Table of Contents

הקדמה: Paradigm Shift in Cardiovascular Medicine

מעכבי סויום-גרוטוז co-transporter 2 (SGLT2) פותחו בתחילה כסוכני גלוקוז לסוכרת מסוג 2, אך היתרונות הלב וכלי הדם המדהימים שלהם עיצבו מחדש אסטרטגיות למניעת תקלות לב. ניסויים מבוקרים בקנה מידה גדול הוכיחו כי סוכנים אלה להפחית את הסיכון של אשפוזים עבור כשל לב ומוות לב בחולים ללא סוכרת.

הבנה של SGLT2 Inhibitors: מכניזם של פעולה

מעכבי SGLT2, כולל canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ו ertugliflozin, לפעול על האמבט הקדם-כללי על ידי מעכב באופן סלקטיבי את חלבון SGLT2, הם חוסמים כ -90% של גלוקוז reabsorption, המוביל גליקופיה והפחתה צנועה ברמות גלוקוז.

השפעות רננל הימודינמיקה

מעכבי SGLT2 להפחית את הלחץ intraglomerular על ידי הגבלת arterioles, ובכך להפחית את ההיפרפלה בחולים עם סוכרת ומחלות כליות מוקדם. פעולה זו משמרת תפקוד כליות לאורך זמן.ההפחתה הניתוק בלחצים הגדרומריים גם מורידה את אלבינוריה, גורם סיכון ידוע להתקדמות כישלונות לב.

⁇ מטבוליזם Cardiac Metabolic Shifts

סוכנים אלה לקדם שינוי חילוף החומרים גלוקוז כלפי ניצול גוף קטונה וחמצן חומצה שומני בלב. גופם של קיטון (beta-hydroxybutyrate) משמש כדלק יעיל יותר אנרגיה עבור myocardium הכושל, שיפור יעילות הלב וצמצום הביקוש לחמצן. גמישות מטבולית זו נחשבת לתרום לירידה בארועים של כשל לב.

השפעות דינמיות וההומודינמיקה

מעכבי SGLT2 מעוררים תנודות אוסמוטיות ו natriuresis, הורדת נפח פלזמה ו preload.בניגוד לטבוליטים מסורתיים, ההשפעה נמשכת ללא גרימת הפרעות אלקטרוליטיות משמעותיות או הפעלת מערכת renin-angiotensin-aldosterone.ההפחתה בלחץ הדם היא צנועה (3-5 מ"מ Hg סיניסט) אבל יכול לתרום הגנה לטווח ארוך.

Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Properties

מודלים קליניים ומחקרים ביומרקר אנושיים מראים כי מעכבי SGLT2 להפחית ציטוקינים דלקתיים כגון interleukin-6 ו- Rcrosis factor-alpha. הם גם מעכבים את הלב fibrosis על ידי דיכוי שינוי אותות גורם צמיחה גורם-beta.אפקטים אלה עשויים להפוך או להאט את ההתקדמות של שינוי לב שלילי, תכונה מרכזית של כשל לב.

ניסויים קליניים מרכזיים התומכים ב- Heart Loss

EMPA-REG מחוץ לCOME (Empagliflozin)

הניסוי של EMPA-REG OUTCOME נרשם מעל 7,000 חולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלה לב וכלי דם הוקמה. Empagliflozin הפחיתה את נקודת הקצה המורכבת של מוות לב וכלי דם, ללא שומן, או שבץ לא קטלני עד 14%.לא סביר, הסיכון של אשפוז עבור כשל לב ירד על ידי 35%, ומוות לב לב לב לב לב לב לב לב לב לב וכלי דם ירד על ידי 38%.

DAPA-HF (Dapagliflozin)

הניסוי DAPA-HF היה הראשון לבדוק מעכב SGLT2 באופן בלעדי בחולי כשל לב עם שבריר הזרקת מופחת (HFrEF), ללא קשר למצב סוכרת בין 4,744 משתתפים, dapagliflozin הפחית את הכשל הלב החמיר או מוות לב לב וכלי דם על ידי 26%.התועלת הייתה עקבית בכל תת-קבוצות, כולל אלה ללא סוכרת, שפורסמו ב-FLT:0 New York דחף ל-Joured Medicine, 26%.

