הקדמה: דלקת כנהג של רטינופתיה ProLiferative Retinopathy

רטינופתיה ProLiferative מייצגת את אחד הסיבוכים המפחידים ביותר של מחלת עיניים סוכרתית. בעוד שהבנה הקלאסית התמקדה באנגוגנזה המונעת על ידי Ischemia, גוף גדל של ראיות המרתיע דלקת כרונית, נמוך דרגה נמוכה כמו הנהג המרכזי של התגובה הניאו-וסקולרית. מאמר זה חוקר את המנגנונים המולקולריים והתאיים המקשרים דלקת לצמיחת כלי השיט המבשרת שמגדירה אסטרטגיות של רטיות, כיצד טיפול הדדי וריפוי, ולבחון את הטיפול הזה הוא מעצב מחדש.

המיקרו-סביבון הרטינלי בסוכרת

כדי להעריך כיצד דלקת תורמת לרטינופתיה proLiferative, חיוני להבין את הלחץ המטבולי הכרוני המוטל על ידי סוכרת. Persistent Hyperglycemia מוביל להצטברות של מוצרי קצה גליקוציה מתקדמים (גילים), מתח oxidative, והפעלה של מסלול פוליקולס.

מצב דלקתי מוקדם זה, המכונה לעתים קרובות "דלקת סטרילית בכיתה נמוכה", מונע על ידי דפוסים מולקולריים הקשורים בסכנת הכחדה (DAMPs) שוחרר מ תאים לחוצים או גוססים. DAMPs נקשרים לקולטן זיהוי דפוס כגון קולטנים דמויי טוֹב (TLRs) על תאים גליסטיים ומיקרוליה, מה שגורם לייצור של הסתברות לדלקתיים, ויוצר זמן רב-חיים מתמשך של התפתחותי, הוא over aration for arative growth-inal .

פתולוגיה של רטינופתיה ProLiferative Retinopathy

[הרטינופתיה הזמנית] מוגדרת על ידי הגידול של כלי דם חדשים, שבריריים על פני השטח של הרשתית ובתוך החיסרון החריף.הניקוליזציה הזו מתעוררת בתגובה ל hypoxia רטינית חמורה.כפי ש capillaries הופכים ל- occluded ו- non-perated Zones מרחיבים את האספקת החמצן הרטיננטלית הזו, בעיקר ב-HFlowic-Foropic-Finto-Fregic, בעיקר , הוא LT-Fregic Growth (HFregic ReLT) ו-Fregic ReLTDα) LT-Fregoto-Fregic ReLT-Fregicerto-Fregic Growth (H) ו-Fregic ReLTD) הוא LTiFregic ReLTD) ו-Fregic Growth (HFregic Growth (HFregoto-Fregic ReLTDigtogenicd) של אזורים מייצבו-Fregic ReLT-Fregoropic ReLT-Fregoto-Fregic ReLTDigtogenic) הוא בעיקר LTDα) ו-F

עם זאת, hypoxia לבד לא להסביר לחלוטין את המורכבות של ניאוברליזציה ברטינופתיה proLiferative. Inflammatory תאים, כולל מיקרוglia מופעלת וחדירה מקרופילים, מצטבר בטינה היסטרית היסטמית ומייצרים את הגורמים האנגיוגניים שלהם.תאים חיסוניים אלה גם לשחרר ממטריקס מתכתירוטאין (MMPs) כי לשחזר את המרת הנוספת, להפסיק את פעילות דלקת הלחמית, להפוך את חיידקנית.

ה- Angiogenic Switch

המעבר מרטינופתיה לא-פרו-חיים לשלב הפורה מתואר לעתים קרובות כ"שינוי אנגיוגני" (שינוי זה נשלט על ידי האיזון בין גורמים אנטי-אנגיוגניים ואנטי-אנגיוגניים. דלקת כרונית משנה את האיזון הזה על ידי הגדלת רמות מקומיות של VEGF, גורם צמיחה נחסנטי (PGF), ו angioipotin-2 (Angic-2), בעוד שלעתים קרובות ירידה בגורמים מנטלימיים חזקים של אפילפטיים אלה היא בעלת השפעה מגנטית).

מפתח Inflammatory Mediators in ProLiferative Retinopathy

רשת מורכבת של מולקולות דלקתיות מניעה את הפתולוגיה של רטינופתיה פרו-חיים.הבנת אותם מתווך הוא קריטי לפיתוח טיפולים ממוקדים.

גורם הצמיחה של וסיקולארי (VEGF)

VEGF הוא הגורם האנגיוגרפי החזק ביותר והטוב ביותר ב-Retina. בעוד hypoxia ישירות גורם VEGF ביטוי באמצעות HIF-1, גירויים דלקתיים כגון interleukin-1β (IL-1β) ו-icrosis factor-alpha (TNF-α) גם מגבירים את VEGF ב-GF באופן רטיניאלימיטיבי תאים דלקתיים, לעומת תאים רגישים.

