מבוא ל- Immunosuppressive Pharmacology in Transplantation

השתלת איברים מציעה הזדמנות שנייה בחיים עבור חולים עם כישלון איברים של סוף, אבל ההצלחה שלה תלויה בשליטה התגובה החיסונית של הנמען.ללא התערבות תרופתית, המערכת החיסונית תכיר את הגרלה כמו זר ועלייה התקפה הרסנית. Immunosuppressants הם אבן הפינה של תרופה השתלה, המאפשרת הישרדות ft תוך איזון הסיכון של זיהום ומחוסר פעילות גופנית.

תגובה אלרגית: התזה האידיאולוגית של Rejection

הבנת האופן שבו נוגדנים של אימונו-מאגריקים פועלים דורש תפיסה של ה-Cscade החיסונית המופעלת על ידי איבר השתלות (התאים של הנמען מזהים גם אנטיגנים התורם (אלקלוגנטיסטים) המוצגים על ידי תאים אנטי-ייצוגיים (APCs) באמצעות אותות תאי T-cellin (TCR) אשר מפעילים סדרה של אותות של אותות דלקתיים (T-Ficial) ו-TCR).

תהליך הדחייה יכול להיות היפר-מטר ( דקות עד שעות, המאורגן על ידי נוגדנים מראש), חריפה (ימים עד שבועות, בעיקר תאי T-תאים ואנטי-מאומתים), או כרוני (חודשים לשנים, תוך שילוב שני גורמים חיסוניים ולא-אימימניים).כל סוג דורש אסטרטגיות מדכאות מותאמות.הת-חמושחת הרוקחנית מיועדת למנוע דחייה חריפה ולהפחית נזקים חמורים.

כיתות עיקריות של Immunosuppressants

טיפול בדיכאון Immunosup מחולק בדרך כלל ל אינדוקציה (טיפול קצר טווח בזמן השתלה כדי למנוע דחייה מוקדמת) ותחזוקה (דיכוי ארוך טווח כדי לקיים תפקוד graft)) (שיעורי התרופות העיקריים כוללים מעכבי calcineurin (CNIs), antimetabolites, מעכבי mTOR, ו corticosteroids. - הן נוגדנים פוליקלוניים והן נוגדנים לפרופילים, כמו נוגדנים למניעה, או למניעה, יש מנגנון טיפול תרופתי.

Calcineurin Inhibitors: Cyclosporine ו Tacrolimus

CNIs נשאר עמוד השדרה של רוב משטרי אימונו-דיכוי תחזוקה. Cyclosporine ו tacrolimus הם מולקולות לימפופיליות הקשורות לאומניטרינים תאיים - Cyclophilin עבור cyclosporine, FKBP12 עבור דלקת ריאות- ⁇ .התרופה מורכבת מעכבת calcineurin, s/thonine phospase ביעילות ⁇ -fin ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

Tacrotranslimus הוא 10 עד 100 פעמים יותר חזק מאשר cyclosporine על בסיס משקל, בעיקר החליף cyclosporine במרכזי השתלה רבים בשל דחייה חריפה גבוהה יותר prophylaxis ופרופיל ליפטפטי יותר חיובי. עם זאת, tacrolimus קשורה שכיחות גבוהה יותר של סוכרת חדשה לאחר השתלות (DAT), במיוחד במינונים גבוהים יותר.CDCporine נוטים לגרום יותר hypersion ו-picial לאחר טיפולית טיפולית טיפולית (לאחר טיפולית) טיפולית לחץ דם גבוהה יותר לאחר טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית (Dipronicmlow) הם צורך לאחר טיפולית טיפולית טיפולית גבוהה יותר (Did) לאחר טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית גבוהה יותר (Did) לאחר טיפולית טיפולית גבוהה יותר (Dids) לאחר טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית לאחר טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית לאחר טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית גבוהה יותר (Did) לאחר טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפול

תופעות לוואי נפוצות של CNIs כוללות nephrotoxicity (acute vasoconstriction ו כרוניקוזידופורים פיקטיביים fibrosis), נוירוטוקרטיות (טרם, כאב ראש, פרכוסים, תסמונת אנצפלופתיה ניתוק), היפרטן, חוסר סובלנות גלוקוז, והפרעות אלקטרוליטיות (hyperkalemia, hypomagnes).

סוכני אנטיפרו-חיים (Antimetabolites): Azathioprine ו- Mycophenolic Acid

Antimetabolites להפריע סינתזה חומצה נולקית, ממוקדת סלקטיבית במהירות חלוקת לימפוציטים. Azathioprine, תרופה של 6-mertopurine, מעכב סינתזה purine באמצעות שילוב של חולים Azathiopine nucleotides לתוך DNA ו RNA, גרימת מעצר מחזור מופעל T- B-L-toתאים לעתים קרובות.

חומצה Mycophenolic (הזמין כמו mycophenolate mofetil [MMF] או Enteric-cophenolate נתרן (EC-MPS) מעכב באופן סלקטיבי את ה-Nosinepus dehydrogenase (IMPDH), אנזים מפתח ב- de novoine nucleotide thesis.

