Inhaled Insulin: A Newer Option with Persistent Safety Question

ניהול סוכרת התפתח באופן דרמטי במהלך המאה הקודמת, אך העברת אינסולין נותרה תקועה בעידן של מחטים וסירינגים עבור רוב החולים.הגעת אינסולין מושהלת הבטיחה לשנות את הפרדיגמה הזאת, המציעה אלטרנטיבה ללא מחט עבור מיליוני אנשים שמנהלים סוכרת.עם זאת, עם כל מערכת משלוח סמים חדשה, שאלות על בטיחות לטווח ארוך הופיעו, ואף אחד לא עולה על פני הסיכון לסרטן ריאות עבור חולים, בהתחשב בהשפעות טיפול חיוני, בהתחשב בתסמינים, בהתחשב בבדיקת תרופות חיוניות, בהתחשב בבדיקת השפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, ולאינסולין, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, ולא פחות חשוב, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי שלה, ולא פחות חשוב יותר, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי שלה, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי שלה, ולא פחות חשוב יותר מאשר את ההשפעות שלה, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי שלה, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, ולא פחות זמן רב יותר מאשר סרטן, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי, בהתחשב בהשפעות הטיפול הנוכחי שלה,

אינסולין נשנית מייצג שינוי משמעותי באיך אינסולין מהיר-הפעולה ניתן להינתן.במקום להזרק לרקמות תת-עורניות, חולים שואפים לנוסחת אינסולין יבשה באמצעות מכשיר אינסטלר מיוחד.האינסולין נספג דרך שטח פני השטח הנרחב של הריאות ונכנסים למחזור הדם במהירות.נתיב המשלוח הזה מציע התחלה מהירה יותר של פעולה בהשוואה לאינסולין המתמחה, עם עלייה של פעילות בתוך 12 דקות, במיוחד עבור צריכת הפחתת צריכת אינסולין מתאימה, במיוחד עבור טיפול מהיר יותר.

הטכנולוגיה שמאחורי אינסולין נשנית כבר בפיתוח במשך עשרות שנים.המוצר הראשון, Exubera, קיבל אישור FDA בשנת 2006 אך נסוג מהשוק בשנת 2007 בשל מכירות עניות ודאגות לגבי פרופיל הבטיחות שלה.A חדש יותר פורמולציה, Afrezza, זכה לאישור FDA בשנת 2014 ונשאר זמין כיום.מוצר הדור השני הזה משתמש במשלוח שונה עם גדלים חלקיקים קטנים יותר שנועדו לשפר את ספיגה ופוטנציאל של גירוי בין המוצרים הנוכחיים של בטיחות.

מדוע סרטן ריאות מודאג קיים עם אינסולין

הדאגה לסרטן ריאות ואינסולין נשנית אינה שרירותית.כמה מנגנונים ביולוגיים ורוקחים מספקים בסיס סביר לדאגה. ראשית, הריאות מייצגות שטח משטח גדול ושברירי שבו חלקיקים באוויר, כולל תרופות, יכולים אינטראקציה ישירות עם רקמת ריאות.חשיפה Chronic לכל חומר זר המסופק באמצעות שאיפת מעלה חששות תיאורטיים לגבי שינויים תאיים לאורך זמן, אינסולין עצמו הוא גורם צמיחה מתמשך של תאים דלקתיים, כולל חשיפה דלקתיים, כולל תופעות לוואי דלקתיות, כולל תאים דלקתיים, כולל דלקתיים, כולל.

שלישית, המחקרים הטרקליניים שתמכו בפיתוח מוצרי אינסולין נשפים העלו כמה דגלים מוקדמים.במחקרי בעלי חיים, חולדות שנחשפו למינונים גבוהים של אינסולין נשטב לאורך תקופות ארוכות הראו שכיחות מוגברת של גידולי ריאות.ממצאים אלה לא שוכפלו באופן אחיד על פני מינים, והרלוונטיות לבני אדם נותרה שנויה במחלוקת, אך הם הקימו קו זהירות שנמשך באמצעות התפתחות קלינית ועקביות לאחר שוק.

