המערכת המשלימה, ענף עתיק ומיושב מאוד של חסינות מולד, משמש כהגנה מקדימה נגד פתוגנים ומערכת scavenger של פסולת סלולרית.עם זאת, את ההשפעה החזקה שלה - כולל דלקת, אובססיה, ולהוביל membrane tesss-tombrane ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ מנגנונים חדשים ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ מנגנונים חדשים ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ מנגנונים חדשים ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

מערכת ההפעלה: An Review

המערכת המשלימה כוללת יותר מ-50 חלבונים מלוטשים וממוחשים אשר אינטראקציה בשקד מוסדר היטב. Activation מתקדמת דרך שלושה מסלולים נפרדים, כל התכווצות ברכיב המרכזי C3:

  • (FLT:0) Pathway קלאסי: FLT:1; Triggered על ידי מורכבים אנטיגן-אנטי-אנטי-גוף (IgG או IgM) המחייב C1q.This Path is Critical in Autoimmune Diseases כגון pus nephritis והוא גם מעורב בערפילית membranous nephropathy.
  • (FLT:0)Lectin Path: FLT:1 Initiated על ידי kentin קידוד מובלעת (MBL) או ficolins הכרה בדפוסי פחמימות על פני השטח המיקרוביאליים או תאים מארחים פגומים.נתיב זה עשוי לתרום ל- IgA nephropathy ו- Ischemia-reperfusion לאחר השתלה.
  • (FLT:0) מסלול אל-אלטרנטיבי: 1FLT 1 ברציפות טבול ברמות נמוכות (tick-over) אך המוגבר על ידי סלקציה כמו גורם H וגורם I. Un מבוקר הפעלה של המסלול החלופה תחת טרשת נפוצה תסמונת hemolytic hemotic hemolytic uremic (HUS) ו C3glo merulpathy.

כל שלושת המסלולים מייצרים C3 ממיראזס, אשר מדביקים C3 לתוך anaphylatoxin C3a ו- Opsonin C3b. C3b תגים משטחים עבור phagocytosis וגם נקשר עם שברים אחרים כדי ליצור C5 ממיראזס, המוביל לנקב של C5 לתוך C5a (מחזק חזק 46 דונם) ו- C5b, אשר גורם ליקוע"מפרקים) כמו C5b.

ניתוח מחלות קטיני: כללי מכניזם

הכליה פגיעת במיוחד לפציעה מיידית. Glomeruli נחשפים להפצת מורכבות חיסונית חלבונים משלימים, בעוד כי ה-Culointerstitium ניתן לפגום על ידי שברים מסוננים או מיוצרים באופן מקומי.

  • (FLT:0) פיזור מורכב:FLT:1 במחלות כמו ערפילית lupus nephritis ו nephropathy membranous, קומפלקסים חיסוניים להפעיל את המסלול הקלאסי, המוביל C3 ו C4 deposition על membranes מרפרף מרומז.
  • (FLT:0) Pathway dysregulation:FreaLT:1 וריאנטים גנטיים או נוגדנים עצמיים נגד גורם H, גורם I, או C3 ממיראז מרכיבים מובילים להפעלה חלופית בלתי מבוקרת, כפי שניתן לראות ב-HUSS ו- C3 glomerulululopathy. dysregulation זה יכול להתרחש גם משני תנאים אחרים, כגון לאחר strocococococcalruloneitis.
  • (FLT:0) אנפילטוקסין-דלקת ממוסגרת: ⁇ FLT 1 C5aמגייסים נויטרופילים ומאקרופילים באמצעות קולטנים C5aR1 ו C5aR2), בעוד C3a מקדם גרטוב תאים ו proinfmatory ulmatory לייצר שחרור gloular hyperarular, אשר יכול להפעיל C5atrostoators, באופן ישיר C.
  • (FLT:0 sublytic Mac פציעה:FLT:1 סכומים תת-ימיים של C5b-9 יכול להפעיל מסלולים intracell אותing תאים פוליציטים ותאים אפיתליאליים, גרימת אפופטוזיס, ייצור ממטריקס, ואת המעבר אפיתל-מגימלי - תהליכים מרכזיים בחלבוןuria וב- fibrosis sublytic MAC גם גורם של תאים נוספים של תאים מפיצים תאים סלולריים כדי להשלים את ההפעלה.
  • (FLT:0) הפעלת Endothlial:FLT:1lement הפעלה על פני השטח endothelial מקדם ביטוי של מולקולות של דבקות (למשל, P-selectin, VCAM-1) ושחרור של גורם פון ווילדבנדר, היווצרות מיקרו-rombi ואובדן של שלמות מחסום - קריטי מיקרו-אנגיופתים מבוימים.

