מה הם ראשי תיבות של SGLT2?

Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) מעכבים הם סוג של תרופות אוראליות המיועדות לניהול סוכרת מסוג 2.הסוכנים העיקריים כוללים empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ו ertugliflozin. תרופות אלה לכוון חלבון ספציפי ב- proximal conutedule של הכליה שבדרך כלל reabors של גלוקוז עודף, כך מעכב את רמת הסוכר בדם.

היתרון הבולט של מעכבי SGLT2 נמצא במנגנון עצמאי אינסולין שלהם. כי הם לא לעורר שחרור אינסולין, הסיכון של hypoglycemia הוא נמוך יחסית כאשר נעשה שימוש מונותרפיה או בשילוב עם metformin. יתר על כן, glucosuria המושרה על ידי תוצאות תרופות אלה מעכבים את כליות אלגוריתמים קלים, אשר תורמים להפחתה צנועה בלחץ הדם וגוף אלה עשו יתרונות נוספים עבור טיפול כרוני או טיפול שני.

מעבר ל-Golcose Control: Cardiovascular and Renal Advantage

ניסויים גדולים של תוצאות לב וכלי דם, כגון FLT:0 (EMPA-REG OUTCOMEveFLT:1 עבור empagliflozin ו-FLT:2 (CANVASigFLT 3) עבור קנביפטן, הראו ירידה משמעותית במקרים קרדיווסקולריים חמורים (MACE), אשפוז עבור כשל לב, והתקדמות של מחלות כליות אלה להופיע לפחות בדלקת מסוג 2Gicicial, כולל שיפורים של טיפול תרופתי, ולכן הוא מכיל שיפורים.

הבנת Ketoacidosis

Ketoacidosis הוא מצב חירום מטבולי מאופיין על ידי הצטברות של גופים קטונים (beta-hydroxybutyrate, acetoacetate, ו acetone) בדם, המוביל חומצה מטבולית. ב קטפידוזיס סוכרתית קלאסית (DKA), אשר נראה בדרך כלל סוכרת סוג 1, היעדר אינסולין מאפשר לימפוזה שומן וחומצה שומן, לייצר רמות גלוקוז נוכחיות של נוזל אינסולין.

עם זאת, קטואידוזיס הקשור מעכבי SGLT2 לעתים קרובות מציג בצורת איפיפיקטית המכונה FLT:0euglycemic Diabetes ketoacidosis (euDKA) MPEGFLT:1 ; ב euDKA, רמות גלוקוז בדם עשוי להיות רק גבוה מדי - לעתים קרובות מתחת 200-250 מ"ג / Ld - בעוד החולה יש חומצה מטבולית משמעותית ketonemia זה יכול לעכב אבחנה גבוהה יותר של גלוקוז.

מדוע SGLT2 Inhibitors יכולים לקדם את Ketoacidosis

המנגנון שבו מעכבי SGLT2 מגבירים את הסיכון של קטואידוזיס הוא רב-תכליתי. ראשית, על ידי הורדת גלוקוז פלזמה באמצעות גילוח זרמי, התרופה מפחיתה את כמות הגלוקוז הזמין לאנרגיה סלולרית.זה יכול לגרום לעלייה משמעותית בדמיון וקטנגנזה, במיוחד אם מנות אינסולין מופחתות בו-זמנית, SGLT2ors ישירות לשרירים אלה, מאשר תרופות קטגוריות דם, מאשר להפחתה נוספת.

לכן, כל מצב שגורם לחולה מחסור באינסולין או ייצור קטונים מוגבר - כגון מחלה, ירידה בצריכת קלוריות, פעילות גופנית כבדה, צריכת אלכוהול מופרזת או ניתוח גדול - יכול להחליש את אופ"ק למשתמש SGLT2.

