הפוטנציאל של אוראלי Semaglutide כדי לשפר את מחלת השומן הלא אלכוהולית (NAFLD) בחולי סוכרת

מחלת כבד שומני לא אלכוהולית (NAFLD) היא אחד התנאים הנפוצים ביותר כבד כרוני בעולם, המשפיע על אחד מכל ארבעה מבוגרים.עבור אנשים עם סוכרת מסוג 2, שכיחות מטפסת בחדות - עד 70% מהאנשים עם סוכרת יש רמה מסוימת של NAFLD טיפול קליני הפרעה מטבולית זו, מאופיין על ידי הצטברות שומן מוגזמת ב hepatocytes, יכול להתקדם לדלקת ריאות לא-קתולית (NPE) דלקת ריאות לטווח קצרודה, דלקת ריאות לטווח קצר, דלקת ריאות, דלקת ריאות, חנקן (NPE) ו-דלקת ריאות לטווח קצרודה, חנקן של דלקת ריאות), ו-דלקת ריאות לטווח קצר של דלקת ריאות (NPED) חנקן של דלקת ריאות (NPEDipadaidic עכשיו).

הבנת NAFLD והשפעה על ניהול סוכרת

NAFLD כוללת ספקטרום של תנאי כבד לא נגרם על ידי צריכת אלכוהול משמעותית.סימן ההיכר הוא steatosis hepatic: שומן הכולל יותר מ 5 אחוזים של משקל כבד. בצורתו שפירה שלה, steatosis פשוט יכול להישאר יציב, אבל בתוך תת-קבוצה משמעותית של חולים, דלקת ו hepatocyte פציעות לפתח - זה NASH. NASHs fibros fibrosis ויכול להוביל cirtrasis ו-btrasis הוא לאסון הוא משחק קשה עם תפקוד קרדיוגנית.

אפידמיולוגיה וברודן קליני

גלובלי, NAFLD משפיע על 25-30% מהאוכלוסייה הכללית.בין אלה עם סוכרת מסוג 2, שיעור הסבים ל 55–70 אחוזים.היחסים הם דו-כי-כיווניים: NAFLD מחמיר את עמידות האינסולין, מה שהופך את השליטה גליקולארית קשה יותר, בעוד סוכרת מגבירה את הצטברות השומן והדלקתיות של חולים עם שני התנאים המוגברת הסיכון למחלות לב וכלי דם (CVD), מחלה כרונית, והעובדה היא בעלת סיכון משמעותי של מחלות לב, באופן כללי, היא גם כן, עם סיכון משמעותי של 100%, עם מחלת ה- NAFD, גם כן, עם מחלות הקשורות לתמותה, היא בעלת משקל כבד, היא בעלת משקל כבד, גם כן, היא בעלת ערך גבוה יותר.

השפעות על סוכרת

NAFLD מסבך את הטיפול בסוכרת בכמה דרכים.אנזימים הכבדים אלבידיים, במיוחד אמלן aminotransferase (ALT), עשויים להצביע על דלקת כבד מתמשכת המפריעה למטבוליזם הגלוקוז ומפחיתה את היעילות של סוכנים hypoglycemic אוראליים.הנוכחות של פיברוזיס מתקדם קשורה לסיכון גבוה יותר של hypoglycemia ותוצאות לב וכלי דם גרועים.

ניהול נוכחי של NAFLD: מגבלות וצרכים לא ממט

עד לאחרונה, תקן הטיפול ב- NAFLD כבר שינוי באורח החיים: ירידה במשקל של 7-10 אחוזים, שינויים תזונתיים (למשל, דיאטה ים תיכונית), ולהגדיל פעילות גופנית.ההתערבות הללו יכולה להפחית שומן כבד ולשפר את היסטולוגיה, אבל הם קשה לקיים בעיות ארוכות טווח.תרופות תרופתיות מוגבלות.

אף תרופה טרם קיבלה אישור FDA במיוחד עבור NAFLD או NASH. פער זה מדגיש צורך דחוף בטיפולים יעילים, נסבלים היטב, במיוחד אלה שמטפלים הן סוכרת והן מחלת כבד בו זמנית. Enter GLP-1 קולטני קולטנים, אשר מכוונים מספר מסלולים מטבוליים מרכזיים המעורבים במסלולים NAFLDogenesis.