IgA Nephropathy

IgA nephropathy (IgAN), השלב העיקרי הנפוץ ביותר גלומרולפילטיס ברחבי העולם, מאופיין על ידי הדבקה של IgA1 (Gd-IgA1) עם רמות C3 ולעתים קרובות מתאים CGate.

ניהרופופתיה

(MN) הוא מחלה אוטואימונית שבה נוגדנים מכוונים נגד פודציטים אנטיגנים (בעיקר PLA2R ו- THSD7A) הוא מחלה מורכבת תת-קרקעית המפעילה את הנתיב ההשלמה הקלאסית באמצעות C1q, המוביל ל- MAC על תהליכים רגלים מפוזרים (Cercid) אשר עלולים להדגים את ה- C1crecendingd) לפני ש-Culcincidcidcidcidciddulidd) עשוי להפחתת תפקודוריד (D) מ-pcid) מ-pcidcidcid) מ-pcidd) עלול לגרום ל-pcidd) ל-pcidcidd) ל-pcidd) ל-pcidd) ל-pcidd) ל-prephird) ל-pciddexcidd) לנבאדפסדים (D) ל-pvd) ל-prephircidd) ל-prephircidd) ל-pvd) ל-pciddd) ל-pruceptiondexciddd

Lupus Nephritis

מערכתית lupus erythematosus (SLE) לעתים קרובות כרוך הכליות, ואת ההפעלה המשלימה היא סימן ההיכר. תוואי קלאסי מוביל רמות C3 ו C4 נמוך - סימן קלאסי של פעילות המחלה. Glomerular הפיקדונות של C1q, C4, C3, ו C5bima הם נפוצים בנוסף, פגמים גנטיים של רכיבים קלאסיים (למשל, פרדוקסלי, C5btracapic) משקף את הפונקציה C.

תסמונת אורמית אורמית

(HUS הוא מיקרואנגיופתיה אופציונלית (TMA) Mutations ב-Holres משלים (ספק H, גורם I, CD46, thrombomodulin) או מקבל מוטציות בתפקוד C3 ו- BUS מעכב הפעלה חלופית בלתי מבוקרת על פני השטח של הטבע.

C3 Glomerulopathy

C3 glomerulopathy (C3G) הוא מחלה נדירה אך הרסנית המונעת על ידי הפעלה חלופית בלתי מבוקרת על גבי מרבטן הגלובארי (C3G) וכוללת מחלת הפקדה צפופה (DDD) ו- C3 glomerulonephritis (C3GN) ב- C3D) ב- C3D) כולל כישלונות, כולל הבטחה לסדיר את מסלול ה-C3, אשר מוביל לפירוק של C3D (C3D) באופן משמעותי, כמו C3D) או C3, כמו C3D) של CRMDIGND3, כמו C3, כמו C3, כמו C3, כמו C3D).

מפתחי מדיה וביומרקרים של Complement Activation

זיהוי מוצרי הפעלה משלימים ספציפיים בדם או שתן מספק מידע אבחון ופרוגנוסטי.אינדקסים ביומרקרים כוללים:

  • (FLT:0C3 ו- C4:FLT:1ir נמוך רמות מציעות צריכת נתיב קלאסית (למשל, SLE, postinfectious gmerulonephritis) עם זאת, רמות נורמליות אינן שוללות הפעלה משלימה מקומית ברקמות.
  • (FLT:0C3a, C5a:FreaLT:1 ; Anaphylatoxins המשקפים את ההפעלה הזרם; מוגבר פעיל IgAN, lupus nephritis, ו-HUS Urine C5a הוכח כי הוא קשור עם פעילות ב- ANCA vasculitis גם כן.
  • (FLT:0C5b-9 (sMAC): טרמינל 1 (טרמינל 1) מוצר הפעלה משלים; גדל ב MN, IgAN, C3 glomerulopathy, ו-HUS Urinary C5b-9 הוא סימן לא פולשני של פגיעה פוליציטית ב- MN.
  • (FLT:0)Factor H, גורם I, ו נוגדנים אוטומטי: FLT:1 מפתח עבור אבחון HUS ו C3 gmerulopathy. נוגדנים נגד גורם H הם קשורים עם תת-סוג של HUS אשר מגיב היטב לדיכוי אימונופתיה.
  • (ב) ⁇ :0) ,1 (ב) ב-IgAN ו- C3G, המשקפת את ההגברה של נתיב חלופי.
  • (FLT:0)Factor H- חלבונים (FHRsssOVA): FLT 1 FHR-1, 2, -3 ו-5 להתחרות עם גורם H עבור C3b מחייב, מתנהג כמו משפרי הפעלה חלופית.