Cytokines ו Chemokines

  • (FLT:0 (interleukin-1β) (IL-1β): איור 1:1 המיוצר על ידי תאים מיקרוglia מופעל ומילר, IL-1β מגביר את התגובה הדלקתית על ידי גרימת ציטוקינים אחרים, הפעלת NF-thenB, וקידום של לחות לוקציטוציטים לספינות רטינומיות.
  • (FLT:0) Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α): ההרחבה הראשונה של cytokine זו גורמת אפופטוזיס של pericytes Retinal ותאים endotial, תורם לטיפה capillary ו Ischemia. TNF-α גם מעורר סוד GGF ומקדם את יכולת החסימה של הדם.
  • (FLT:0 interleukin-6 (IL-6): LIFLT:1 ; IL-6 יש גם תכונות פרו-אנטי דלקתיות וגם אנטי דלקתיות אבל הוא גבוה באופן עקבי ב vitreous של חולים עם רטינופתיה פרו-חיים.זה מקדם leukostasis ועשוי לעורר ישירות פיזור תאים קצה.
  • (FLT:0) מונציטים צ'מואטרקנטי חלבון-1 (MCP-1/CCL2): ההרחבה 1 A מפתח chemokine אשר גייסה את המנטוציטים והמאקרו-פיכות לתוך הרשתית.

תגית: Molecules

(הדגשה על מולקולות של דבקות בתאים רטינליים היא תנאי הכרחי עבור leukocyte infiltration.FLT:0 מולקולה בין-קולארית-1 (ICAM-1)OVAFLT:1 ו-FLT:2vascular cell adhesionמולקולה-1 (VCAM-1)FLT:3) מובעים בתגובה לדלקתיתיתיתיתיתיתית לביטוי דלקתי של דלקת ריאות ודלקתי של דלקת ריאות מזיקה.

גורמים נוספים

  • (FLT:0) Angiopoietin-2 (Ang-2): אנדרט 1:1 חלבון זה מערער את כלי הדם על ידי עיכוב חיבור 2 אות, מה שהופך תאים נוסטליים יותר מגיבים VEGF. Ang-2 הוא מוגדל על ידי ציטוקינים דלקתיים דלקתיים והוא גבוה ב vitreous של חולים retpathyerative.
  • (FLT:0) , מתקדם Glycation End-products (AGEs) ו- Receptor שלהם (RAGE): FLT:1 AGEs מצטבר ברשתית סוכרתית ולהפעיל RAGE, גורם ל- pro-inflammatory איתות קערות אשר מגבירות את VEGF ו- ICAM-1 ביטוי. RAGE מקדם גם פעילות חמצון וגרועההפסדים peryte.
  • (FLT:0)Complement System:FLT:1 Components of the Complete cascade, כולל C5a ו מתחם ההתקפה membrane, נמצאים ברשתיות של חולים סוכרת. Complement הפעלה תורמת לדלקת מיקרוגליבית ודלקת פולשנית, המקשרת חסינות מולדת לקדמה רטינופתיה.

קונסולות סלולריות ל-Retinal Inflammation

סוגים רבים של תאים רטיניים להשתתף בתגובה דלקתית שמניעה רטינופתיה פרו-חיים.הבנת תפקידם מספק תובנה על מטרות תאיות פוטנציאליות עבור התערבות.

מיקרוליה

מיקרוglia הם התאים החיסוניים של הרשתית. במצב בריא, הם שומרים על ההומוסטזה וסקר את המיקרו-סביבון. בתנאים סוכרתיים, microglia להיות מופעל, אימוץ מורפולוגיה amoeboid ושחרור ציטוקינים פרו דלקתיים, chemokines, וגורמים עצביים.פעילו מיקרוglia באופן ישיר את מחסום הדם-רטימי על ידי התמוטטות מזיקה גם הוא microgicactationreatives נחשב microgationergationerative.

תאי מילר

Müller glia הם תאי התמיכה העיקריים של הרשתית. בתגובה היפרגליקמיה וציטוקינים דלקתיים, תאי Müller עוברים גליוז פעיל, מאופיין על ידי עלייה של חלבון חומצי גליציל גליצי דם (GFAP) ופרשת של מתווך דלקתיים דלקתיים פנימיים כגון IL-1, IL-6, ו- VEGF.

Retinal Pigment Epithelium (RPE)

RPE יוצר את מחסום הדם החיצוני של הדם ו ממלא תפקיד מכריע בשמירה על בריאות רגיננטית. in Diabetes Retinopathy, תאי RPE הופכים לחוץ על ידי היפרגליקמיה, מתח חמצון, והצטברות של הגיל. הם מגיבים על ידי סודיות pro-inflammatory cytokines ו chemokines, כולל IL-8 ו- MCP-1, אשר למשוך תאים חסינים מפני תאים תת-RPENols.