שם מקור: From Injectable to Oral formulation

Semaglut הוא אגוניסטי קולטן GLP-1, המחקה את הורמון incretin GLP-1. זה מעורר סודיות אינסולין, מדכא שחרור glucagon, עיכובים ריקנות קיבה, ומקדמת סאיטי. בתחילה שפותחה כמו הזרקת תת-שבועית פעם (שמות brands) עבור סוכרת, Wegovy forשמנת יתר), גלוטמרוד הוכיח השפעות עמוקות על גבי גליקואיד אחד - לעומת 15 מ"ג'יקדני משקל גבוה יותר מאשר ירידה בינונית (D) בהשוואה ל-DipmaDide שבועית, לעומת 15.

פורמולה אוראלית: משחק שינוי בקונסינטיה

בשנת 2019, ה- FDA אישר את ה-Samtaglutide אוראלי (Rybelsus) עבור סוכרת מסוג 2 - ה- GLP-1 בעל פה ראשון גלוטנקיסט גלוטמני (GLP-1) agonist.The formula משתמשת ב-Commonationer עם ה-SNAC) המשפר את ה-S-SNAC (S) להפחתה משמעותית של תרופות ל-SLTC) אשר נמצאו על מנת לשפר את הטיפול ב-DVallimatesiclimatesiclimate (S) תוך כדי להקל על ידי ⁇ s) לאחר מכן באמצעות טיפול תרופתי (Stradic) לאחר מכן באמצעות טיפול תרופתי (SNAC) ו-D) כדי להקל על מנת לשפר באופן משמעותי של טיפול תרופתי (Stradic Religic) ב-Digmcide) לאחר מכן באמצעות טיפול תרופתי (SNAC) ב-Digital Define) ב-Digmcide מסוג 2.

Pharmacokinetics ו-Dosing Strategy

יש לקחת על בטן ריקה עם sip קטנה של מים (לא יותר מ 4 אונקיות) לפחות 30 דקות לפני הארוחה הראשונה, משקה, או כל תרופה אוראלית אחרת.המינו המומלצת לסוכרת הוא 14 מ"ג אפילו בניסויים קליניים, סמגלד אוראלי מייצר HbA1c עד 1.0.3% והוביל לירידה במשקל של 4-6 ק"ג גבוה יותר מאשר דלקת כבד משמעותית ב- 0.

יתרונות פוטנציאליים של אוראלי Semaglutide עבור NAFLD: מכניזם של פעולה

הרציונלי לשימוש ב-Smaglutide ב- NAFLD משתרע מעבר לשליטת גלוקוז. מנגנונים אחדים מכוונים ישירות לפתאופיזיולוגיה של steatosis hepatic ודלקת.עבודה פרה-קלינית האחרונה זיהתה גם קולטנים GLP-1 על תאי Kupffer ותאים hepatic stellate, המציעים השפעות אנטי-סמליות ואנטי דלקתיות בתוך המיקרו-דלקת הכבד.

  • (FLT:0Weightduction: FLT:1 agonists קולטני GLP-1 מקדם ירידה משמעותית במשקל על ידי צמצום התיאבון והצריכה הקלוריתי.אפילו ירידה במשקל של 5 עד 10% יכולה להפחית שומן כבד עד 30-50%. Semaglutide מייצרת באופן עקבי ירידה במשקל גדול יותר מאשר אגוניסטים אחרים GLP-1, עם משקעים אוראליים ב-14 מ"ג -5 - 6 ק"ג, 000 - 12 חודשים.
  • (FLT:0)Imrovated אינסולין רגישות: FLT:1 על ידי הורדת ייצור הגלוקוז hepatic ושיפור ספיגה גלוקוז היקפית, maglutide להפחית את היפרינסולינמיה והתנגדות לאינסולין שמניעה hepatic de novo lipogenesis.שיפור הרגישות אינסולין משופרת גם מורידה שומן חופשי פלוקס לכבד.
  • (FLT:0) אפקטים ישירים על hepatocytes:FreaLT:1) מחקרים קליניים מראים כי ההפעלה קולטן GLP-1 בכבד מפחיתה סינתזת שומנים, מגבירה חמצון חומצי שומן באמצעות אות AMPK, ומפחיתה את הלחץ והדלקת החמצן. GLP-1 עשוי גם לקדם את הפחתת החמצן של טיפות ליומנים.
  • (FLT:0) ניכוי אנזימים כבדים:FLT:1 ניסויים קליניים עם משקעים בלתי ניתנים להזרקה הוכיחו הפחתה משמעותית ברמות ALT ו- AST - לעתים קרובות על ידי 30-40% מבסיס - מכווץ ירידה בפציעה hepato cell. Oral semaglutide מראה השפעות דומות של אנזים-lowering בניתוחים שלאחר-ho של תוכנית PIONEER.
  • (FLT:0) ,Cardiovascular: FLT:1igide מוריד את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) בחולים עם סוכרת מסוג 2.מכיוון ש- CVD הוא הגורם העיקרי למוות ב- NAFLD, זהו יתרון חשוב לחיובי.הניסוי SELECT (SELECT 2.4 מ"ג שבועי להשמנת יתר) הראה ירידה של 20% ב-MACE של אובדן משקל עצמאי.