ניתוחים פרוטומטיים אחרונים זיהו מעל 30 חלבונים הקשורים לשלומי כליות רקמת הכליות, מחזקים את המורכבות של רגולציה משלימה מקומית.מספרx וטכניקות הדמיה מתקדמות (למשל, הדמיה ספקטרומטריה המונית) מאפשרים כעת מיפוי מדויק של הפקדות משלימים בתוך תא גלומטר, המציע תובנות חדשות לתוך מנגנונים מחלה.

מחקרים אחרונים

התקדמות משמעותית נעשתה בהבנה כיצד הפעלה משלימה תורמת להתקדמות הניפוליאופתיה.מספר מחקרים מרכזיים שפורסמו בין 2021 ל-2024 ראויים לתשומת לב:

  • מחקר גנום-רחבי של האגודה (GWAS) על ידי GFLT:0Kiryluk et al. (2023) אישר כי גרסאות בנוגע לגנים הקשורים ל-H (CFHR3, CFHR1) לשנות את הסיכון ל- IgAN, עצמאי להפיץ רמות Gd-IgA1.זה מצביע על כך שהשפעות רגולציה חד-גנטיות של אמצעיות כדי להשלים את הפגיעה בפציעות ומניעים עשויים להיות בסיכון גבוה.
  • בערפיליות membranous, RNA יחיד של ביופסיה של כליות מחולים גילה כי podocytes upregulate קולטן משלים C5aR1 ו C3aR בתגובה להתקפה תת-tic, נהיגה תוכנית פרוט-פרו-ברוקטית הכוללת TGF-β ו- CTGF. זה מוצא נקודות פוטנציאליות מעבר להיווצרות, כגון אנטגוניסטים של קולטנים אלה.
  • עבור C3 glomerulopathy, שלב שני של מעכב ד"ר ד"ר danicopan הראה מופחת חלבוןuria וייצוב תפקוד כליות בחולים עם מחלת הפקדה צפופה (DDD) ו- C3GN. התוצאות, דיווחו בחברה האמריקנית של נפילולוגיה (ASN) Kidney Week 2023, תמיכה בכדאיות של מסלול חלופי וסיבה למוקד לולאה.
  • ב- lupus nephritis, מחקר באמצעות אנטגוניסט קולטן C3a במודלים רירניים הראה גידול משמעותי של היווצרות glomerular crescent וביטוי חוזר מופחת של ציטוקינים דלקתיים (TNF-α, IL-1β) ניסויים בבני אדם צפויים להתחיל בקרוב, וגישה זו מציעה את היתרון של שמירה על תפקוד MACogen הנדרש עבור נתיב הגנה.
  • מחקר על הפעלה משלימה לאחר הלידה הראה כי נוגדנים ספציפיים טרום השתלות התורם (DSAs) גורם הפעלה מסלול קלאסית ב capillaries peritubular, המוביל לדחייה מאומתת. inhibition של C1s עם נוגדנים מונוקלוני (למשל, sutimab) מוערכת כדי למנוע פרקים מוקדמים.

ההתקדמות הזו מדגישה את השינוי מגישה "איכות-איכות-כל" לכיוון מעכב משלים ממוקד המותאם לנתיב הספציפי ולסוג המחלה המעורב.רפואה של Precision בערפילית תסתמך יותר ויותר על סממנים ביולוגיים משלימים ופרות גנטית לבחירת האסטרטגיה הטיפולית האופטימלית.

מטרות טיפוליות של מערכת Complement

ההבנה הגוברת של תפקידו של השלים בערפילית יש התפתחות מקטזת של מספר מעכבים משלימים.בעצם, סוכנים אלה מכוונים את ההתקדשות, ההגברה או השלבים הטרמינלים של ה- cascade.

C5 Inhibitors

אקסולזומב (Soliris) ו-ravulizumab הנוצר ארוך טווח (Ultomiris) הם נוגדנים מונוקלוניים המחברים C5, מונעים את הצטברות שלה לתוך C5a ו C5b ובכך לחסום את היווצרות MAC.אישור עבור HUS, תרופות אלה כבר בשימוש ללא פגע ב-Igan חמור, MN, ו- luphreligic נשאר ניסיון.