עו"ד Inhibitors: Sirolimus ו- Everolimus

Sirolimus ו- Everolimus נקשרים ל-FKBP12 (אותה מטרה אימונופילינין כמו tacrolimus) אבל במקום לעכב את calcineurin, הם מעכבים את המטרה הממאמית של ראפמיצין (m), סרן / threonine מעכב את כל תאי השריר שאינם משולבים וסימנים תזונתיים כדי להסדיר את התקדמות התאים.

אואולימוס יש חיים קצרים יותר מאשר Sirolimus (כ-28 שעות לעומת 60-80 שעות), המאפשרים דו-קרב פעמיים וארוכי-צפוי יותר תרופות משמשים כחלופות ל- CNIs כדי לחסוך בתפקוד הכלי (CNI-sparing או minimization פרוטוקולים) או בשילוב עם מופחתת-Dose is Common אפקטים חמורים, טיפול תרופתי, במיוחד דלקת ריאות (דלקת ריאות).

קורטיקוסטרואידים

Prednisone ו- intravenous methylprednisolone היו בסיס להשתלת מאז שנות ה-60. Corticosteroids diffuse ברחבי membranes תאים וקשור קולטנים glucocorticoid cy.a-ligatide טראנסלוקט מורכבים IL-nd לגרעין, שבו הוא מאמת את תעתיק הגנים על ידי מחייב תגובה gocortic 2Ki) ואפקטים (Fretramexi) כגון אפקטים אנטי-fretrarto-fatory (אפקטים) ואפקטים רחב של דלקתיים (Ric) עם אפקט נגד דלקת מפרקים) עם אפקט נגד דלקת מפרקים (D) או antifto-Fto-fronic) עם אפקט נגד דלקת מפרקים) עם אפקטי תיבות של נוגדנים (D) עם אפקטי תיבות של נוגדנים רחב של נוגדנים (Ric) עם אפקט נגד דלקת מפרקים) ו-fronic) עם אפקטי תיבות של נוגדנים רחב של נוגדנים (Dapatory (Dapatory נוגדנים רחב של נוגדנים-fron-fron-fron-fron-fron-fto-fronic) כמו , כגון: APTNPTin-fronicial) ו-

בגלל ההשפעות השליליות לטווח ארוך מבוסס היטב - אוטפורוזיס, necrosis avascular, NODAT, hypertension, עלייה במשקל, מראה cushingoid, קטרקט ודיכוי צמיחה אצל ילדים - פרוטוקולים מודרניים שואפים לנסיגה סטרואידים מהיר או minimization. מרכזי רבים להשתמש רק במהלך אינדוקציה מוקדם לאחר השתלת, תוך 3-6 חודשים בסיכון נמוך לעתים קרובות, 000 דחייה קריטית של טיפול מוקדם של דלקת פרקים.

סוכני היגיינה: אינדוקציה וריפוי

אימונוחיות ביולוגיות כוללות נוגדנים פוליקלוניים (למשל, ארנב אנטי-תרמיאוציטים gglobulin [rATG], סוס ATG) נוגדנים מונוקלוניים מיקוד מולקולות חיסוניות ספציפיות. rATG הוא סוכן חזק T-cell depleting אשר גורם דמנציה, משלים LDed , ו apoptosis של מנוחה מופעלת ומופעל לתסמונת TATG עלולה לגרום לדלקת ריאות חריפה.

בזילשייקסמאב הוא נוגדן מונוקליני המכוון נגד שרשרת אלפא (CD25) של קולטן IL-2.It חוסם 3 ללא מחיקת תאי T, המספק יותר immunosuppression סלקטיבי עם פחות תגובות אירוזויות.זה נפוץ עבור אינדוקציה במקבלי סיכון נמוכים לנמוכים, לעתים קרובות מאפשר minimization סטרואידים.

Belatacept הוא חלבון היתוך (CTLA4-Ig) שחוסם את אות ה- stimulatory (signal 2) בין CD80/CD86 על APCs ו- CD28 על T-cells. זה מאושר לשימוש במקבלי הכליה ומציעה את ה-C CNI-sparing, כליה ידידותי ל- Belatacept קשורה עם שכיחות נמוכה יותר של NOD ותפקוד משופר של טיפולי, אך רלוונטי לאחר טיפול חוזר על ידי EBValgory.

Rituximab (אנטי-CD20) מדולטט B-cells ומשמש לדחייה מאומתת (AMR), desensitization בחולים רגישים מאוד, וטיפול ב-PTLD כאשר קשור עם B-cell pultigance. Alemtuzumab (אנטי-CD52) הוא נוגד לימפוציטים רב עוצמה המשמש נגד נוגדנים לשימוש מחוץ ל-label עבור כמה מרכזי דלקת ריאות חמורה (ARM) הוא לאחר מחלה לאחר מחלה (אנטיתמיים).

