הבנה של Cystic Fibrosis ו-Birdens Systemic Burden

Cystic fibrosis (CF) הוא הפרעה גנטית אוטומטית נשגבת הנגרמת על ידי מוטציות בסינית fibrosis transmembrane מוליכים רגולטורי (ראה FLT:0CFTROVAFLT:1) גן זה משבש כלור ו- bicarbonate תחבורה על פני דלקת אפיתל תאים, המוביל לייצור של סמיכות, מולקולוס כי הם זיהומים דלקתיים דלקתיים דלקתיים בולט יותר ויותר.

במהלך שני העשורים האחרונים, גיל ההישרדות החציוני של אנשים עם CF עלה באופן דרמטי - עכשיו מעל 50 שנים במדינות מפותחות רבות - הודות להתקדמות בטיפולים של מודולר CFTR וטיפול רב תחומי.עם זאת, תוחלת החיים הזו לא העלתה שכיחות גוברת של CFRD, המשפיעה על כ-40-50% מהמבוגרים עם CF על ידי גיל 40.

תפקיד דלקת כרונית ב Cystic Fibrosis

ב-CF, דלקת היא לא רק תגובה חריפה לזיהום – היא מדינה מתמשכת, המתכנת עצמית שמניעה הרס רקמות (הסתערות הבסיסית) יוצרת מיקרו-סביבה המטפחת חיידקיות, במיוחד על ידי FLT:0Pseudomonas aerugosaFLT:1, LT2Staphyloccus aus arclusa-freligic) ו-Ricercus-Ricertecus-Ricercreligic (Ric) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

חשוב לציין, דלקת ב- CF אינה מוגבלת לריאות. סמנים דלקתיים מערכתיים גבוהים אפילו במהלך תקופות של יציבות קלינית, ואת המיליאו דלקתית נשכת לתוך זרם הדם, המשפיעה על הכבד, מערכת העיכול, ואיברים אנדוקריניים.הפנוקריטיס, שבו CFTR כבר פוגעת בפחמיאט וסוד האנזים, הופכת למטרה ראשונית.

האי Pancreatic Islandt Inflammation ו Beta-Cell Dysfunction

האתחול של Langerhans, אשר בית תאי בטא המייצר אינסולין, אינם חסומים.מחקרים אוטופסיה של אנשים עם CF חושפים חדירה משמעותית על ידי תאים חיסוניים, כולל מקרופילים ו T-lymphocytes, לצד פיזור חומר amyloid. סביבה דלקתית זו פוגעת ישירות בתפקוד בטא-תאים באמצעות כמה מנגנונים:

  • (FLT:0) Cytokine-mediated Beta-cell apoptosisFeloph:1: Pro-inflammatory cytokines (במיוחד IL-1β ו-TNF ⁇ ) גורם קערות אות intracelling כי להפעיל caspases ולהוביל למוות תאים ממוות תאים מתוכנתים בתאי בטא.
  • (FLT:0) אוקסידטיבי מתח FLT:1: מינים חמצן תגובתיים שנוצרו על ידי תאים דלקתיים מקומיים להציף את ההגנה נוגדת חמצון בטא תאי, מזיקים ל mitochondria ושיבוש מכונות סודיות אינסולין.
  • (FLT:0) ראטולומימי מדגישה את LT:1: הביקוש הגובר לאינסולין בהגדרה של התנגדות אינסולין היקפית - עם המיקו הדלקתי - כי הצטברות חלבון לא מזוקק בתוך תאי בטא, עוד יותר מאשר את הישרדותם ותפקידם.

בניגוד לסוכרת מסוג 1 קלאסי, שבו הרס אוטואימוני הוא מהיר וקרוב לשלומו, אובדן התא בטא ב-CFRD הוא הדרגתי וחלקי.רבים לשמור על סודיות אינסולין של חלק מהשגרת, אשר מסביר את ההתחלה הסובסידית יותר ואת היעדר מחלת קטוזיס-פרון.עם זאת, המילואים התפקודית היא שברירית, ואפילו עלייה צנועה בביקוש לאינסולין - כגון במהלך החמרה או גסקולארית חריפה - טיפול היפרקואידים היפרקואידים היפרקואידים - היפרקואידים היפרקואידים.

הקשר בין Inflammation ו-Insulin Resistance

בנוסף לפגיעה בייצור אינסולין, דלקת כרונית מניעה התנגדות אינסולין מערכתית.אדי נניח רקמת הכבד, ואת השריר השלד כל להיות פחות קשוב לפעולות אינסולין כאשר מרחץ בהסתברות cytokine milieu. TNF ⁇ , למשל, מפריעה לאות קולטן על ידי הגדלת phosphoration של אינסולין של אינסולין sub-instrate (תרכובת דלקתיות דלקתיות דלקתיות דלקתיות) ו-חומצה חריפה של זיהום אינסולין, כאשר הם מגיבים לזיהומים דלקתיים חריפה של זיהום אינסולין.

