סוכרת מסוג 1 (T1D) היא מצב אוטואימוני שהוגדר על ידי ההרס הפרוגרסיבי של תאי בטא המייצרת אינסולין באבני הבטא הלבלביות (T1D) בעבר, שכן מיליוני חיים עם T1D, חיי היומיום הם מחזור קבוע של ניטור גלוקוז, ספירת פחמימות, וחילת אינסולין (CLTs) ומערכת אספקה אוטומטית של אינסולין השתפרו באופן משמעותי איכות חיים, הם מתייחסים לתסמיני המחלה, לא היה קיים עד ל-D2D2DJFDJFIS, בעוד שקדמה של מחקר מתמשך של מציאות אנושית של התפתחותו של התפתחותו הסופית של מחקר:

מדע היסוד של CRISPR-Cas9

כדי להבין את ההשפעה הפוטנציאלית של מחקר CRISPR במימון JDRF, חיוני לתפוס את מכניקת הטכנולוגיה עצמה. CRISPR, העומדת על FLT:0Clustered באופן קבוע קצר יחסית קצר Palindromic חזרות finic Resph 1 (פרקים) הוא רכיב של מערכת הגנה טבעית שנמצאת בחיידקים.

לאחר מכן, מנגנוני התיקון הטבעי של התא משתלטים על שני מסלולים עיקריים:

  • (ה-00) תהליך השגיאה-prone זה מוסיף לעתים קרובות או מסלק nucleotides (הדלים) באתר ההפסקה, למעשה משבש את גן היעד.זה שימושי מאוד עבור גניבת גן מסוים, כגון מחסום חיסוני או קולטן ויראלי.
  • (FLT:0 Homology-Directed Fix (HDR): 1 אם תבנית DNA התורם מסופקת, התא יכול להשתמש בו כדי לתקן את ההפסקה, המאפשר למדענים להכניס גן חדש או לתקן מוטציה מסוימת.

מעבר לקלאסי CRISPR-Cas9, סטיות חדשות יותר כמו FLT:0 עריכת בסיס עריכת 1 ו-FLT:2primeעריכהFLT 3 מציעות אפילו שליטה בסדר יותר. העורכים הבסיס יכולים להמיר באופן כימי זוג בסיס DNA אחד לתוך אחר מבלי לעשות כפול סטריליות לשבור, להפחית את הסיכון של עיוותים גדולים או אחוריים, לעתים קרובות, כמו גנום, כמו גם לא ניתן להחליף אותם, כמו גנום, כמו גם לא ניתן להחליף אותם, כמו גנום, כמו גם לא ניתן להחליף אותם.

JDRF: אדריכל ג'ין Editing Blueprint

JDRF ביסס את עצמו כקרן הצדקה הגדולה בעולם של מחקר T1D. במקום לממן באופן פסיבי הצעות מימון, JDRF פועל כאדריכל אסטרטגי, זיהוי הזדמנויות לייצוג גבוה והובלת הון כדי לסכן אותם.

השקעה אסטרטגית במדעים גבוהים

קרן JDRF T1D, זרוע פילנתרופיה של יוזמה, במיוחד מטרות חברות בשלבים מוקדמים מתפתחות טכנולוגיות משבשות.מודל זה קריטי למחקר CRISPR, אשר לעתים קרובות עומד בפני "סלם מוות" בין גילוי אקדמי ופיתוח קליני מסחרי.JDRF מספק מימון גשר, המאפשר לחוקרים לייצר את הוכחת-of-of-תפיסת הנתונים הדרושים כדי למשוך שותפים תרופות גדולים יותר.