גורמי סיכון והשלכות

שכיחות הכוללת של DKA בחולים המשתמשים מעכבי SGLT2 נמוכה.Postmarketing מחקרים ומטא-אנליז מעריכים את זה בערך 0.1% ל-0.5% לשנה של המטופל, אשר דומה לסיכון הרקע באוכלוסיות סוכרת מסוג 2 שאינן נוטלות את הסוכנים הללו. עם זאת, הסיכון היחסי נראה גבוה 2 עד 4 בהשוואה לתרופות אחרות, במיוחד בקבוצות תת-קבוצות מסוימות.

אוכלוסיית המטופלים בסיכון מוגבר

  • (FLT:0) מטופלים סוכרת מסוג 1:FLT:1 למרות מעכבי SGLT2 אינם מאושרים לסוכרת מסוג 1 ברוב האזורים, שימוש מחוץ לבל נקשר עם שכיחות גבוהה משמעותית של DKA. התרופות מורידות את דרישות האינסולין, אך במקביל להגדיל את ייצור קטונה, מה שהופך את האוכלוסייה הזו פגיעת במיוחד.
  • (FLT:0) אנשים בעלי הגנה מפני אינסולין: ibph:1) בסוג 2 סוכרת, חולים עם כשל תאי בטא מתקדמים הדורשים מינונים גדולים של אינסולין נמצאים בסיכון גבוה יותר.
  • (FLT:0) חולים פרמיטיביים: צום ראשוני של 1FLT, התייבשות, שינויים באינסולין או תרופות אוראליות יוצרים סערה מושלמת עבור קטנון.חברות מקצועיות רבות ממליצים על מניעת מעכבי SGLT2 24-48 שעות לפני ניתוח בחירה.
  • (FLT:0) מחלה של רדיפה: 1FLT:1 Gastroenteritis, זיהומים ומחלות חמורות אחרות שגורמות הקאה, שלשולים, או צריכת אוראלי מופחתת יכול להוביל במהירות לדהמה וקטנגנזיס.
  • (FLT:0) אלקוהול בges: FLT:1כבד צריכת אלכוהול יכול לדכא gluconeogenesis ולשפר את לימפוליזה, להגדיל את הסיכון של קטואידוזיס.
  • (FLT:0)Low-carbohydrate או דיאטות קטוגניות:FLT ( 1 חולים לאחר דיאטות פחמימות מאוד הם כבר במצב קטבי עם רמות קטונה בסיס גבוהות יותר; הוספת מעכב SGLT2 עשוי לדחוף אותם מעל סף לתוך קטאידוזיס קליני.

מצגת קלינית ואבחון

הסימפטומים של euDKA דומים לאלה של DKA קלאסית, אבל יכול להיות יותר עדין בגלל היעדר היפרגליקמיה המסומן.

  • נאוזה והקאה
  • כאב בטן
  • עייפות, חולשה או ממאכל
  • מצב נפשי חלופי (confusion, drowsiness)
  • נשימה מהירה ועמוקה (כפירה כוסמול)
  • ריח נשימתי (acetone)

מכיוון שגלוקוז בדם עשוי להיות רק גבוה יחסית (למשל, 150-250 מ"ג / DL), מרפאים חייבים להיות מדד גבוה של חשד.היצירה האבחון צריך לכלול מדידת קטונים (beta-hydroxybutyrate הוא המועדף), arterialerial או venous דם מעכב ניתוח גז בדם, ו- pH venous מתחת 7.3 או דומי מתחת 15Eq / Lnes משולב אפילו לא אבחון גבוה של גלוקוז.

אסטרטגיות לחיקוי סיכונים

בהתחשב בכך מעכבי SGLT2 מספקים הטבות לב וכלי דם משמעותיים, הגישה הטובה ביותר היא לא להימנע מהם לחלוטין אלא ליישם אסטרטגיות הקטנת סיכונים זהירים.ניתן לחלק את אמצעי המפתח לשלושה שלבים: הערכת טרום-הדחקה, ניטור מתמשך וניהול יומיומי חולה.