יתר על כן, השימוש של glucocorticoids - לעתים קרובות הכרחי לשלוט דלקת ריאות - מעלה מרכיב iatrogenic להתנגדות אינסולין.זה יוצר תרחיש מורכב שבו שני גורמים אנדוגניים וקיצוניים מתכנסים כדי destabilize גלוקוז homeostasis.חשוב, אפילו התנגדות אינסולין צנועה, כאשר בשילוב עם מסה מופחתת beta-cell, הוא מספיק כדי לייצר צום ופוסט-פרוגני.

פירוק CFRD מצורות אחרות של סוכרת

סוכרת הקשורה Cystic fibrosis תופסת עמדה ייחודית בספקטרום הסוכרת.It משתפת תכונות של סוכרת מסוג 1 וסוג 2, אך היא לא אוטואימונית בלבד ולא רק עמידת אינסולין.השולחן מתחת להבדלים מרכזיים (הנוכח כאן בהסתברות להתאמה ל-HTML):

  • (ב) ⁇ :0 (בלטינית: FRD) מופיע בדרך כלל בגיל ההתבגרות או בגיל צעיר, ואילו סוג 1 מציג לעיתים קרובות בילדות וטיפוס 2 בגיל העמידה או מאוחר יותר.
  • (ב) [ה]:0 [ה]ההתמ"ל]: בטא-תא אוטומטי נוגדנים עצמיים (למשל, GAD65, IA-2) נעדרים ב-CRD הקלאסי (למרות שקבוצה עשויה להיות בעלת סוכרת מסוג 1).
  • (FLT:0)KetosisFLT:1: Ketoacidosis הוא נדיר ב CFRD כי פרשת אינסולין חי הוא בדרך כלל מספיק כדי לדכא קטוגנזיס.
  • (FLT:0) ,Insulin ResistanceFLT:1: בעוד הנוכחי, עמידות לאינסולין ב- CFRD היא בדרך כלל קלה יותר מאשר סוכרת מסוג 2, למעט במהלך טיפול במחלה חריפה או בסטרואידים.
  • (FLT:0)Disease trajectoryFLT:1: CFRD מתקדם לאט יותר מאשר סוג 1 אבל מהר יותר מאשר סוג 2 טיפוסי, עם התדרדרות גליקולמית המונעת בעיקר על ידי ירידה בתפקוד תא בטא.

הבדלים אלה מדגישים מדוע CFRD דורש פרוטוקולי ניהול מבוסס ראיות משלו, לא רק יישום של הנחיות מסוגים אחרים של סוכרת.

תחזיות קליניות של CFRD: Beyond Glucose control

לא מבוקר CFRD יש השפעות עמוקות על בריאות כללית ב-C. Hyperglycemia מחמירות מצב תזונתי על ידי קידום קטבוליזם חלבון ועלייה בהפסדים אנרגיה באמצעות glucosuria. זה גם פוגע בתפקוד החיסון, המוביל למקרים תכופים יותר וחמורים חמורים של מחקרים תצפיתיים רבים הראו כי אנשים עם CFRD ניסיון מהיר יותר בסיבוכים כפויים שנייה (EVFerati) וגבוהים יותר של זיהומים אלה עם סוכרת נמוכה יותר, אך יותר מאשר זיהומים אחרים.

צילום: CFRD

מכיוון ש-CDCRD מתפתח לעיתים קרובות ללא סימפטומים קלאסיים של פוליפדיה או פוליאוריה, ההקרנה השנתית היא חיונית.סטנדרט הטיפול, כפי שממליץ על ידי קרן פיברוזה Cystic Fibrosis, הוא מבחן סובלנות אוראלי 140 (OGTT) שבוצע פעם בשנה החל בגיל 10 בכל החולים ללא מרשם CRD / CL סיכון גלוקוז לבדו הוא לא מספיק כי חולים רבים רק לאחר גלוקוז לאחר גיל המעבר של 275 / RD) כלומר 0.

ניטור גלוקוז רציף (CGM) משמש יותר ויותר ככלי משלים כדי ללכוד דפוסים גליקומיים, במיוחד במהלך מחלה חריפה ולילה CGM יכול לזהות סיורים היפרגליצרמיים עדינים כי OGTT עשוי להחמיץ, והשימוש בו נתמך על ידי ראיות מתעוררות המקשרות מדדים CGM-derived עם תוצאות קליניות.

אסטרטגיות נגד דלקת ב-CFRD Management

בהתחשב בתפקיד המרכזי של דלקת נהיגה הן אובדן תאי בטא והן עמידות לאינסולין, טיפולים כי להגביר את התגובה דלקתית הם צו הגיוני לטיפול באינסולין.

FTR Modulators ו- Inflammation

הופעת טיפולים יעילים מאוד של CFTR מודולטור - כגון ivacaftor, lumacaftor-ivacaftor, tezacaftor-ivacaftor, ו elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (ETI) - גם מהפכה טיפול CFate על ידי הפונקציה חלקית CFTR.