EMPEROR-Reduced (Empagliflozin)

EMPEROR-Reduced empagliflozin ב 3,730 חולים עם HFrEF. זה מצא ירידה של 25% בנקודת הקצה העיקרית של מוות לב לב וכלי דם עבור כשל לב.התועלת הייתה עצמאית של חומרת שבריר הבסיסית ומעמד סוכרת. חשוב, הניסוי גם הראה ירידה של 50% בשיעור של ירידה משוערת של filtration עבור, חיזוק כפול של טיפול תרופתי: 1Frendine) שפורסם במקביל, 000 של הגנה על ידי הגנה על ידי נתונים.

(Dapagliflozin) ו-EMPEROR-Prened (Empagliflozin) - כשל לב עם תחזוקת הונאה

באופן היסטורי, חולים עם כשל לב עם שבריר של פיזור (HFpEF) היו ראיות טיפוליות מוגבלות.הניסוי של ה-Hovern (dapagliflozin, 6,263 מטופלים) ו-EMPEROR-Prened (empagliflozin), 5,988 מטופלים) נפגשו את נקודות הקצה העיקריות שלהם (Dipglip) ב- 14% מ- ספקטרום של תרופות קבועות (F2F) כדי להראות יעילות קלינית מלאה של ספקטרום 2.

שילוב אסטרטגיות למניעת תקלות לב

המלצות

חברות לב גדולות, כולל המכללה האמריקנית של קרדיולוגיה (ACC), איגוד הלב האמריקאי (AHA), והחברה האירופית של קרדיולוגיה (ESC), עודכנו את ההנחיות שלהם כדי להמליץ על מעכבי SGLT2 בניהול של כשל לב כרוני.עבור HFrEF, מעכבי SGLT2 הם כעת אבן הפינה של טיפול רפואי מכוון (GDMT), לצד beta-block, קולטן של 2Angics) ו-Archics (Angics) ⁇ tials)

בחירת החולה

מעכבי SGLT2 מתאימים לרוב המבוגרים עם כשל לב, כולל אלה עם סוכרת מסוג 2, prediabetes, או חילוף החומרים גלוקוז רגיל. בעוד חששות ראשוניים מעורבים ניכוי נפח וזיהומים genitourinary, בחירה סבלנית זהיר ניטור להפחית את הסיכונים האלה. Absolute c ⁇ כוללים היסטוריה של פגיעה חוזרת חמורה (eGFR < 20-25 mL / min, בהתאם לסוכן סוכרתי) עם סוכרתית (D2 לא מומלץ סוכרת מסוג 1G) עם סוכרת גבוהה (D) עם סוכרת מסוג C2D) עם סוכרת (D) עם סוכרת גבוהה (D) עם סוכרת (D2D2D) עם סוכרת (D2D2D2 לא מומלץ חולה סוכרת גבוהה (D) עם סוכרתיתרון סוכרתיתרון סוכרתיתרון סוכרתיתרון סוכרתיתרון סוכרת גבוהה (D) עם סוכרת גבוהה (D) עם סוכרת גבוהה (D2 (D) עם סוכרת גבוהה עם סוכרתית (D) עם סוכרתית (D) עם סוכרתיתרון סוכרתיתרון סוכרת גבוהה (D2 חולה סוכרתיתרון סוכרתית היא מעכבתיקים הוא מעכבתמטופס חולה סוכרת גבוהה (D2 (D2 לא מומלץ).