ה- FDA ו- EMA מגיבים ל-Early Safety Signals

סוכנויות רגולטוריות לקחו את החששות האלה ברצינות מההתחלה.כאשר ה- FDA סקר Exubera לאישור, הסוכנות דרשה ניטור בטיחות ריאות נרחב בניסויים קליניים. בדומה, אישורו של Afrezza הגיע עם דרישה למחקר בטיחות לאחר שיווק, במיוחד הערכה של הסיכון של מחלות דלקת ריאות, מאשר דלקת ריאות דלקת ריאות.

סוכנות התרופות האירופית הגישה דומה, הדורשת איסוף נתונים לטווח ארוך ותפקוד ריאות ניטור עבור כל המטופלים באמצעות אינסולין נשנית.דרישות רגולטוריות אלה להבטיח כי כל עלייה בשכיחות סרטן ריאות תימצא באמצעות מעקב מתמשך, גם אם זה לוקח שנים כדי להיות ברור.

מחקר נוכחי: מה הראיות באמת מראות

כאשר מטופלים וספקים שואלים אם אינסולין נשנית גורם לסרטן ריאות, התשובה הכנה ביותר היא כי הראיות הנוכחיות אינן מוכיחות מערכת יחסים סיבתית ברורה, אך הנתונים נשארים שלמים.ניסויים קליניים גדולים לא מצאו עלייה משמעותית סטטיסטית בשכיחות סרטן ריאות בקרב משתמשי אינסולין נשפים, אך המספרים הם קטנים, והתקופות מעקב עשויות להיות לא מספיק זמן כדי לזהות גידולים איטיים.

שלב 3 העיקרי של Afrezza נרשם מעל 3,000 חולים עם סוכרת מסוג 1 וסוג 2 על פני מחקרים מרובים. הפונקציה Pulmonary היה במעקב עם ספיריאומטריה רגילה, וכל מקרה של ממאירות נשימה היה במעקב. בניתוח הממוזג של ניסויים אלה, שכיחות סרטן ריאות הייתה נמוכה, ואת שיעורי לא היו שונים באופן משמעותי בין קבוצת האינסולין החותבת וקבוצות קומפרורים שקיבלו תרופות חד פעמיות או מספר קטן של אינסולין.

מחקרים תצפיתיים ורישום נתונים

מעבר לניסוי הקליני הראשוני, מחקרים תצפיתיים לטווח ארוך סיפקו נתונים נוספים.מחקר גדול שפורסם ב-FLT:0) ,(D) מחקרים תצפיתיים לטווח ארוך סיפקו נתונים נוספים.

היצרנים של אינסולין נשנית גם ערכו מחקרים בטיחות לאחר שיווק משלהם כחלק מהתחייבויות ה- FDA שלהם.מחקרים אלה לא זיהו אות סרטן ריאות מעל שיעורי רקע באוכלוסייה הכללית של סוכרת. כדאי לציין כי אנשים עם סוכרת, במיוחד אלה עם סוכרת מסוג 2, יש כבר סיכון גבוה של מספר סרטן ריאות, כולל pancreatic, כבד, וסרטן המעי הגס, בין סוכרת לבין סרטן ריאות, זה יכול להיות פחות, כי יש סיכון גבוה של סרטן כי יש סיכון מופחת לסרטן.

האתגר של אירועים נדירים, מאוחרים

הגבלה קריטית של בסיס הראיות הקיים היא האתגר של גילוי אירועים חריגים נדירים שעשויים להימשך עשרות שנים. סרטן הריאות בדרך כלל יש תקופת עצלות ארוכה, לעתים קרובות 10 עד 20 שנים או יותר בין חשיפה ראשונית לסרטן ואבחון קליני.מוצרי האינסולין החבויים שהגיעו לשוק היו זמינים במשך פחות מ-15 שנים בסך הכל, ומשך המעקב הקליני עדיין קצרים יותר.

כדי לשים את זה בפרספקטיבה, הקשר לסרטן עישון-לונג היה חשד במשך עשרות שנים לפני שהראיות הפכו לתמציתיות. תקופת הסבלנות לסרטן ריאות הקשור לעישון היא בדרך כלל 20 עד 30 שנה, בעוד רמות החשיפה והמנגנונים שונים לחלוטין עם אינסולין נשנית, העיקרון האפידמיולוגי חל: היעדר ראיות אינו הוכחה להיעדר כאשר מדובר בסרטן איטי-מתפתח.

