מבוא

סוכרת מסוג 2 היא הפרעה מטבולית כרונית כי מעלה באופן משמעותי את הסיכון למחלות לב וכלי דם, הגורם המוביל שלתחלואה ותמותה באוכלוסייה זו.אפקט שליטה גליקולמי נשאר אבן הפינה של ניהול סוכרת, אבל הנוף הטיפולי התפתח מעבר גלוקוז נמוך יותר כדי לכלול סוכנים המספקים טיפול קרדיווסקולרי ישירות והגנת הדם.

מאמר זה מספק סקירה סמכותית של ההשפעה של מעכבי SGLT2 על פרופילים ליומנים, סינתזת ראיות ממחקרים קליניים מרכזיים, חקר מנגנונים פוטנציאליים, ומציע הדרכה מעשית עבור רופאים. אנו מדגישים כי בעוד מעכבי SGLT2 להשפיע על פרמטרים מסוימים של שומנים, היתרון הלב וכלי הדם שלהם נשאר חיובי מאוד, וכל שינויים לשוניים צנועים צריך להיות מפורשים בתוך ההקשר הרחב של שיפורים מטבוליים.

מכניזם של פעולה של SGLT2 Inhibitors

מעכבי SGLT2 פועלים על ידי חסימת באופן סלקטיבי את השימוש ב-Sodium-glucose cotransporter 2 הממוקם ב- proximal convoluted Graule של הכליה. בתנאים רגילים, כ-90% גלוקוז המסונן הוא reabsorbed באמצעות SGLT2, עם ירידה חלקית של 10% reabsorbed על ידי SGLT1 ב distalule.

שינויים פרופיל ליפיד: עדות מניסויים קליניים גדולים

הקשר בין מעכבי SGLT2 ופרופילים ליומנים דווח במספר ניסויים גדולים של תוצאות לב וכלי דם, כמו גם תת-מחקרים שומנים ייעודיים.הממצאים עקביים על פני סוכנים, אם כי הבדלים קלים קיימים.

לימפופרוטאי צ'ולסטרול (LDL-C)

אחד השינויים הנצפים ביותר הוא עלייה צנועה ב- LDL-C. בניסוי EMPA-REG מחוץ ל-COME של empagliflozin, LDL-C מתוקן עלה בכ-46% מבסיס לאחר 12 שבועות ונשאר גבוה לאורך המחקר באופן דומה, תוכנית CANVAS עבור canagliflozin דיווחה על עלייה קטנה אך משמעותית ב- LDL-C, בדרך כלל בטווח של 2.5%-LS.

High-Density Lipoprotein Cholesterol (HDL-C)

ממצאים בנוגע ל-HDL-C פחות עקביים.כמה מחקרים מדווחים על עלייה קטנה ב-HDL-C, בעוד שאחרים אינם מראים שינוי משמעותי.אנליזה של ניסויים מבוקרים אקראיים מעורבים ב- dapagliflozin ו- canagliflozin הצביעו על עלייה ממוצעת ב- HDL-C של כ- 2–2–3% מעל 24-52 שבועות.למרות שהמשמעות הקלינית של שינוי זה אינה ודאית, בהתחשב בכך ש-HDL-C לא יכול להיות ממריץ באופן עקבי יותר ממין, או ל-C, באופן עקבי, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, כלומר, ל-HDL-C, באופן עקבי, ל-HDL-C, באופן עקבי, ל-C, ל-C, ל-C, ל-HDL-HDL-C, לעומת זאת, ל-C, ל-C, ל-C, ל-C, להפחתה של כ-C, באופן עקבי, ל-C, ל-HDL-C, להפחתה של כ-C, לעומת זאת, לעומת זאת, ל-L-HDL-C, לעומת זאת, ל-HDL-HDL-HDL-C, לעומת 2–2-

טריגליצרידים

רמות טריגליצרידים נוטות להישאר יציבות או עלולות להפחית מעט עם טיפול מעכב SGLT2.בניסוי CREDENCE של canagliflozin בחולים עם מחלת כליות סוכרתית, רמות triglyceride הראו ירידה צנועה של כ 5 עד 10% מבסיס. ניסויים אחרים דיווחו על הפחתה לא משמעותית.

