל להתגבר על תאים ללא לחץ דם ארוך.