עדויות קליניות ל-Smaglutide ב-NAFLD ו-NASH

למרות שרוב הנתונים מגיעים ממחקרים של פרופיל מפוזר, הממצאים רלוונטיים מאוד לניסוח אוראלי, שכן שניהם חולקים את אותו מרכיב פעיל פרופיל רוקחוני דומה בחשיפה שווה ערך.המערה הגדולה ביותר היא כי המינון אוראלי הגבוה ביותר (14 מ"ג) קרוב רק 0.5 מ"ג במינון סביר יותר, בעוד שפתרון NASH נראה עם 0.4 מ"ג בשבוע (חשיפה גבוהה יותר, עדיין בטווח אוראלי של 0 מ"מ) הוא 0.

ניסויים מרכזיים עם Semaglutide בלתי ניתן להזרקת

ציון הדרך (FLT:0) משפט משפט מקוצר 1Eve) הראה בטיחות לב וכלי דם ויתרונות של Smaglutamyl transferase, אך לא חקרו באופן ספציפי תוצאות כבד. sub-analyses, עם זאת, הראו ירידה ב ALT ו gamma-glutamyl transferase (GT) היו יותר ראיות ישירות בא מן FF:2Doase 2 על ידי Newsome et al.

  • (FLT:0) רזולוציה של NASH ללא החמרה של fibrosis:cioFLT:1) Achieved ב 59% מהחולים על מינון 0.4 מ"ג לעומת 17% על פלצבו (p < 0.001) אפילו מנה של 0.2 מ"ג הראה 49% החלטה.
  • (FLT:0) שיפור בפיברוזיס: FIRLT:1) שיעור גדול יותר של חולים על סימלוטד הראה לפחות שלב אחד (2–24% לעומת 13% פלצבו), אם כי לא משמעותי סטטיסטית עבור המינון הגבוה ביותר (p = 0.13).זה מצביע על כך ש-Smaglutide עשוי לדרוש טיפול ארוך יותר או שילוב טיפול כדי להשפיע באופן משמעותי על פירברומיזה.
  • (FLT:0) ניכוי בתוכן שמן כבד:FLT:1 ,MRF הראה ירידה יחסית של 30–40% בקבוצות ה-Smaglutide, עם אפקטים תלויי מנה.
  • ירידה:0(Weight Loss:FLT:1) חולים במינון הגבוה ביותר איבדו בממוצע 13% במשקל הגוף (placebo: 1%) ירידה במשקל תואמים ברזולוציה של NASH.

תוצאות אלה תומכים מאוד את היעילות של סמגליד ב NASH. בעוד המחקר השתמש הממשל subcutaneous, אוראלי סמלוטד במינון הגבוה ביותר (14 מ"ג) משיג חשיפה מערכתית דומה ל- 0.5 מ"ג במינון שניתן להזריק, אשר הראה אפקטים מטבוליים משמעותיים.עם זאת, חשוב לציין כי מינון 0.4 מ"ג בניסוי החדש הוא מעט נמוך מ-0.5 מ"ג, כך ש- 14 מ"ג יכול להיות דומה בערך.