לא HDL כולסטרול ו-Apolipoprotein B

כולסטרול non-HDL (אשר כולל את כל ה- atherogenic ליפופרוטאין) נחשב לעתים קרובות יותר סממן מקיף יותר של סיכון לב וכלי דם מאשר LDL-C לבדו. בניסויים מעכבי SGLT2, כולסטרול לא HDL נוטה לעקוב עם LDL-C, מראה עלייה קטנה. בדומה, חולים פוליפרוטאינים B (aB), מדד של מספר חלקיק אנדרוגני הכולל, עשוי להגדיל מעט את זה מצביע על כך לא רק על רמות ה-C של כולסטרול מעורבבות, אבל לא צריך להיות רק אם כי אם כי הוא רק כדי להגביר את ה-C.

מכניזם פוטנציאלי עבור SGLT2 Inhibitor - duced Lipid שינויים

המנגנונים הבסיסיים המסבירים מדוע מעכבי SGLT2 מגבירים את ה-LDL-C אינם מבינים לחלוטין, אך כמה השערות הוצעו.אחת תיאוריה דומיננטית היא ה- hemoconcentration – ההשפעה הראשונית של מעכבי SGLT2 מקטין את נפח פלזמה, אשר יכול לרכז את המנגנונים של לימפופרוטאינים, המוביל לעלייה ניכרת ברמות של ליפיד.

השערה נוספת כרוכה בשינוי חילוף החומרים ליפיד כדי לשפר את השליטה הגליקמית.כפי שסוכר בדם נופל, סודיות אינסולין עשויה לרדת (במיוחד כאשר נעשה שימוש בשילוב עם sulfonylureas או אינסולין), פוטנציאל שינוי בניצול תת-התיכוני לקראת חומצות שומן חופשיות וגוף קטונה.זה שינוי מטבולי זה יכול להגביר את רמות hepatic מאוד נמוך מאוד שומן (VLDL) ייצור אשר מומר לאחר מכן ל- LDL, בנוסף, gactsactic.

ירידה במשקל הקשורה לשימוש מעכב SGLT2 עשויה להשפיע גם על פרופילים ליומנים. בעוד ירידה במשקל בדרך כלל משפרת את פרופיל השומנים (הפחתת טריגליצרידים והעלאת HDL-C), הגירעון הקלורי והגיוס שומן עלול להעלות באופן קבוע את שיעור ה-LDL-C. מחקרים ארוכי טווח עם ירידה במשקל מתמשכת בדרך כלל להראות נורמליזציה, אבל עלייה מתמשכת של LDL-C בניסויים SGLT2or מרמזת כיבדיעה רק את הממצאים לא יכולים להסביר את המשקל.

לבסוף, השפעות ישירות על ספיגת כולסטרול או סינתזת הוצעו.יש מחקרים בבעלי חיים מצביעים על כך שעיכוב SGLT2 עשוי להגדיל את צריכת הכולסטרול המעי או להפחית את ביטוי קולטן הפטריקפי, אך נתונים אנושיים חסרים.

ניהול קליני: Integrating Lipid Monitoring into SGLT2 Inhibitor Therapy

בהתחשב בהשפעה הצנועה של מעכבי SGLT2 על פרופילים ליומנים, ניטור ליפיד שגרתי מומלץ לפני ואחרי תחילת הטיפול, עקבי עם הנחיות טיפול סטנדרטי סוכרת (ADA) תקני טיפול של Care ממליצים להשיג פאנל ליוני בסיסי באבחון ופרק זמן לאחר מכן, עם הערכה תכופה יותר אם מטופלים נמצאים על טיפול בשומן או יש סיכון גבוה.