קטיה קולבטוריטיבי קונסורטוריטיה

JDRF אינו פועל בבידוד.הם מממנים קונסוררציה מחקרית גלובלית שמאחדת מוסדות אקדמיים מובילים, כגון מכון המחקר לסוכרת, אוניברסיטת קליפורניה סן פרנסיסקו, והמכון ברוד של MIT והארוורד.הקונסורטיה אלה להתמודד עם בעיות משותפות, כגון פיתוח פרוטוקולים סטנדרטיים לעריכת גנים בתאי גזע או יצירת ספריות קוד פתוח של CRISPR להנחות RNAs ספציפיים לגנום האנושי על ידי מימון זה, להבטיח תוצאות מחקר משותף, אשר מפצה במהירות.

נתיבים מרפאים: כיצד CRISPR Targets T1D

המחקר במימון JDRF מכוון מספר מסלולים שונים, נפרדים לקראת תרופה.גישות אלה יכולות להיות מסווגות באופן רחב להגנה על תאי בטא, יצירת מקורות תאים עמידים, ומודולציה של המערכת החיסונית.

יצירת Immune-Evasive Beta Cells

אחת האסטרטגיות המתקדמות ביותר כוללת יצירת אספקת תאים המייצרים אינסולין שאינם נראים למערכת החיסון. גישה זו משלבת בדרך כלל את FLT:0stem cell BiologyFLT:1 עם FLT:2gene העריכהFLT 3:2geneעריכה

  • (ה-0) , 000 , 000 , 000 ; 000 ; ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [ה]ה]: [ה] [ה]] [ה]]] [ה]]]][ה]]]][ה]]]][ה]]]]][ה]]]]][ה]]]] [הההההההההההההההההההההמטרות הנפוצות ביותר הן האנטי-קוציטים האנושיים (ה-ה-ה-הההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההההה
  • (ב) [ה]המעבדות מסוימות נוקטות צעד נוסף על ידי הוספת גנים אשר מדכאים באופן פעיל את התגובה החיסונית המקומית: למשל, ביטוי FLT:2PD-L1FLT 3: 3 (התוצאה של מוות-לגן 1) על פני השטח של תאי בטא PD-1 יכול לעסוק קולטנים תוקפים תאים חסומים אלה, אשר ממיר את "מקלט" (המת"ח, השתלות דם") לתאים חסומים.

גישה זו אינה דורשת תיקון של הגנטיקה של המטופל או דיכוי המערכת החיסונית כולה.אם יצליח, המטופל יכול לקבל השתלה של תאי בטא אוניברסליים (המוגדרים משורה אחת של iPSC) מבלי צורך בתרופות נוגדות חיסוניות ארוכות טווח חיים. JDRF יש חברות ממומנות רבות כמו ViaCyte ו-CRISPR Therapeutics, אשר פועלות באופן פעיל בגישה זו "אימנטלית".

הרחבת אוכלוסיית ה-Cell

במקום להתמקד רק בתא בטא, זרוע נוספת של מחקר במימון JDRF שואפת לתקן את המערכת החיסונית עצמה. in T1D, את האיזון בין תאי T (אשר התקפה) ותאים רגולטוריים (Tregs, אשר מדכא) הוא משבש.

  • החוקרים משתמשים ב-CRISPR כדי להחליף את קולטן תאי T-Specific טרגס: ⁇ FLT:1 (החוקרים משתמשים ב-CRISPR כדי להחליף את קולטן תאי T-reg עם קולטן ספציפי לקטרטן שהוא אנטיגנים בעלי עוצמה, אפקט מדכא ממוקד שהוצב על ידי הלבלב ל pancreas.
  • (FLT:0) עידוד Treg Stability:cioFLT:1 ⁇ הם בלתי יציבים לשמצה; הם יכולים לאבד את התפקוד הדכאי שלהם לאורך זמן. CRISPR יכול להפיל את הגנים לקדם את חוסר יציבות Treg, לנעול אותם למצב מדכא חזק, עמיד. ניסויים קליניים עבור טרגס ממונדסים ממונדסים ב T1D הם באופק, בעיקר הודות לעבודה ממומנת על ידי JDRF.