זיהוי חולים בסיכון גבוה יותר

לא כל המטופלים מתמודדים עם אותה רמה של סיכון תיאורטי מ אינסולין נשמט, וזיהוי אלה שעשויים להיות בסיכון גבוה יותר הוא חלק חשוב בקבלת החלטות קליניות.היסטוריית עישון היא אולי הגורם הסיכון המשמעותי ביותר לשקול.מעשנים הנוכחיים ומעשנים לשעבר עם היסטוריה של חפיסת שנים משמעותית כבר שינו את הסיכון לסרטן ריאות בסיס שלהם באופן משמעותי.

מחלת ריאות

חולים עם תנאי ריאות מוקדמים כגון אסטמה, COPD, או פיברוזיס ריאות מציגים שיקולים נוספים.מטופלים אלה לעתים קרובות יש דלקת כרונית, מנגנוני ניקוי לקויים, ואדריכלות ריאות שינתה באופן תיאורטי עלולה להגביר את הפגיעות לכל השפעות קרנוגניות של אינסולין נשמטום. בעוד הדאגה העיקרית עם חולים אלה היא אירועים חמורים נשימה ולא סרטן, ה- FDA ממליץ כי אינסולין נשית לא צריך לשמש עם סיכון דלקת ריאות משמעותי לפני כן הוא בבירור.

היסטוריה גנטית והיסטוריה משפחתית

היסטוריה משפחתית של סרטן ריאות, במיוחד אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה, היא גורם נוסף כי רופאים שוקלים כאשר שוקלים אינסולין נשנית. בעוד בדיקות גנטיות עבור סרטן ריאות predisposition אינה שגרתית, חולים עם היסטוריה משפחתית חזקה עשויים להיות רגישים שעלולים אינטראקציה עם כל השפעות פוטנציאליות של אינסולין חנקן.האינטראקציה בין גורמי סיכון גנטיים וחשיפה תרופות מוחלשת לא נחקרה, כך שמטופלים אלה חייבים להיות בסיכון על בסיס קבוע עם ניתוח זהיר עם סיכון.

פרופילי בטיחות השוואתיים: Inhaled Versus Injectable Insulin

כאשר בוחנים את הסיכון לסרטן הריאות לאינסולין החותפת, חשוב להציב סיכון זה בהקשר של פרופיל הבטיחות של טיפולים חלופיים.התחילה מהירה של אנלוגי אינסולין נעשה שימוש במשך עשרות שנים עם נתוני בטיחות נרחבים.אין הוכחה כי אינסולין בלתי ניתן להזריק מגביר את הסיכון לסרטן ריאות, ולא צפוי מנגנון ביולוגי מאז האינסולין נכנס למחזור המערכתי ישירות ולא לעבור דרך הריאות.

עם זאת, אינסולין בלתי ניתן להזרקת סיכונים מבוססים משלה, כולל hypoglycemia, תגובות באתר הזריקה, lipodystrophy, ואת הנטל הפסיכולוגי של חרדה מחט. מטופלים רבים עם דו"ח סוכרת כי פחד מזרקות מוביל לעיכוב אינסולין, מינון תת-אופטימי, ובסופו של דבר שליטה גליקולרית גרועה יותר.

הסיכון לסוכרת הנשלטת על ידי העניים

היבט לעתים קרובות של משוואה בסיכון הוא הסיכון לסרטן הידוע הקשור לסוכרת הנשלטת על ידי סוכרת לקויה עצמה. Hyperglycemia Chronic, עמידות לאינסולין, ואת המדינה דלקתית האופיינית לסוכרת לא מבוקרת מבוססים מבוססים מבוססים הם גורמי סיכון עבור מספר מחלות ממאירות.יש ראיות גדל כי שליטה גליקולארית טובה יותר מפחיתה את הסיכון לסרטן אצל אנשים עם סוכרת.

זה לא אומר כי מטופלים צריכים להתעלם מהדאגה לסרטן הריאות, אבל זה מציב את הסיכון בהקשר קליני רחב יותר.ההחלטה להשתמש באינסולין החותפת אינה בחירה בין אפס סיכון לבין סיכון כלשהו.זה בחירה בין פרופילים שונים סיכון, כל אחד עם סט של סכנות ידועות ולא ידועות.עבור מטופלים רבים, האיזון עשוי להעדיף אינסולין, במיוחד בהתחשב בהיעדר אות סרטן מוכח בנתונים הזמינים.