שילוב עם האנסים הקיימים

מאחר ש מעכבי SGLT2 מפעילים מנגנונים משלימים לטיפולים אחרים של כשל לב, הם בדרך כלל מתווספים על גבי GDMT קיים. בניסויי DAPA-HF ו- EMPEROR-Reducor-Reduced, חולים כבר קיבלו טיפול רקע אופטימלי - כולל חוסמי בטא, מעכבי ACE /ARBs /ARNIs, ו- MRAs - בנוסף ל-SGLT2or בתנאי תוספת של תוספת של תוסף זה סביר להניח כי הוא מכסה תרופות נוגדות, לא ייחודי, ולא מטבוליות, ולא מטבוליות, ולא מטבוליות, כי הם כוללים תכונות נוגדות תרופות נוגדות, נוגדות, ולא מטבוליות אחרות, ולא מטבוליות אחרות, נוגדות באופן מלא, נוגדות, מעכבות, ו-R.

פרופיל בטיחות וניהול מעשי

אפקטים שליליים

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות זיהומים מיקוטיים באיברי (במיוחד אצל גברים מפורשים ונשים טרום-מניאופאוס), זיהומים בדרכי השתן, ותסמינים הקשורים לנפיחות כגון סחרחורת ו hypotension אורתוסטטית (אך תופעות לוואי חמורות כוללות למעשה ארבעה כנופיות מתוחכמות (הפחתת שיתוק של סוכרת perine), לעומת סרטן גסה (אפילומות) עם גרורות דם חמורות יותר, למרות שלעתים קרובות, הן מטבוליות חמורות, עם סוכרתיות גבוהות יותר, אך הן חמורות, הן חמורות יותר, אך הן חמורות, הן מכילות דם כנופיות מתוחכמות גבוהה יותר, אך הן פחות אוקטנות, אך הן פחות או יותר, אך הן רקמותרפיות, אך הן פחות או יותר, הן פחות או יותר, אך הן פחות או יותר, אך הן תופעות לוואי, הן כוללות ארבעה כנופיות מתוחכמות גבוהה יותר, אך הן חמורות, אך הן תופעות לוואי, הן תופעות לוואי חמורות, הן כוללות ארבעה כנופיות מתוחכמות גבוהה יותר, אך הן חמורות, עם סרטן גנגסטרוחות דם חמורות, הן חמורות, אך הן כוללות ארבעה כנופיות מתוחכמות גבוהה יותר, אך הן רקמות (מדבקות במקרים חמורים, אך הן רקמות של דלקתיות, אך הן רקמותרפיות (

מעקב מעבדה לפני ובמהלך הטיפול

  • הפונקציה FLT:0 ,Renal function:FLT:1 יש לבדוק לפני תחילת הטיפול ובאופן זמני לאחר מכן (למשל, כל 3-6 חודשים) הפסקת זמני במהלך פרקים של מחלה חריפה או פעימה נפח מומלץ.
  • (FLT:0)Electrolytes:FLT:1 מעכבי SGLT2 יכולים לגרום היפרקלמיה קלה (במיוחד בשילוב עם חוסמי RAAS) ו hyponatremia. Monitoring מומלץ, במיוחד בחולים עם הפרעות אלקטרוליטנטיות בסיס או מחלת כליות מתקדמת.
  • (FLT:0) המוגלובין A1c:FreaLT:1 בחולים סוכרתיים, בקרה גליקוליקמית משתפרת, ומינונים של אינסולין או סודיות אינסולין עשויים להיות מופחתים כדי למנוע hypoglycemia.
  • (FLT:0) אורין קטנס: 1FLT) שקול ניטור בחולים בסיכון גבוה של קטוגוזיס, כגון אלה צום, חולה ביקורתי, או על דיאטה דלת פחמימות.

אינטראקציות סמים

מעכבי SGLT2 יש אינטראקציות מינימליות של תרופות.לא אינטראקציות משמעותיות קלינית עם אנזימים P450 או סמים קרדיווסקולריים נפוצים דווחו. עם זאת, זהירות נקבעת כאשר שיתוף פעולה עם diuretics עקב שכפול של נפח, ועם אינסולין או sulfonylureas עקב הסיכון של hypoglycemia.