תיקון גנים עבור Monogenic T1D

בעוד שרוב T1D הוא פוליגני, הכולל עשרות אללים סיכון, תת-קבוצה של מקרים (לעתים קרובות סוכרת ניאו-natal) נגרמות על ידי מוטציות חד-מיניות.עבור חולים ספציפיים אלה, FLT:0CRISPR מבוסס תיקון גנים המבוסס על גנטיקה תיקון FLT:1 מציע מסלול ישיר לרפא. על ידי תיקון הגן המוטבע בתאי גזע של המטופל עצמו ולאחר מכן יכול להיות תאים שונים של רשם, כדי להתאים את ה- JFokes, כדי לרפא את אלה.

מחקר ופיתוח קליני

למרות ההבטחה העצומה שלה, תרגום טכנולוגיית CRISPR לטיפול בטוח, יעיל, נגיש נרחב עבור T1D עומד בפני מכשולים מדעיים ולוגיסטיים משמעותיים. JDRF במימון מחקר מטפל באופן פעיל באתגרים אלה.

« אספקת דילמה

המשלוח הוא ככל הנראה המחסום הגדול ביותר ל-FLT:0in vivoveFLT ( 1 עריכת גנים) 1:1 כיצד אתה מקבל את מכונות CRISPR (Cas9 חלבון ומדריך RNA) לתוך התאים הספציפיים שאתה רוצה לערוך?

  • (FLT:0) Vectors:FLT:1 וירוסים הקשורים Adeno-compciated (AAVs) משמשים בדרך כלל בשל פרופיל הבטיחות שלהם, אבל יש להם יכולת אריזה מוגבלת (כ 4.7 kb) הגן Cas9 לבדו הוא לעתים קרובות גדול מדי עבור וקטור AAV יחיד, הדורש מערכות דו-קטור.
  • (FLT:0) Nparticles (LNPs): 1 כלי רכב שאינם וירטואליים אלה מטביעים mRNA (הופנה מהדף Cas9) ומדריך RNA. LNPs הצליחו מאוד עבור מיקוד הכבד, אך לספק ל pancreas או תאים חיסוניים ספציפיים נשאר אתגר עצום.
  • (ב) [ה]ה-[דרוש מקור]: [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]]], [ה]], [ה]]]], [ה]]], [ה]], [ה], [ה]]]], [החלל] [החלל] [הת] [הת]]] [הת]] [הת]]]] [הת]] [התב[[הת]]]]]], [התתחילהת] [ה[הת] [ה[הת] [ה[ה[הת]]]]]]]] [ה[ה[הת]]]]]] [ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]] [ה[ה[ה[ה[ה[ה]]]]]]]]]]]]]] [ה[

בטיחות ודעה קדומה

(ה-CRISPR אינו בלתי-נחל.FLT:0) אפקטים של target-target Senses 1 מתרחשים כאשר אנזימים Cas9 חתכים באתר זהה, אך לא זהה, לרצף היעד המיועד, זה יכול לשבש באופן בלתי נמנע גן מדכא גידולים, המוביל לסרטן.

מסגרת אתית ושיקום

הכוח של CRISPR מביא אחריות מוסרית משמעותית. JDRF הצהיר באופן ברור ועקבי את עמדתו: כל המחקרים במימון מוגבל ל-FLT:0somatic (לא-החיוני) עריכת גנים עריכת 1 (Girline העריכה, אשר יביא לשינויים עברו לדורות הבאים, אינו נתמך באופן פעיל.

עתיד הטיפולי T1D: A Realistic Trajectory

היכן זה משאיר את קהילת T1D? המסלול הוא אחד אופטימיות זהירה.סביר להניח שתוצאות הניסוי הקליני הראשון משלבות תאי גזע מתוכנתים CRISPR עבור T1D בתוך 3 עד 5 שנים.