נתיב חלופי Inhibitors

כיוון שהמסלול החלופה הוא הנהג העיקרי במחלות כליות רבות, מעכבי הזרם נמשך עניין רב. Iptacopan (Novartis), גורם אוראלי B מעכב, הראה יעילות ב C3 gloulopathy (משפט APPAREIL) ו- IgAN (משפט ®) שלב III ב- IgAN הוא דרך סוכן אחר, ALX20 (המשך ל-DGMA) ו-HF) הוא גם מעכב את ה-HMAC.

C5a Receptor Antagonists

Avacopan (Tavneos), קולטן C5a אוראלי (C5aR1) antagonist, כבר מאושר עבור נוגדנים cytoplasmic c5a (ANCA) vasculitis מוקצה (C5aR1) והוא נחקר גם ב- lupus nephritis ו IgAN על ידי חסימת באופן הסתברותי ללא עיכוב, MACvatative תגובה עשויה להפחית את רמת ה-דלקתיות בשלב 3.

כביש קלאסי ו-Lectin Pathway Inhibitors

במחלות המונעות בעיקר על ידי מורכבות חיסונית, כגון lupus nephritis ו MN, חסום המסלול הקלאסי ב C1s או C1q עשוי להיות מועיל. Sutimab, נוגדנים מונוקלוניים מיקוד C1s, אושר לגישה קר דלקת גלוטין ו נבדק בהשתלה ו lupus nephritis.

תצפית קלינית

ניסויים קליניים רבים מעריכים מעכבים משלימים עבור nephropathy. Key מתמשך או לאחרונה להשלים מחקרים כוללים:

  • (FLT:0)APPUSE-IgAN (NCT04557462): ניסוי שלב III של iptacopan ב IgAN, עם נקודת קצה ראשונית של הפחתת חלבון ב-9 חודשים.
  • (FLT:0)NEPTUNE (NCT04563819):FLT: שלב 2 של משפט של avacopan ב- lupus nephritis; מחקרים מורחבים של גישה ממשיכים.
  • (FLT:0ECULIZUMAB עבור microangiopathy thrombotic לאחר השתלת הכליות: ⁇ FLT 1 מספר מקרי סדרה מציע תועלת, אבל נתונים מבוקרים חסרים. A משפט אקראי (CURE-A) הוא גיוס.
  • (FLT:0) הניסוי (NCT03053193)93:FLT:1 שלב II של avacopan ב- lupus nephritis; הראה תגובה חוזרת משופרת בהשוואה לפלסבו כאשר הוא הוסיף לטיפול סטנדרטי (יחסי דפדורות 2.6).
  • (ב) ב- C3G:0 (Factor D מעכב (danicopan) ב- C3G:Figple:1ph II נתונים המעידים על ירידה תלויה במינון בחלבון וייצוב eGFR עד 52 שבועות (FLT:2Kidney International, 2023FLT 3: 3FLT).
  • (FLT:0C5 siRNA (cemdisiran) ב IgAN:FreaLT:1 שלב II הראה ירידה של 30% בניסויים בחלבון.שלב III צפויים להתחיל בשנת 2025.

למרות הממצאים המבטיחים הללו, האתגרים נשארים: זיהוי חולים סבירים ביותר להפיק תועלת, ניטור עבור זיהומים הקשורים למחסור (במיוחד FLT:0Neisseria MeningitidisFLT:1), וניהול עלויות טיפול.נתוני בטיחות לטווח ארוך עדיין משלימים (במיוחד:0Neisseria MeningitidisFLT:1), ובחירת מטופלים מונחה ביולוגית תצטרך להצדיק את העלות הגבוהה של הקשר הכריסטיאני של המחלה.

כיוונים עתידיים ומסקנות

המערכת המשלימה אינה נתפסת עוד כעזר של חסינות מולדת, אלא כמתווך מרכזי של פגיעה ברקמות רבות של רשלנות.מתוצאות IgA nephropathy to aHUS, הראיות הן ברורות: מסלול הפעלה בלתי מבוקר של דלקת, נזקי פוליציטים משופרים, ו- fibrosis.הרחבה במהירות של מעכבי משלימה - החל C5, B, גורם, D, גורם, D, C5, ואפילו טיפול תרופתי, אשר יחליף, אשר יהפוך לדלקתי דם חלופית, כמו גם לדלקת חומרים חלופיים, וספקויגמתאים אישיים, כמו גם לאבחון, כמו טיפול תרופתיים, כמו גם לאבחון, כמו גם לאבחון, כמו טיפול תרופתיים.