המונחים: Beyond Heart Loss

מחלת צ'רוני

משפט CREDENCE (canagliflozin) ו- DAPA-CKD (dapagliflozin) קבע כי מעכבי SGLT2 גם להאט את ההתקדמות של מחלת כליות כרונית, ללא קשר למצב סוכרת. סוכנים אלה להפחית את אלבינוריה ולשמר את eGFR, עם הטבות לב וכלי דם שנצפו כתוצאה משנית.

מניעת מחלות באוכלוסיית High-Risk

בעוד שרוב הניסויים שנרשמו לחולים עם כשל לב מבוסס או סוכרת, הניסוי DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) בחולים עם סוכרת מסוג 2 אבל ללא מחלה לב וכלי דם הוקמה הראה ירידה משמעותית בבית החולים של כשל לב.זה מצביע על כך ש-SGLT2 מעכבים עשויים להיחשב למניעה ראשונית בחולי סוכרת בסיכון גבוה עם מספר גורמים (השמנת יתר, מחלה כרונית, כיום לא ממליצים על ידי מניעת לב ראשונית.

כישלון לב מתווה

תחילת החתך של מעכבי SGLT2 במהלך אשפוז עבור כשל לב חריפה נחקר בניסויים כגון EMPULSE (empagliflozin) ו SOLOIST-WHF (sotagliflozin) תוצאות ראשוניות מצביעות על תוצאות קליניות משופרות והורדת שיעורי החיסרון.כפי שראיות מצטברות, תקופת הטעינה של Peri-dis עשויה להפוך לחלון טיפולי מרכזי עבור החל סוכנים אלה.

עלויות-אווירה וגישה

כמה ניתוחים פרמקו-כלכלה הוכיחו כי מעכבי SGLT2 הם בעלי עלות נמוכה באוכלוסיות של כשל לב, בעיקר בשל הפחתות אשפוזים ותמותה. במדינות רבות, המספר הדרוש לטיפול (NNT) כדי למנוע אשפוז אחד של כשל לב מעל 2 שנים הוא בערך 20-30. ג'נרי של מעכבי SGLT2 מופיעים כעת בשווקים מסוימים, אשר יתרום יותר עבור חולים לעתים קרובות.

אוכלוסייה מיוחדת

מטופלים מבוגרים

כשל לב משפיע בעיקר על מבוגרים, מעכבי SGLT2 הראו בטיחות עקבית ויעילות בחולים בגילאי 65 ומעלה. עם זאת, ניטור זהיר עבור מחיקת נפח, נפילות, ותפקוד חוזר הוא מוצדק. החל עם מנה נמוכה יותר (אם זמין) ולהבטיח כי לחות אוראלי נאותה מומלץ.

מטופלים עם מחלת צ'רוניק מתקדמת

eGFR מתחת 20-25 mL /min/1.73 m2 הוא בדרך כלל אמצעי מניעה עבור initiating SGLT2 מעכבים, אבל נתונים של DAPA-CKD ו- EMPA-KIDNEY מציעים כי היתרונות נשארים עד eGFR של כ 25 mL /מין/173 m2. לאחר שיזם, התרופה לעתים קרובות יכול להימשך עד דיאליזה, בתנאי שהחולה נשאר יציב אלקטרוליטים.

חולים עם הונאה רגילה (HFpEF)

בהתחשב בהטרוגניות של HFpEF פתפיזיולוגיה, רופאים רבים ציפו כי מעכבי SGLT2 ייכשלו באוכלוסייה זו.התוצאות החיוביות של ה-EMPEROR-Prened ולכן נעשות טרנספורמטיביות. סוכנים אלה הם כיום מעמד התרופות היחיד עם יתרון מוכח ב-HFrEF ו-HFpEF, מה שהופך אותם לשיקול ראשון על פני השבריר ejection.