הדרך קדימה תתרחש בשלבים:

  • (FLT:0)Phase 1: בטיחות והוכחה של מושג: קיד 1 (ניסויים ראשונים יתמקדו בבטיחות של תאים מעובדים CRISPR, ככל הנראה באמצעות הגישה הנשגבת (למשל, קו תאי גזע הערוך כדי להפיל B2M ו- CIITA).המטרה תהיה להוכיח כי תאים אלה יכולים לשרוד ולתפקוד ללא דיכוי חיסוני.
  • (FLT:0)Phase 2: אווה ואנגלמנט: המחשה: 1:1 ניסויים תת-קרקעית ימדדו כמה טוב התאים המעודכנים engraft and Create אינסולין, ובמשך כמה זמן זה יקבע את עמידותם של השינויים ב ⁇ החיסון.
  • (FLT:0)Phase 3: תרופה פונקציונלית: FLT:1 אם ⁇ חיסונית עמידת טווח מושגת, המטרה הופכת תרופה פונקציונלית.זה אומר המטופל מקבל איקוונציה אחת של תאים מעודכנים שומר רמות גלוקוז בדם נורמליות ללא אינסולין אקסוגנית במשך שנים.זה היעד האולטימטיבי של תיק CRISPR של JDRF.

(הופנה מהדף הטיפול הזמין ביותר, סביר יהיה למדוד בשנים, לא חודשים.ייצור תאים מתקדמים CRISPR-edited בקנה מידה הוא אתגר מונומנטלי, אך המחקר הבסיסי במימון FLT:0JDRFLT 1 מפרק באופן שיטתי את החסמים המדעיים שעמדו בדרך לפני עשור.

שקיפות של טכנולוגיות

הכוח האמיתי של גישה זו הוא בהתכנסות של שדות רבים מתקדמים.FLT:0igtureFLT 1CRISPR עריכת גנים עריכת קוד מקור:2FLT 3 הוא הכלי, אבל הוא מיושם לדור חדש של ביולוגיה תאי גזע, ביו-חומרים (עבור לכידת תאים), ודמייתות מתקדמות זה מספק אפקט סינרגי מסוכן עבור תאים, אם ניתן להוסיף אותם ממותקים פיזיים, אם הם יכולים להפוך לנגפיים, אם הם יכולים להיות ממכשירים, אם הם יכולים להיות מגנים, אם הם יכולים להפוך לשחיתים, אם הם יכולים להיות ממכשירים, אם הם יכולים להיות ממכשירים, אם הם יכולים להיות מגנים של תאים פגומים של תאים פגומים, אם הם יכולים להיות מגנים על ידי תאים חשמליים, כדי ליצור תאים "מדומים"מדומים"מדומים"מדומים"מדומים"מדומים" כדי ליצור תאים "מדומים" כדי ליצור תאים חשמליים, כדי ליצור תאים חשמליים, אם הם יכולים להיות מגנים" כדי ליצור תאים "מדומים" כדי ליצור תאים חשמליים, אם כי הם יכולים להיות מגנים" כדי ליצור תאים חשמליים, אם הם יכולים להיות מגנים" כדי ליצור תאים "מדומים" כדי ליצור תאים חשמליים, אם כי הם יכולים להיות מגנים "מדומים

בהמשך, החוקרים צופים עתיד שבו תאים של המטופל מקצרים, מתוקנים לכל גורמי סיכון גנטיים המשתמשים ב-FLT:0base EditveFLT:1, מבדילים לתאי בטא, ומבוטלים בחזרה.זה (FLT:2reaFLT 3:0 בסיס עריכת תרופות מגובשות:5, בעוד שכיום יקר מדי לשימוש, יהפוך להפחתה יעילה יותר של ספסלים ואפקטיביים של העבודה.

מסקנה

השותפות בין JDRF לבין חוקרי הטיפוח הגנטי המובילים בעולם מייצגת שינוי פרדיגמטי במאבק נגד סוכרת מסוג 1.עברנו מניהול מצב כרוני להנדסה פעילה תרופה.על ידי מימון אסטרטגי לפיתוח תאים חיסוניים-מחושים, טיפולים מדויקים Treg, וכלים בסיסיים כמו עורכי בסיס, JDRF מושך את העתיד קדימה.