אסטרטגיות ניטור וסיכון

עבור חולים וספקים אשר מחליטים כי אינסולין נשנית מתאים, כמה אמצעים מעשיים יכולים לעזור למזער את כל הסיכונים הפוטנציאליים.בסיס pulmonary מבחנים, כולל ספירומטריה, יש לבצע לפני טיפול initating.זה מספק נקודת התייחסות להשוואה עתידית ויכול לזהות חולים עם ליקוי נשימה לא מאובחנים אשר עשוי להיות בסיכון גבוה יותר.

מעקב קליני במהלך הטיפול

בנוסף לבדיקות pulmonary רשמיות, רופאים צריכים לשמור על מדד גבוה של חשד לתסמיני נשימה במהלך ביקורים מעקב. שיעול עקבי, hemoptysis, dyspnea, כאבים בחזה, או ירידה במשקל בלתי מוסברת צו בדיקה מהירה, כולל הדמיה חזה אם המטופלים צריכים להיות משכילים על סימני האזהרה האלה ועודד לדווח אותם ללא עיכוב.

עישון Cessation and Lifestyle Modifications

עבור חולים מעשנים, הפסקת עישון היא הצעד היעיל ביותר הם יכולים לקחת כדי להפחית את הסיכון לסרטן הריאות שלהם, הרבה יותר השפעה מאשר הימנעות אינסולין נשנית. Clinicians צריך לתמוך באופן אגרסיבי מאמצי הפסקת עישון בכל החולים עם סוכרת, ללא קשר שיטת המסירה אינסולין שלהם.העצה חלת על צמצום החשיפה לנגרוגנים אחרים הידוע בשם pulmonary, כולל חשיפה לעיסוק כמוbestos, , , , נזלת, כמו גם דיזל, כמו גם בסביבה בית.

חולים עם סוכרת צריכים גם לעודד לשמור על תזונה בריאה, להשיג משקל גוף רגיל, לעסוק בפעילות גופנית סדירה.גורמים אלה אורח חיים קשורים בסיכון מופחת לסרטן באופן כללי ועשויים להפחית את הסיכון התיאורטי מ אינסולין נשנית.מערכת חיסונית מתפקדת היטב, נתמך על ידי תזונה טובה והתעמלות, הוא מצויד טוב יותר לזהות ולבטל תאים חריגים לפני שהם מתפתחים לממאירות משמעותיות מבחינה קלינית.

עתיד המחקר Inhaled Insulin

השאלות הבטיחותיות סביב אינסולין נשמטות רק יענו באופן סופי באמצעות מחקרים המשך ועקב ארוך טווח.כמה דרכים של חקירה עשויים לעצב הבנה עתידית. ראשון, בקנה מידה גדול, מחקרים בעולם האמיתי כי מעקב אחר חולים במשך 10 עד 20 שנים יהיה חיוני.מחקרים אלה יכולים ללכוד אותות בטיחות מאוחר יותר כי ניסויים קליניים הם קצרים מדי כדי לזהות.

שנית, מחקר למנגנונים הביולוגיים של פעולת אינסולין בריאה עשוי לספק תובנות אם אינסולין נשנית יש פוטנציאל לקדם carcinogenesis ברמה התאית. מחקרים בדיקת ביומרקרים של התפשטות תאית, נזק בדנ"א, ו המעקב החיסוני ברקמות ריאות לאחר חשיפה כרונית לאינסולין החפה יכול להבהיר אם לדאגות התיאורטיות יש בסיס ביולוגי.

שלישית, הפיתוח של הדור הבא של פורמולות אינסולין נשמטום עשוי לשפר פרופילים בטיחותיים.מודולציות לגודל חלקיקים, תכונות פני השטח, והרכב מרגש יכול להפחית זמן שימור ריאות, למזער גירוי רקמות, ולצמצם את כל ההשפעות פוטנציאליות של פרו-קריגניות. החוקרים גם לחקור נתיבי משלוח חלופיים, כולל מערכות משלוח Buccal, אוראלי, transdermal אינסולין, אשר עשויים להציע את הנוחות הנדרשת ללא אינסולין ללא כל דאגות.