מכניזם של תועלת בחולים שאינם דיאביים

העובדה כי מעכבי SGLT2 להפחית את אירועי כשל הלב בחולים עם חילוף החומרים גלוקוז רגיל מדגישה את החשיבות של מנגנונים תלויי גלוקוז שלהם.המנגנונים הבאים נחשבים רלוונטיים במיוחד אצל אנשים שאינם סוכרתיים:

  • (FLT:0) Hemoconcentration and erythropoiesis:Fillo:1 SGLT2 מעכבים להגדיל את hematocrit, חלקית על ידי צמצום נפח פלזמה וחלק על ידי גירוי erythropoietin סודיות.שיפור יכולת החמצן עשוי להועיל ללב הכשל.
  • (FLT:0) ,הלחץ החמצן המחמצן: ⁇ 1) על ידי הורדת ייצור מינים של חמצן תגובתי מיטוכונדרי, תרופות אלה מגנות על ההמוליום ועל תאי הגולגולת.
  • (FLT:0) שיפור תפקוד אוורטבי: אנדרל 1 (Serial decardiographic Assessment) בניסויים הראו שינויים נוחים במסה השמאלית, הפעלת לחצים ושבריר פיזור עם טיפול מעכב SGLT2.

שאלות עתידיות ושאלות לא ידועות

למרות העושר של ראיות, מספר שאלות נשארות.מחקר מתמשך הוא הערכה של השוואות ראש אל ראש בין מעכבי SGLT2 שונים, התפקיד של שילוב עם דיסלקציה דקירה (a מינרלוציאליקואיד לא סטרואיד) במחלת כליות סוכרתית, ואת התועלת של מעכבי SGLT2 בכישלון לב עם שבריר אלקטרוליטית נשמרת הנגרמת על ידי אסתטיקה ספציפית כגון amtroidicsics או טיפול תרופתי, בנוסף, כמו טיפול תרופתי, בנוסף, כמו טיפול תרופתי, בנוסף, כמו טיפול תרופתי, כמו טיפול תרופתי, כמו גם טיפול תרופתי, כמו גם טיפול תרופתי.

תחום נוסף של חקירה פעילה הוא השימוש מעכבי SGLT2 בחולים עם כשל לב מתקדם הממתינים להשתלת לב או ventricular סיוע בהשתלת מכשירים.נתוני קדם-מיניטיס מציעים כי תרופות אלה עשויות לשפר את המודינמיקה ולהקטין את הצורך בתמיכה לאוטרופית, אך יש צורך בניסויים קפדניים יותר.

יישום קליני מעשי

כדי לשלב בהצלחה מעכבי SGLT2 לתוך תרגול קליני, רופאים צריכים להתחיל על ידי זיהוי מועמדים מתאימים (HFrEF, HFpEF, מחלה כליות כרונית, או סוכרת מסוג 2 בסיכון גבוה) טיפול initiate במינונים סטנדרטיים (למשל, empagliflozin 10 מ"ג מדי יום, dapagliflozin 10 מ"ג) ומחנכים חולים על זיהומים פוטנציאליים מין וחשיבות של להישאר hydrated עבור פונקציה זמנית של 1 חודשים (לאחר טיפול מיידי) לאחר מכן).

עבור מטופלים שכבר נמצאים ב diuretics, לשקול להפחית את המינון הדיאורטי על ידי 25-50% בהקדשה כדי למזער את הסיכון של hypotension סימפטומטי. בחולים עם eGFR בין 25 ל 45 mL /min/1.73 m2, לפקח על סרום קריאטינין קרוב במהלך החודש הראשון, כמו ירידה ראשונית קטנה הם נפוצים ובדרך כלל מוגבל.

מסקנה

מעכבי SGLT2 התפתחו מסוכני סוכרת ספציפית לטיפולים יסוד במניעת כשל לב על פני כל ספקטרום השברירי של הזרקתות, השילוב הייחודי שלהם של diuretic, מטבולית, אנטי דלקתיות, ואפקטים הגנה חוזרת אותם כעמוד של מעכבי לב מודרניים, כמו גם תוצאות עקביות של ניסויים גדולים, מעוצבים היטב - הם מושכים את הדרך המובילה - יש להמשיך שינויים קליניים, כמו גם עבור פתרונות מתקדמים של בעיות מחקר חדש, כמו גם עבור אנשים אחרים, כמו גם שיפור בעיות מחקר.