ברוב המטופלים, העלייה הנצפה ב- LDL-C אינה דורשת הפסקת מעכב SGLT2.התועלת הלב וכלי הדם - כולל אשפוזים מופחתים של כשל לב, מוות לב וכלי דם, והתקדמות של מחלת כליות - הרבה יותר עולה על הסיכון הקטן מכמה מ"ג / dL מעכב את רמת ה- LDL-C. עם זאת, עבור חולים עם היפרלידמיה טרום-סטמילא נמצאים ב-LDL, או ב-S-S-S-S-S-S-D-S-S-S-S-D-S-D-S-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-S-D-D-D-D-D-S-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-מעכבתרד-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D

חשוב לציין, ההשפעה של מעכבי SGLT2 על triglycerides, HDL-C, ו- non-HDL הוא בדרך כלל נוח או נייטרלי. בחולים עם dyslipidemia סוכרת מאופיין על ידי triglycerides גבוה ו HDL-C נמוך, מעכב SGLT2 עשוי למעשה לשפר את פרופיל השפה.עם זאת, תגובות אישיות משתנות, והשתתפות קבלת החלטות עם המטופל הוא חיוני.

המלצות מעשיות

  • קבל פאנל שומנים צום בקו הבסיס, כולל כולסטרול הכולל, LDL-C, HDL-C, triglycerides, כולסטרול לא HDL, ובאופן אידיאלי apolipoprotein B אם זמין.
  • להעריך מחדש את השופעים בתוך 3-6 חודשים לאחר טיפול מעכב SGLT2, ולאחר מכן מדי שנה (או יותר לעתים קרובות אם תתאים תרופות להורדת שפתון).
  • אם LDL-C עולה מעבר ליעד (למשל, <70 מ"ג / dL עבור סיכון גבוה מאוד), לשקול אופטימיזציה של טיפול סטטין, הוספת ezetimibe, או לדון אפשרויות מעכב PCSK9.
  • אל תעצור מעכב SGLT2 רק בגלל עלייה קלה של LDL-C. , אנו יכולים את היתרונות הלב וכלי דם חזקים ונאליים נגד שינוי ליפיד צנוע.
  • ייעוץ מטופלים על שינויים באורח החיים (דיאטה, פעילות גופנית, ניהול משקל) שיכול לשפר עוד יותר את תוצאות הגליקמיות והשפתון.

הערכת סיכונים-Benefit: Cardiovascular Outcomes Trump Lipid

הניסויים של EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, ו- DECLARE-TIMI 58 הראו הפחתה משמעותית סטטיסטית בנקודת הקצה המורכבת של אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) עם מעכבי SGLT2 בחולים עם מחלה לב וכלי דם מבוססים או סיכון גבוה.In EMPA-REG OUTCOME, emgliflozin מופחת למוות לב ב-38%, עבור , עבור כל אלה, כולל רמות נמוכות יותר, לעומת 36% ו-3C, למרות רמות התמותה, למרות רמות נמוכות, למרות רמות התמותה, למרות רמות נמוכות יותר, למרות רמות התמותה, למרות רמות נמוכות יותר, למרות רמות התמותה של 3.

יתר על כן, מטבול-analyses אחרונים המשלב נתונים מניסויים אלה מאשר כי מעכבי SGLT2 להפחית את הסיכון של MACE על ידי כ-11-14%, עם השפעה בולטת יותר על כשל לב ותוצאות חוזרות.עלייה של LDL-C אינה מופיעה כדי להגביר את היתרונות האלה, מה שמדגיש כי ההשפעה נטו על סיכון טרשת עורקים היא נייטרלית או מועילה באמצעות מנגנונים אחרים (למשל, ייצוב תופעות תקשורתיות, למשל, ירידה של HIV).