נתונים חדשים על פי אוראלי Semaglutide ו NAFLD

ניסויים ייעודיים של סמלוטד אוראלי ב NAFLD הם מתמשך. A שלב 2a מחקר (NCT04596592) להעריך את ההשפעה של סמלוטד אוראלי (14 מ"ג) על תוכן שומן כבד שנמדד על ידי MRI-F בחולים עם סוכרת מסוג 2 ק"ג ו- NAFLD.5 תוצאות מוקדמות שהוצגו ב-Association האירופית לחקר Live (EASL) 20 הצביעו על צמצום משמעותי ב- 24 שעות לאחר רזולוציה של 2 עד 2.2 / , לעומת 8%) לעומת , לעומת פלסבו (2D) ו- 2.2L2, לעומת טרה-32) לעומת פלסבו (p) לעומת פלסבום) לעומת טרה-32.2, לעומת , לעומת טרה-322D) לעומת פלסבומים) שיפורי משקל (p) לעומת , לעומת פלסבו (p) לעומת פלסבו (p) לעומת טרה-322D) לעומת פלסבום ב-322L2L2D) לעומת פלסבומים נוספים שהוצגו ב-75.2D2D) בהשוואה ל-322D) בהשוואה ל-75) פלסבו (p) בהשוואה ל-752D

בנוסף, נתונים תצפיתיים אמיתיים וניתוחי פוסט-הואק מ-FLT:0.3% ניסויים ב-FLT:1 (תוכנית שלב 3 עבור מיפוי אוראלי) הראו ירידה עקבית ב-ALT ו-GGGT על פני קבוצות תת-קבוצות שונות של מטופלים. ב- PIONEER 5 (מטופלים עם ליקויים רציונאליים מתון), ALT ירד על ידי 7.5 U /L מבסיס לעומת ממצאים אלה ללא שינוי נוסף.

אוראלי Semaglutide לעומת GLP-1 אגוניסטים עבור NAFLD

כמה אגוניסטים קולטנים GLP-1 נחקרו ב- NAFLD, כולל Liraglutide ו- exenatide. Liraglutide, בניסוי שלב 2 קטן (מחקר של פאן), הראו את החלטת NASH ב 39% מהחולים לעומת 9% על הפלצבו, אך הפונקציה Smaglutide מופיעה לייצר ירידה במשקל גדולה יותר ושיפורים בולטים יותר בכבדטולוגיה.

שיקולים והשלכות מעשיות עבור רופאים

מי צריך לקבל אוראלי סמלוטד עבור NAFLD?

בהתבסס על ראיות נוכחיות, סמלוטד אוראלי מסומן עבור סוכרת מסוג 2 כנספח לתזונה ופעילות גופנית.עבור חולים עם NAFLD הנוכחי, הוא מציע מספר יתרונות:

  • שיפור השליטה גליקוליקמית ללא סיכון מוגבר של hypoglycemia (כאשר לא בשימוש עם sulfonylureas או אינסולין).
  • ירידה משמעותית במשקל, אשר מפחית ישירות steatosis hepatic ומשפרת NASH.
  • שיפור פוטנציאלי באנזימים הכבד והתאולוגיה, כפי שנתמך על ידי נתונים מוקדמים.
  • יתרונות קרדיווסקולריים, צמצום הסיכון לתמותה הכולל.

חולים עם NAFLD וסוכרת מסוג 2 הסובלים מעודף משקל או מעודף משקל (BMI ⁇ 27 ק"ג / m2), יש אנזימים כבדים גבוהים (ALT >30 U / L), או שיש להם גורמי סיכון לב וכלי דם הם מועמדים אידיאליים. אוראלי סמלוטד יכול להיות שימושי במיוחד עבור אלה שאינם מעוניינים להתחיל טיפולים מזריקים או יש צורך פוביה.

תוצאות פוטנציאליות ותופעות לוואי

סמלוטד אוראלי אינו ללא מגבלות.אפקטים של צד משותף כוללים סימפטומים של גסטרון (nausea, הקאה, שלשולים, עצירות), אשר לעתים קרובות לשפר את הזמן, אבל יכול להוביל להפסקת עד 5 עד 10% מהחולים. התרופה חייבת להילקח בתנאים נוקשים (מהירות, מינימום מים, ללא תרופות אוראליות אחרות בתוך 30 דקות), אשר עשוי להיות לא נוח עבור ביטוח עלות מסוימות, וגם כיסוי נשאר יקר ביותר עבור דלקת מפרקים זה לא צפוי.

עושה אסטרטגיה ובדיקה

יש להתחיל ב 3 מ"ג ליום במשך 30 ימים כדי למזער את חוסר הסובלנות GI, ולאחר מכן גדל ל 7 מ"ג מדי יום.אם יש צורך בשליטה גליקולרית נוספת, המינון ניתן להסלים עד 14 מ"ג ליום לאחר 30 ימים נוספים.המינון ה-AAFLD בהתחשב ב- HIV-R) לאחר שיפור משמעותי של דלקת ריאות (DValson) ב-L) ב-MRILDL) ב-MRI) נחשב לפחות ל-MRI) לאחר טיפול ב-MRI) ב-MRILDL) ב-MRI (R.