הצצה ל-Leukocytes

מוציטים ו-Nutrophils מגויסים מהמחזור לתוך הרשתית הסוכרת באמצעות מולקולות של הדבקה מוגדלות.פעם בתוך הרקמה, monocytes להבדיל ממאקרוphages אשר מאמצים פרו-דלקתי (M1-like) פנוטיפ (המאקרו) אלה משחררים כמויות גדולות של VEGF, TN-α ו MMPs, ישירות מגרה agigigenes) אך הם פחות מורכבים לחמצן.

מכניזם מולקולרי המקשר בין Inflammation ל- Neovascularization

הקשר בין דלקת לבין אנגוגנזה ברטינופתיה פרו-חיים מופרש על ידי מספר מסלולים של אות מתכנסים.הידוע ביותר הוא ה-FLT:0NF-lawBirFLT:1 מסלול, הרגולטור של ביטוי גנים דלקתי. Hypergemia, AGEs, מתח חמצון, וציונות דלקתיים כל NF-Brustulation במולקולות Reduction-1, שפעם מפעיל את ה-NCRDNCRD.

מסלול מפתח נוסף הוא ציר ה-EfLT:0.JAK/STATIRLT:1, במיוחד STAT3.T3 מופעל על ידי IL-6 ציטוקינים משפחתיים ובאופן ישיר מעלה את ביטוי VEGF.T3 מקדם גם הישרדות תאים והפצת תאים, תמיכה בצמיחה של כלי שיט חדשים.cologic מעכב של STAT3 הוכח כדי להפחית את הניפולנס ה-חיים בדגמים אלה, אשר מציעים להיות ממוקדים פוטנציאליים.

מינים חמצן תגובתי (ROS) משמשים שליחים נוספים המקשרים דלקת לאנגוגנזה. NADPH oxidase (NOX) אנזימים מוגדלים ברשתית הסוכרת ומייצרים superoxide, אשר מפעיל מספר רב של גורמי יינות רגישים לחמצן אדום כולל HIF-1α ו- NF-B. ROS גם inactivate Nitric oxide, ופוגע בדלקת מפרקים מזיקה ומקדם את החמצן הפגום ומקדם את החמצן הפגום בין מחזור דלקת החמצן הפגום.

כפלות קליניות: דלקת כטיפול טיפולי

ההכרה בתפקיד של דלקת ברטינופתיה פרו-חיים הובילה לחקירה של טיפולים אנטי דלקתיים כנספחים או חלופות לטיפול אנטי-VEGF. כמה קטגוריות של תרופות נחקרות.

סוכני אנטי-VEGF

טיפולים סטנדרטיים נוכחיים של טיפול כגון Runibizumab, aflibercept, ו bevacizumab לנטרל ביעילות VEGF, גרימת נסיגה מהירה של ניאובקוליזציה רטינית.עם זאת, חולים רבים דורשים זריקות חוזרות, וכמה מפגינים תגובה לא שלמה או לפתח סובלנות.

קורטיקוסטרואידים

קורטיקוסטרואידים פנימיים כמו triamcinolone acetonide ו dexamethasone שתלים (Ozurdex) יש אפקטים אנטי דלקתיים רחב, ירידה במספר ציטוקין ו chemokines בעוד גם מייצב את מחסום הדם-retinal Corticosteroids הראו יעילות משמעותית בצמצום רמות הסוכרת (Dexino) אך לעתים קרובות עם השפעות דלקתיות גבוהות יותר עם נוגדנים.

NSAIDs וסוכנים אחרים נגד דלקת

(ב) תרופות נוגדות דלקתיות לא סטרואידיות (NSAIDs) המעכבות את אנזימים Cyooxygenase (COX) נחקרו ברטינופתיה סוכרתית.עם זאת, יעילותם במחלות פרו-חיים מתקדמות היא צנועה, סביר כי הם מכוונים רק ענף אחד של סוכני חקירה דלקתיים דלקתיים כגון LTF:0antiure-1Fon-ilin) עם תוצאות קליניות משולבות (Tabcanrcanramclin-F) ו-Flasticericerliteni) (D2Flasticerlitens) (D2Flasticidi) עם טיפול משולבות (N) עם טיפול משולבות (NCRDMT) עם טיפול משולבות:2Flasticerlitenpvd)

גישה מבטיחה אחת היא היעד המשולב של VEGF ו- Ang-2 Faricimab, נוגדן ספציפי כי במקביל נקשר VEGF-A ו- Ang-2, הראה תוצאות מעולות עבור DME בשלב 3 ניסויים וכעת הוא מוערך עבור רטינופתיה פרו-חייםנית. על ידי חסימת במקביל גם נהגים angiogenic ודלקתיים, רחוקימטום עלול לדכא לחלוטין את התגובה הפתנית.

אסטרטגיות מתפתחות אחרות

  • (FLT:0) Minocycline: FLT:1 A tetracycline אנטיביוטיקה עם אנטי דלקתיות אנטי-אפופרטי תכונות. מחקרים פרה-קליניים הראו כי minocycline מדכא הפעלה מיקרוגליאלית, מפחיתה leukostasis רטיני, ומפחיתה את הביטוי VEGF במודלים קליניים הם מתמשכים.
  • (FLT:0)PPAR- ⁇ Agonists:FreaLT:1 Thiazolidinediones כגון pioglitazone יש השפעות אנטי דלקתיות מעבר לפעולה שלהם אינסולין-רגישות.הם להפחית ציטוקינים דלקתיים דלקתיים ועשויים להפחית דלקת retinal, אם כי נתונים קליניים ברטינופתיה הם מוגבלים.
  • (FLT:0) Resolvins ו-Pro-rection Mediators (SPMs): irFLT:1 שומנים ביואקטיביים אלה פותרים באופן פעיל דלקת ולא רק מדכאים אותה. מחקרים קליניים מראים כי הממשל של פתרון E1 או D1 מקטין את הניאו-חילון מחדש ומקדם תיקון רקמות במודלים של בעלי חיים, מה שמרמז על פרדיגמה לטיפול ברטינופתייה.

Biomarkers of Inflammation in ProLiferative Retinopathy

מדיינים דלקתיים תוך-אוויריים יכולים לעזור לחזות התקדמות המחלה ולנהל החלטות טיפול. רמות Vitreous של IL-1β, IL-6, ו- MCP-1 גבוהות באופן עקבי בעיניים עם רטינופתיה פרו-חיים פעילה בהשוואה למחלות quiescent. בדומה, רמות הומור קיקניות של ציטוקינים אלה מתאמות בחומרה. חלק מהמחקרים הציעו כי פאנל רב-חולל-דלקתי יכול לשמש תחליף לראייה אנדרוגנית מוקדם יותר לפני התערבות פוטנציאלית.

סמנים דלקתיים מערכתיים עשויים גם לספק תובנה, אם כי פחות ספציפי. רמות של חלבון C-reactive (CRP) ו fibrinogen קשורים בסיכון מוגבר להתקדמות לרטינופתיה פרו-חיים באוכלוסיות סוכרתיות. עם זאת, הקישור הוא conled על ידי דלקת מערכתית ותחלואה מערכתית במקביל, הגבלת השימוש הקליני שלהם עבור חולים בודדים.

מסקנה: Targeting Inflammation for Better Outcomes

דלקת היא לא רק מראית עין ברטינופתיה פרו-חיים; היא נהג מרכזי של תהליך ניאו-וסקולרי.מהפעלה המיקרוגלית הראשונית ו leukostasis לייצור של VEGF ומדיה אגוגנית מתפתחת אחרת, אותות דלקתיים דלקתיים דלקתיים פחות עם hypoxia כדי ליצור סביבה רטיאנית עויינת כי הם נוגדנים עמידים יותר, כמו תרופות נוגדות נגד אקסג'י-אפואיד, הן אסטרטגיות נוגדות נגד דלקתיות, והן נגד תרופות נוגדות יותר, הן נגד דלקתיות, הן אסטרטגיות נוגדות דלקתיות, כי הם רק נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות, כי הם רק נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות, כי הם רק נגד דלקתיות, כי הם רק נגד דלקתיות, כי הם רק נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות, כי הם רק נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקת נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות נגד דלקתיות, כי הם רק כדי לפתח יותר, כי הם רק כדי לפתח יותר, כי הם רק נגד דלקת נגד דלקתיות נגד דלקת נגד דלקת נגד דלקתיות נגד דלקת

כמו ההבנה של דלקת רטינית מעמיק, גישות מותאמות אישית המבוססות על פרופיל דלקתי של העיניים האישיות עשויים להיות אפשריים בסופו של דבר, שליטה על המרכיב הדלקתי של רטינופתיה פרו-חיים יכול להפחית את נטל העיוורון בחולי סוכרת ולשפר תוצאות חזותיות ארוכות טווח.

עוד קריאה

  1. (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  2. (ב) ⁇ :0) ⁇ ו-Dibetic RetinociopathyFLT:1 - האקדמיה האמריקנית לרפואת עיניים
  3. (ב) [המחקרים הקליניים על טיפול אנטי דלקתי עבור טיפול רטינופתיה פרו-חיים: 1.
  4. (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