לכן, מבחינה קלינית, הדגש צריך להישאר על הראיות המכריעות של תמותה והפחתה של תחלואה.שינויים לייפד הם דאגה משנית, ניתן לנהל עם טיפולים מבוסס לייסוד ראיות.שלב מעכב SGLT2 עם סטטין (אשר לא רק מוריד LDL-C, אלא גם יש תכונות נוגדות דלקתיות ופלדה-התקדמות) הן בעיות הקשורות לגלולה ובסיסיות.

כיוונים עתידיים למחקר

מספר שאלות שלא נענו עדיין בנוגע ל מעכבי SGLT2 ומטבוליזם ליפיד. ראשית, ההשפעה ארוכת הטווח של ה-LDC על התקדמות הטרשת עורקים, כפי שנמדדה על ידי נקודות הדמיה כגון עובי לאטיסמני או ציון סידן עורקים כלילית, לא נחקר כראוי מחקרים ייעודיים באמצעות הדמיה סדרתית יעזרו להבהיר האם עלייה של LDL-C מתורגם לעומס מוגבר.

שנית, התפקיד של מעכבי SGLT2 בחולים עם dyslipidemia גנטי (למשל, היפרכופילסטרולמיה של חיימי) אינו ידוע.מטופלים כאלה עלולים להיות פגיעים יותר אפילו עלייה קטנה בנתונים תצפיתיים של LDL-C וסידרה מקרה יהיה בעל ערך.

שלישית, מעכבי SGLT2 או ניסוחים משולבים (למשל, עם metformin או GLP-1 קולטני קולטני agonists) עשויים להיות אפקטים שונים של שומנים.לדוגמה, שילוב של מעכב SGLT2 עם agon קולטן GLP-1 הראה כי יתרונות סינרגיים על משקל, בקרה גליקולארית, סיכון לב וכלי דם, וכמה מחקרים מציעים זה יכול גם לשפר את ה-Side יותר מאשר ניסויים SLT2.

לבסוף, ההשפעה של מעכבי SGLT2 על לימפופרוטאי (a) - גורם סיכון עצמאי למחלות לב וכלי דם - עדיין לא ברור.הנתונים הפרימינריים אינם מציעים שינוי משמעותי, אך מחקרים גדולים יותר נדרשים.

מחקר במסלולים מכניסטים המניעים שינויים לשוניים יודיע גם על התפתחותם של סוכנים הדור הבא שעלולים למזער כל הפרעות שומנים תוך שמירה על הטבות לב וכלי דם.

מסקנה

מעכבי SGLT2 מייצגים שיעור טיפולי טרנספורמטיבי לחולים עם סוכרת מסוג 2, המציע הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים ופנימיים מעבר לשליטה גליקולמית.אפקט שלהם על פרופילים ליידיים הוא צנוע - בעיקר עלייה קטנה ב- LDL-C ו- non-HDL, עם השפעות פתורות ניטרליות או קלות של תרופות למניעת טיפול תרופתיות אחרות, אך טיפול תרופתי ב-SLT2id-Side-S.

(ב) ◄ .

  1. זינמן B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, תוצאות לב וכלי דם ותמותה בסוכרת מסוג 2.FLT:0N Engl J Medigal J MedhilFLT:1 2015;373 (273) 2117-2128.
  2. ניל B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin ו- קרדיווסקולרי אירועים מסוג 2.FLT:0N Engl J Medigal J MedofLT:1 2017;377(7)44-657.
  3. (ב) ,"ג, בונאק MP, et al. Dapagliflozin" ותוצאות לב וכלי דם בסוכרת מסוג 2.FLT:0N Engl J MedcioFLT:1 2019;380(4)347-357.
  4. אגודות הסוכרת האמריקאיות (American Diabetes Association) סטנדרטים של טיפול רפואי בסוכרת - 2024.2024.
  5. [ב] אוֹטוֹבּוּס ג'יי, ווקסלר DJ, Tsapas A, et al. 2019 עדכון: ניהול היפרגליקמיה בסוכרת מסוג 2 סוכרת, 2018. דוח קונצנזוס של איגוד הסוכרת האמריקאי והאגודה האירופית לחקר סוכרת.