כיוונים עתידיים: אוראלי Semaglutide כחלק משילוב

בהתחשב פתוגנזות מרובות-ספקיות של NAFLD / NASH, טיפול בשילוב צפוי להיות תקן. אוראלי סלמגלוטיד יכול להיות מוזג עם סוכנים אחרים כגון:

  • (FLT:0) ⁇ סטים (למשל חומצה obetic): obetic acid): ibph:1 Targeting bile acid andדלקת.השילוב של חומצה סמלוטד + חומצה obeticol נחקר בשלב 2 ניסויים.
  • (FLT:0)PPAR agonists (למשל, elafibranor, saroglitazar): FLT:1 שיפור הרגישות אינסולין וחילוף ליפיד. Saroglitazar, דו-פיטר-α / agonist, מאושר בהודו עבור NASH ו עשוי להשלים טיפול GLP-1.
  • (FLT:0) קולטן הורמון ה-Thyroid beta agonists (למשל, resmetirom): FLT:1 להגדיל באופן ישיר את חמצון חומצי שומן hepatic. Resmetirom הראה תוצאות חיוביות בניסוי שלב 3 MAESTRO-NASH וניתן לשלב עם Smaglutide.
  • (ב) ⁇ :0) אנטי-פוליברוטיקה (למשל, cenicriviroc, סוג קולטן C-C chemokine 2 ו-5 antagonist): veF1 מכוון באופן ספציפי fibrosis.

ניסויים המשלבים את ה-GLP-1 אגוניסטים עם מולקולות אחרות כבר נמצאים בעיצומו.הנוחות של סוכן אוראלי כמו סמגליד יכול לפשט משטרי פוליפארפיות.בנוסף, ניסוחים בעלי פה גבוה יותר (עד 25-50 מ"ג) נמצאים בחקירה לירידה במשקל, אשר עשויים לשפר עוד תוצאות NAFLD.

מסקנה

NAFLD מייצג צורך רפואי גדול ללא מטר באוכלוסייה סוכרת סוג 2.הראיות כי אגוניסטי קולטן GLP-1 - במיוחד סמלוטד - יכול להפחית שומן כבד, לפתור NASH, ולשפר את fibrosis הוא משכנע.הפיתוח של ניסוח אוראלי מסיר מחסום משמעותי למתן ודבקות. בעוד שלב 3 ייעודי עבור סוליד אוראלי NAFLD עדיין התקדמות, פיתוח של מחקרים קיימים נתונים אוראליים עשוי להיות ממושכים של סרטן כבד.

רופאים צריכים לשקול פולינזיד אוראלי לא רק כתרופה מופחתת גלוקוז, אלא גם כטיפול פוטנציאלי להזדקנות המחלה עבור NAFLD. על ידי טיפול בנהגים מטבוליים הבסיסיים - עקשנות, התנגדות אינסולין ודלקת - כל כך רחוק סלגלוטד מציע גישה כפולה פעולה כי מתאים טיפול מקיף נדרש לחולים עם סוכרת FLD:0NAFLDL LT1, כמו מחקר מתמשך כדי לעזור ® לספק את היתרונות של טיפול יעיל של NLP (GPE) של תרופות נגד תרופות נגד HIV (GPED) יכול לשפר באופן רשמי) עבור תרופות נגד תרופות תחזוקה) יש שיפור יעילותם לאחרונה יש שיפור יעילות גבוהה יותר עבור תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד HIV (NCRD) עבור תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד טיפול תרופתיותרפיון (GIL) עבור תרופות נגד תרופות נגד תרופות נגד טיפול יעיל של טיפול יעיל של טיפול תרופתיות (NLP) עבור תרופות נגד טיפול תרופתיות) עבור לקוחות אלה עשוי לשפר את המשתנים לאחרונה יש שיפור יעילות באופן רשמי עבור תרופות נגד טיפול תרופתיות (DCRD) עבור תרופות נגד טיפול יעיל של תרופות נגד סוכרת עם טיפול תרופתיות (NLP) עבור תרופות נגד טיפול יעיל של טיפול תרופתיות) עבור תרופות נגד טיפול יעיל יותר מאשר לאחרונה יש שיפור

(ב) .0.9.17.D. . . .0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .