הקשר בין קנביפלוזין ועצם בריאות הפנים

הבנה של Canagliflozin ו- SGLT2 Inhibition

Canagliflozin שייך לכיתה של סוכנים אנטי-hyperglycemic שאושרו לניהול סוכרת מסוג 2. על ידי חסימת חלבונים SGLT2 ב מעכבי Refloal, התרופה מפחיתה את רטיקולציה מסוג 2. על ידי חסימת באופן סלקטיבי של רמות SGLT2 של גלוקוז sfloic, כולל גם את רמות גלוקוז שלילי straa2.

למרות canagliflozin משפר את השליטה הגליקמית, מקדם ירידה במשקל, ומפחית את לחץ הדם, פרופיל הבטיחות שלה כבר נבדק בקפידה.אזור אחד של דאגה מסוימת הוא הפוטנציאל לתופעות לוואי על בריאות העצם, כולל סיכון שבר מוגבר והשפעות שליליות על צפיפות מינרלים העצם (BMD) מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) עדכן את המידע המרשם ל-Clinicsabglisiltaglisine ב-2015 כדי לפתח מנגנונים קליניים נוספים של מחקר על בסיס מנגנונים אלה).

הראיות הקליניות המקשרות את קנביפזין לעצם Fractures

מספר ניסויים קליניים בקנה מידה גדול ומחקרים תצפיתיים סיפקו נתונים על הקשר בין השימוש בקנביפלוזין לבין שכיחות שבר.הראיות המשפיעות ביותר מגיעות מתוכנית CANVAS, אשר שילבה שני ניסויים אחות - CANVAS ו CANVAS-R - וכללה מעל 10,000 חולים עם סוכרת מסוג 2 וסיכון לב וכלי דם גבוה.

תוכנית CANVAS Finds

הניסוי CANVAS הראה עלייה משמעותית סטטיסטית בסיכון של שברים, בעיקר בקיצוניות העליונה והנמוכת יותר, בקרב מטופלים שטופלו עם קנביפטפין בהשוואה לפלסבו.יחס הסיכונים לכל השברים היה בערך 1.26 (95% CI, 1.01-1.57), עם סיכון גבוה במיוחד שנצפה בחולים מבוגרים יותר, ואלה עם היסטוריה של מחלות לב וכלי תפקוד לקויים חשובים, גדל הסיכון מוקדם של ניתוח העצם, לאחר שציינו לא הצביעו על ידי ניתוח ראשוני של מנגנונים מצטברים של מנגנונים מוקדמים של מנגנונים מוקדמים של המחלה או ירידה של המחלה או ירידה של המחלה או ירידה.

מטא-איילס ולימודי תצפית

מטא-אנליזה של יותר מ-30,000 משתתפים דיווחו על סיכון מוגבר של שברים עם קנביפזין בהשוואה לפלסבו או לעמיתים פעילים אחרים (יחס סיכון 1.23, 95% מהמשתתפים דיווחו על סיכון מוגבר של 23% של שברים עם canagliflozin בהשוואה ל- pparators פעיל אחר (יחס סיכון 1.23, 95% 1.04-1.45).

אנליסטים וגורמי סיכון

ניתוח נוסף של נתוני CANVAS גילה כי הסיכון השביר היה גבוה במיוחד בחולים עם בסיס eGFR מתחת 60 mL /min/1.73 m2, ובגיל 65 ומעלה.נשים נראו גם להיות רגישים יותר, אולי בשל ניתוח בסיס נמוך יותר BMD. ניתוח פוסט-הו מתכנית CANVAS שהוצגה ב- US Diabetes Association בשנת 2019 הציע כי הסיכון הגבוה ביותר במהלך 12 חודשים מוקדם של מעקב 1.04.

המונחים: bone Health Effects

כמה מסלולים ביולוגיים הוצעו כדי להסביר את הקשר הנצנצף בין קנביספזין לבין תוצאות העצם השליליות.מנגנונים אלה כרוכים בשינויים במטבוליזם מינרלים, רגולציה אנדוקרינית, ואפקטים תאיים ישירים על עיצוב העצם מחדש.

חלופות במינרלים Metabolism

קנביפלזין מגביר את ההרגשה האורנית של גלוקוז, נתרן, ו - במידה פחותה -calcium ו מגנזיום.אפקט הדיאורטי מתון יכול להוביל לאיזון סידן שלילי לאורך זמן, במיוחד אצל אנשים עם צריכת תזונתית שולית או ויטמין D חוסר יעילות.אובדן סידן Chronic עשוי לעורר הורמון פרתרפיון 23 (P23) כדי לשמור על סרום, אשר בתורוריד יכול להפחית את ההשפעה של תפקוד העצם של דלקת מפרקים, כמו כן, כמו גם כן, גורם קליניסטאופטיד.

השפעות על הורמון פרתירואיד ו- Fibroblast Growth Factor 23

אלביס סרום פוספט ישירות מעורר את הפרשת PTH ו- FGF23. PTH מקדם פעילות אוסטאוקלסטוסטר, המוביל לשיפור קליטת העצם ושחרור סידן לתוך מחזור הדם. FGF23, המיוצר בעיקר על ידי אוסטאוציטס, מטה מחדש את רמות שטף הכליות של אוסטאופוספוספוס מחדש של דלקת מפרקים באופן משמעותי ודכא 1,25-dioxyvitamin Dסינתזה, נוסף, נוסף, עלול לגרום לדלקת מפרקים מסוג זה יכול להשפיע באופן עצמאי על ידי דלקת מפרקים מסוג 2.

שינויים ב-Bon Turnover Markers

סמנים מחזור העצם (BTMs) כגון Procollagen סוג 1 N-terminal propeptide (P1NP) ו C-telopeptide מסוג 1 קולגן (CTX) מספקים תובנה לממצאים דינמיים של העצם מחדש.מוגבל נתונים מניסויים אקראיים כי ניתן להעלות את סמנים של רזולוציה העצם (CTX) ללא עלייה משמעותית בסמן של ניתוח קיסרי (D) אשר עשוי להגביר את הפחתתואידוזיס של קבוצת שומן מסוג זה, לעומת ירידה משמעותית של מינרלים).

השפעות תאים ישירות על Osteoblasts ו Osteoclasts

מחקרים קליניים חקרו האם canagliflozin משפיע ישירות על תפקוד תא העצם. בניסויים vitro באמצעות תאי גזע mesenchymal אנושי הראו כי canagliflozin, אבל לא dapagliflozin או empagliflozin, מעכב אוסטאובסטבסטבסטאלי ומינרליזציה בריכוזים קליניים רלוונטיים.אפקט זה עשוי להיות מתווך באמצעות targetion של SGLT או 1 או מחקרים סטרואידים כאלה דיווחו על תופעות לוואי.

השלכות קליניות לחולים ולספקים

בהתחשב בראיות הזמינות, ההחלטה לרשום canagliflozin חייבת לכלול הערכה זהירה של הסיכון לבריאות העצם של כל מטופל.מטופלים עם דלקת מפרקים טרום-טראופורוזיס, היסטוריה של שברים דלת-טראומה, או גיל מתקדם נמצאים בסיכון מוגבר ועשויים לדרוש מעקב נוסף או תרופות חלופיות.

שקיפות סיכונים ובדיקה

לפני initiating canagliflozin, רופאים צריכים להעריך סיכון שבר בסיס באמצעות כלים מאומתים כגון Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) מדד של סידן רום, פוספט, PTH, ו 25-hydroxyvitamin D רמות יכול לזהות הפרעות דלקתיות subracal שעשויות להניח לפני אובדן העצם.

תזונה וסגנון חיים

הבטחת צריכת מספקת של סידן (1000-1200 מ"ג ליום) ווויטמין D (600-800 IU ליום) הוא היסוד לכל החולים על קנביפטפין.עבור אלה עם מחסור בוויטמין D המתועד, תוספי מזון גבוהים יותר עשויים להיות הכרחיים לשמור על רמות הסרום מעל 30ng / mL. תרגילי משקל, אימון, ופעולות איזון צריך להיות מעודד כדי לשמר מסה העצם ולהפחית את הסיכון של צריכת אלכוהול חיונית, כמו גם גורמי בריאות העצם.

המונחים: Switching medicines

אם המטופל חווה שבר בזמן על canagliflozin או מפתחת אובדן צפיפות העצם משמעותי, מעבר מעכב SGLT2 אחר עשוי להיחשב.הנתונים הזמינים מציעים כי dapagliflozin ו empagliflozin אינם נושאים את אותו סיכון שבר, למרות שנתוני בטיחות העצם לטווח ארוך עדיין מוגבלים. חלופות non-SGLT2 כוללות את GLP-1 agonists, DPP-4, או מעכבים את החשיבות של המטופל / טיפול דם נמוך.

אוכלוסייה מיוחדת: Elderly and Renal Impairment

מטופלים מבוגרים לעתים קרובות הפחיתו את התפקוד הכלי, נמוך BMD, וסיכון גבוה יותר ליפול, מה שהופך אותם פגיעים במיוחד שברים המושרה Canagliflozin.The CANVAS הראה כי חולים בגילאים ⁇ 75 שנים היו שכיחות שבר של 3.1% עם canagliflozin לעומת 1.9% עם פלצבו.ב חולים עם מחלת כליות כרונית 3b או גרוע יותר, יחס הסיכון-תועלת הופך אפילו מורכב יותר, למרות שטיפול זה יכול להיות מורכב יותר.

בטיחות העצם השוואתית ב-SGLT2 Inhibitors

התפצלות בתוצאות בטיחות העצם בקרב מעכבי SGLT2 משכה תשומת לב ניכרת.בניגוד ל- Canagliflozin, הניסוי EMPA-REG מחוץ ל-COME עבור empagliflozin לא דיווח על סיכון שבר מוגבר. בדומה לכך, יחס DECLARE-TIMI 58 עבור dapagliflozin לא מצא הבדל משמעותי בשכיחות בין קבוצות Active ו-פלסבו.

הבדלים אלה עשויים לנבוע משינוי ב- SGLT2סלקטיביות, אפקטים מחוץ ל-target, או תכונות רוקחוניות. Canagliflozin יש בחירה נמוכה יותר עבור SGLT2 על SGLT2 בהשוואה לסוכנים אחרים, שעלולים להוביל לאובדן גלוקוז גדול יותר ותוצאות מטבוליות שונות.כמה מחקרים מוקדמים ספציפיים מציעים כי canagliflozin, אבל לא dapaglizin או Emrapaglipaglit, יכול להבהיר את ההשפעות של סטרואידים אלה ישירות על ידי חשיפה ישירה או סטרואידים דרך תופעות לוואי יכול להיות איטי יותר.

השוואות בין Head-to-Head בנתונים אמיתיים

מספר מחקרים גדולים של מסד נתונים של תביעות השוו את שיעורי השברה על פני מעכבי SGLT2. A. מחקר עוקב באמצעות US Optum Clinformatics נתונים Mart מצא כי משתמשים canagliflozin היו בסיכון גבוה 30% של שברים נמוכים יותר מאשר משתמשים ב- dapagliflozin (ד'קינט ספציפי HR 1.30, 95% 1.05-1.61) ניתוח נוסף של הרשומות הלאומיות לא דיווח סיכון משמעותי בין אם כיבוד תרופות לבין דיכאון ואפקטים קטנים, לעומת אפקט דינמיים, לעומת סרטן, לעומת נתונים של HIV, לעומת זאת, לעומת ירידה של HIV, לעומת אפקט דינמיט.

מחקר מתמשך וכיוונים עתידיים

כמה מחקרים מתמשכים נועדו להבהיר את ההשפעות ארוכות הטווח של canagliflozin ו מעכבי SGLT2 אחרים.תוכנית CANVAS ממשיכה לאסוף נתונים מעקב לטווח ארוך, וניסויים חדשים כגון CREDENCE (התמקדו בתוצאות nal) הם גם ניתוח נקודות קצה משניות של העצם.

הפיתוח של מעכבי SGLT2 חדשים עם פרופילים סלקטיבית משופר עשוי להפחית את הסיכון של תופעות לוואי שליליות.בינתיים, רופאים יכולים להתייעץ עם הנחיות תרגול קליני מעודכנים של ארגונים כגון איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA) ואגודת האמריקנית של אנדוקרינולוגיה קלינית (AACE) להמלצות על בחירת המטופל ו ניטור.

גישות טיפוליות מתפתחות

חוקרים בודקים האם טיפול בשילוב עם סוכנים הגנת העצם יכול להפחית אובדן העצם המושרה על ידי canagliflozin.לדוגמה, השימוש של bisphosphonates או denosumab בחולים הדורשים canagliflozin ובסיכון שבר גבוה נחקר.בנוסף, מחקרים על התפקיד של סידן ווויטמין D בכל זאת למניעת ירידה BMD במהלך טיפול SGLT2or הם מתמשך אלה עשויים לאפשר שימוש משמעותי ב-relowazin.

מסקנה

קנביפלזין נשאר אפשרות טיפולית חשובה עבור סוכרת מסוג 2, המציעה הטבות מעבר לשליטה גלייקמית, כולל קרדיווסקולרית והגנה כללית. עם זאת, הראיות המקשרות אותו לסיכון מוגבר של שברים ואפקטים בריאותיים העצם שלילי לא ניתן להתעלם. מנגנונים מרובים - כולל חילוף החומרים המינרליים משתנים, רמות PTH ו-FGF23 גבוהות, אפקטים תאיים ישירים על עיצוב העצם, שינויים במחזור העצם - כמו סימן זה לתרום.

עבור ספקי שירותי הבריאות, ה-EP המרכזי הוא לבצע הערכה בריאות העצם לפני initiating canagliflozin, במיוחד בחולים עם גורמי סיכון preexisting. ניטור רגיל של סידן, ויטמין D, ו PTH, יחד עם התערבות באורח החיים ומניעת ליפול, צריך להיות חלק מתוכנית ניהולית.אם שברים או אובדן עצם משמעותי להתרחש, מתג לתרופות אחרות כגון empaglizin או dapaglizepe עשוי לעזור איזון מתאים של טיפול תרופתי עשוי להמשיך.

(ב) ◄ .

• ה-FDA פרסם מידע על קנת'לופין כולל אזהרה:0 ,0 .FDA LabelofFLT 1
• אנליזה של מעכבי SGLT2 וסיכון שבור:0 (PubMed - Meta-Analysis) (2022)
• מיקרו-אנליזה השוואת סיכון שבר בין מעכבי SGLT2:0.10.PubMed - Network Meta-Analysis (2023)
• המלצות לפרקטיקה קלינית על סוכרת ובריאות העצם מ-ADA:0 ADA סטנדרטיים של CarecioFLT 1
• מחקר אמיתי של קבוצת המחקר השוואת שערי שבר:0 (PubMed) - Real-World Study (2020)