עקרונות Pharmacokinetic ובדיקת תרופות טיפוליות

אופטימיזציה של immunosuppressant dosing הוא חיוני עבור תוצאות אופטימליות. רוב התרופות מציגות עמידות רוקחומטי גבוה בשל גורמים גנטיים (למשל, CYP3A5A5 amorphisms עבור tacrolimus), גיל, תפקוד כבד, ואינטראקציות של מינון תרופות נוגדות סידן (Censicazidus) מעכבי חומצה פולימורים מטבולית (Cypazic) הם metagic) על ידי חומרים אנטי-pazericialscinic) pheniccinicciny (מסוגים).

TDM הוא סטנדרטי עבור מעכבי CNIs ו mTOR, עם רמות של עופרת החלטות.עבור חומצה mycophenolic, TDM הוא פחות אוניברסאלי, אבל יכול להיות מועיל לחולים עם חוסר סובלנות או חשד רשלנות, במיוחד עם רמות דלקת הנכנסת-קוגנית עבור כל הסוכנים הם דינמיים, עם מטרות גבוהות יותר לאחר לידה מוקדם ומטרות נמוכות יותר במהלך שלב תחזוקה יציבה של טיפול תרופתי עלולים למניעת טיפול תרופתי.

השפעות שליליות וניהול

(הופנה מהדף CMV, BK Polyomavirus, FLT:0Pneumocystis jiroveciiFLT:1, FLT:2Abulfs: 2) זיהומים של CMVolflis: 3, ווירוס אפשטיין-Barr (אשר יכול לנהוג PTDalalrligici) הוא לפחות 6 חודשים לאחר טיפול תרופתי / CMiOSCreditolfic)

CNI nephrotoxicity מנוהלת על ידי הימנעות רמות גבוהות של trough, באמצעות סוכנים נספחים כדי לאפשר מינונים נמוכים יותר CNI, ניטור תפקוד כליות לעתים קרובות. כאשר nephrotoxicity מתפתח, המרה למעכב mTOR עם CNI הנסיגה יכולה לייצב או לשפר את הפונקציה renal בנמעןי השתלת הכליות שנבחרו באופן פעיל, אם כי ניטור זהיר עבור חלבון הוא צורך.

Malignancy, במיוחד סרטן העור (סרטן תאים מימיים, cercinoma) ו PTLD, הוא דאגה לטווח ארוך. הקרנה עורית רגילה, הגנה לשמש, והימנעות מחשיפה מוגזמת לשמש מומלץ. PTLD סיכון גבוה יותר עם T-cell depleting סוכנים ו- EBV silatives מעכב את הסיכון של מחלות מסוימות, או גורם סיכון מוקדם יותר עם סרטן אטרקטיבי.

אוכלוסייה מיוחדת

השתלות רופא דורש מינון זהיר מבוסס על שטח פני הגוף ומשקל, עם תשומת לב מיוחדת לצמיחה ופיתוח. .Corticosteroid minimization הוא חשוב במיוחד כדי למנוע דיכוי צמיחה. Adolescents נמצאים בסיכון גבוה עבור לא-adahence. in נמעןים קשישים, תפקוד חוזר מופחת ופוליפרמנטרי נמוך יותר מטרות CNI ניטור זהיר של אינטראקציות סמים.

אסטרטגיות שילוב והימנעות סטרואידים

אימונוטיפיון מודרני מבוסס על טיפול רב-תרופות כדי להשיג תוספים או אפקטים סינרגיים תוך צמצום מנות סמים בודדים ו רעילות. משטר משולש משותף כולל tacrolimus עם mycophenolate ו corticosteroids, לעתים קרובות עם נסיגת סטרואידים על ידי 3-6 חודשים בחולי סרטן בסיכון נמוך.

אסטרטגיות מתפתחות: סובלנות, אישיות וסוכני רומן

למרות ההתקדמות בתוצאות קצרות טווח, הישרדות גניבת זמן לא השתפרה באופן דרמטי.המטרה הסופית היא סובלנות ספציפית התורם - קבלה ft חמורה ללא דיכוי חיסוני כרוני. שדרת מחקר כוללים הסגר עלות (סוכני בפטפטפט ושנית הדור השני כמו TTI-101), טיפול T-cell רגולטורי (Treg) מעורב, שימרנות hematoieticism, וגני גנים (התת-Hgtion de lagtion).

(הופנה מהדף ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

מסקנה

הבנת הרוקחולוגיה של אימונוחיות בהשתלה מחייבת ידע משולב של מנגנוני סמים, רוקחנואידים, והערכה מתאימה לסיכון המותאמים לכל מטופל. משטרים נוכחיים מניבים הישרדות נשגבת לטווח קצר, אך אתגרים של רעילות כרונית, זיהום, ומחוסר יציבות נמשכים.המשך מחקר בסובלנות, טיפול מותאם אישית, וסוכני רומן מבטיחים לשיפור תוצאות לטווח ארוך של מרפאים, חייב לספק הנחיות טיפול פרטניות למתן טיפול פרטניות.