החלטות קליניות

עבור ספקי שירותי הבריאות דנים אינסולין נשנית עם מטופלים, שקיפות לגבי מצב הידע הנוכחי היא חיונית.מטופלים ראויים לדעת מה הראיות מראות, מה זה לא מראה, ומדוע אי הוודאות נשארת. דיון מאוזן צריך לכלול את הנקודות הבאות:

  • (ב) אינסולין לא הוכח כי גורם לסרטן ריאות בבני אדםFLT:1, אך הנתונים הזמינים אינם חזקים מספיק כדי לשלול לחלוטין סיכון קטן או מעצור.
  • (ה) ,0) נתוני בטיחות לטווח ארוך עדיין מסתכם ב-FLT:1 תקופת הסבלנות לסרטן ריאות פירושה שמסקנות סופיות יכולות לקחת עוד עשור או יותר.
  • הסיכון הבין-אישי משתנה.FLT:1 חולים עם היסטוריה של עישון, מחלה ריאות טרום-הבחנה, או היסטוריה משפחתית של סרטן ריאות עומדים בפני סיכון תיאורטי גבוה יותר ועשויים לנקוט זהירות נוספת.
  • (FLT:0) ניטור רגולאלי הוא חיוני.FLT:1 Baseline ו- Follow-up pulmonary function Testing, יחד עם מעקב קליני לתסמיני נשימה, יכול לעזור לזהות כל תופעות לוואי מוקדם.
  • היתרונות עשויים לעלות על הסיכונים עבור חולים רבים.אנדרל 1 שיפור שליטה גליגלית, חרדה מופחתת, ואיכות חיים טובה יותר הם תוצאות משמעותיות שיש לשקול נגד אי הוודאות של סיכון ארוך טווח.

קבלת החלטות משותפת היא המסגרת המתאימה לדיוןים אלה.מטופלים צריכים להיות מועצמים להביע את ערכיהם ואת ההעדפות שלהם, וספקים צריכים להציע הדרכה ברורה, מבוססת ראיות ללא צמצום אי-ודאות אמיתית.תיעוד של הדיונים האלה בתיעוד הרפואי חשוב למטרות medicolegal ולהבטיח המשכיות של טיפול אם ספק אחר לוקח אחריות על ניהול הסוכרת של המטופל בעתיד.

מסקנה

השאלה אם אינסולין נשנית מגבירה את הסיכון לסרטן הריאות נותרה אחד הנושאים החשובים ביותר לא פתורים בעיות בטיחות בסוכרת רוקחותרפיה.הראיות הזמינות בניסויים קליניים, מחקרים תצפיתיים, ועקב אחרי שוק לא ביססו מערכת יחסים סיבתית, אבל הבסיס התיאורטי לדאגה הוא סביר מבחינה ביולוגית, והמחקרים הזמינים חסרים את הכוח הסטטיסטי והמשך כדי לא לכלול סיכון צנוע זה יוצר מצב מדעי לחלוטין.

מה שברור הוא כי אינסולין נשמט מציע יתרונות משמעותיים עבור חולים נבחרים, במיוחד אלה שיש להם קושי עם אינסולין בלתי ניתן להזרקת עקב חרדה מחט, בעיות באתר הזריקה או מגבלות אורח חיים.עבור חולים אלה, אי הוודאות לגבי סיכון לסרטן ריאות לטווח ארוך עשוי להיות מקובל בתמורה לשליטה גליקולית משופרת ואיכות החיים.עבור אחרים, במיוחד אלה עם מחלה ריאות מוקדמת או משפחה חזקה של היסטוריה, ריאות עשוי להיות מקובל על פני אינסולין, ייתכן כיפה קונבנציונלית לעבר אינסולין קונבנציונלית.

ככל שהמחקר נמשך ויותר נתונים מצטברים, פרופיל הבטיחות של אינסולין נשגב יהיה ברור יותר.עבור עכשיו, הגישה האחראית היא להשתמש באינסולין החותפת עם בחירה מתאימה לחולה, בדיקת בסיס, ניטור קבוע ותקשורת שקופה על מה ידוע ומה נשאר לא ברור.