Azithromycin וסוכנים אחרים נגד דלקת

Azithromycin, אנטיביוטיקה מקרואלידה עם תכונות אנטי דלקתיות מבוססות, הוא בשימוש שגרתי ב- CF כדי להפחית את ההחרפות הכפומית.אפקטים שלה מתרחבים מעבר לפעולה אנטימיקרוביאלית: זה מדכא את noutrophil elastase, מפחית ייצור ציטוקינה, ומודולציה של תפקוד מקרופילאז.

אסטרטגיות נוגדות דלקתיות אחרות תחת חקירה כוללות Ibuprofen גבוה (הראה להאט את תפקוד הריאות אצל ילדים עם CF), קורטיקוסטרואידים (שלא בזהירות בשל תופעות לוואי מטבוליות), וטיפולים ביולוגיים ממוקדים. לדוגמה, נוגדנים נגד IL-1 או TNF ⁇ הראו הבטחה בצמצום הלחץ של beta-cell במודלים פרה-קליניים, ו מוקדם-phase הם חוקרים את הפוטנציאל שלהם, אך ורק כדי להיות מוגדר, אך ורק על ידי סוכני חיסון.

Insulin Therapy: The Cornerstone of CFRD Management

למרות ההבטחה של אסטרטגיות אנטי דלקתיות, אינסולין נשאר התווך של טיפול CFRD.בניגוד סוכנים hypoglycemic אוראלי - אשר לעתים קרובות לא יעילים או התווית ב CF בגלל מסיס או חילוף החומרים hepatic - אינסולין הוא בטוח ישירות מטפל פגמים כפולים של סודיות והתנגדות אינסולין מתמשך.

ניהול תזונתי ב-CFRD דורש גם תשומת לב מיוחדת.מטופלים ב-CF לעתים קרובות דורשים תזונה עתירה, עתירת שומן גבוהה כדי לשמור על משקל הגוף, ומינונים אינסולין יש להתאים בהתאם.הרעיון של "ספירת פחמימות" מותאם בחשבון צפיפות האנרגיה של שומן וחלבון, אשר יכול גם להעלות גלוקוז בדם בהיעדר אינסולין נאותה.

כיוונים עתידיים למחקר

הרבה נשאר להיות מפוטר על המסלולים המולקולריים המדויקים המקשרים דלקת לסוכרת במחקר על סי.סי. אונטינג מתמקד במספר תחומים מרכזיים:

  • (FLT:0) זיהוי ביומרקרים של מתח תאי בטא-תאים 1LT: מארקרים כגון יחסי פרוטינסולין-to-C-peptide, מיקרו-RNAs ספציפיים, והפצת פרופילים ציטוטוקינים עשויים לאפשר חיזוי מוקדם יותר של התקדמות CFRD.
  • (FLT:0) בהתחשב בתפקידו של ציר מעיים-pancreasreas ציר 1FLT: המיקרוביום של המעי משפיע עמוקות על דלקת מערכתית וחילוף חילוף החומרים.C-קשור דיביוזה ודלקת מעיים עלול לתרום לתפקוד בטא-תאים באמצעות מתווך פרו-דלקתימטורי.
  • (FLT:0) עידוד טיפולים אנטי דלקתיים ממוקדים נגד דלקתיות (FLT:1: מולקולות קטנות וביוטכנולוגיה לנטרל מתווך דלקתי מפתח, כגון IL-1β antagonists (למשל, אנטנה, קנאברה, Canakinumab), מוערכים על יכולתם לשמור על תא מסה של בטא-פל ב-CRD.
  • (FLT:0) מניעת השתלות החדירה:1; בעוד עדיין ניסיוני, השתלת החתלתול מציעה תרופה פוטנציאלית לסוכרת בחולי CF אשר גם ידרוש השתלת ריאות ובכך יקבלו דיכוי אימונומי.

(ב) ניסויים רב-מרכזיים משותפים, בתמיכת ארגונים כגון FLT:0) ,(Cystic Fibrosis FoundationFLT:1, TheFLT:2 National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney DiseasesFLT 3, and the FLT:4 European Respiratory Society of Respiratory Society of DynamicsFLT:5, יהיה חיוני לתרגם את התגליות הללו לפרקטיקה הקלינית.

מסקנה

הקשר בין דלקת וסוכרת בסיצייק פיברוזיס הוא פרדיגמה של איך פגם גנטי יחיד יכול להניע קדמיית של סיבוכים מערכתיים. Chronic, דלקת בלתי פתורה נזקי pancreatic islets, פוגעת בתפקוד תא בטא, ומחריף את עמידות האינסולין - אכילת הפרעה מטבולית כי הוא נבדל מטיפוס 1 וסוג 2 סוכרת.

לקריאה נוספת, ראה את הסטנדרטים של האגודה האמריקנית לסוכרת של טיפול עבור CFRDFLT 1 ו- FLT:2 אמריקאים לונג מקורות CFLT 3.