הערכה מוקדמת

  • (FLT:0) בחירה: FLT:1 להימנע משימוש מעכבי SGLT2 בחולים עם סוכרת מסוג 1 (off-label) ובאלה עם היסטוריה של DKA חוזרת או מחסור אינסולין חמור.בסוכרת מסוג 2, להעריך את מילואים האינסולין האנדרוגני של המטופל; חולים עם שליטה גליקולרית ירודה על מנות אינסולין מרובות וגמישות גבוהה מאוד עשוי לא להיות מועמדים אידיאליים.
  • (FLT:0) לחנך מטופלים על סימפטומים: FLT:1 לפני תחילת התרופה, ייעוץ חולים על הסימנים של קטונה (nausea, הקאה, כאב בטן, קיצור נשימה) ולהורות להם לבדוק רמות קטון דם אם הסימפטומים להתרחש.
  • (FLT:0) של שיקולים תזונתיים: FLT:1; עו"ד נגד דיאטות דלות פחמימות או קטוגניות קפדניות בזמן על מעכבי SGLT2, להזהיר מפני צריכת אלכוהול מוגזמת.
  • (FLT:0)Plan לניתוח: 1FLT 1 תזמון הליכים בחירה עם תוכנית להחזיק מעכב SGLT2 לפחות 24 שעות (כמה הנחיות ממליצים 48 שעות) לפני הניתוח, קורות חיים רק לאחר המטופל הוא אכילה ושתייה בדרך כלל לאחר הניתוח.

פיקוח מתמשך

  • (FLT:0)Routine מעקב: 1 בכל ביקור מעקב, לשאול על כל מחלה, אשפוזים, או סימפטומים המציעים של קטואידוזיס.
  • (FLT:0) ניטור אלקטרוני: FLT:1hil כי מעכבי SGLT2 להגדיל אובדן אלקטרוליטטי השתן, במיוחד נתרן אשלגן, בדיקות תקופתיות של אלקטרוליטים סרום הם מלכוד, במיוחד בחולים קשישים או אלה לוקחים diuretics.
  • (FLT:0) בדוק תרופות אחרות:FLT:1 השימוש המקובל של סודיות אינסולין (למשל, sulfonylureas) או אינסולין עצמו דורש התאמות מינון זהירים בעת החל מעכב SGLT2 כדי למנוע hypoglycemia. overly אגרסיבי של מינון אינסולין יכול להגדיל את הסיכון קטוזיס פרדוקסלי, כך titrate אינסולין לאט.

חוקי מחלה

כאשר מטופל על מעכב SGLT2 מפתח מצב רפואי חריף שפוגע בצריכה הפה (למשל, הקאה, שלשולים, חום גבוה או זיהום), יש צורך בפעולה מיידית:

  • (ב) ,0) הפסקת זמן: 1FLT: החזק את מעכב SGLT2 עד שהמטופל התאושש לחלוטין מנוזל רגיל וצריכת מזון.
  • (FLT:0) צריכת קלוריות וצריכת קלוריות: אנדרל 1 (ראה: ⁇ 1) עודדו נוזלים ברורים וארוחות קטנות, תכופות המכילות פחמימות כדי לדכא קטוגנזיס.
  • (FLT:0) מוניטור קטונים: 1FLT) בדוק שתן או קטונים בדם כל 4-6 שעות במהלך המחלה.אם קטונים עולים מעל 1.0 מ"מol / L, להגדיל את צריכת הפחמימות וhydrate אגרסיבי.
  • (FLT:0) אינסולין או תרופות אחרות: FLT:1 לעולם לא להפסיק לחלוטין אינסולין סוכרת מסוג 1; סוכרת מסוג 2, לשמור על אינסולין ביזל אם המטופל משתמש בו, כפי אינסולין עוזר לדכא ייצור קטונה.
  • (ב) טיפול רפואי דחוף: אם החולה אינו יכול לסבול נוזלים, יש הקאה מתמשכת, או מתפתח מצב נפשי משתנה, הם צריכים ללכת לחדר מיון.

טיפול ב-SGLT2-Associated Ketoacidosis

כאשר המטופל מציג חשדות של אקודקה, ההנהלה עוקבת אחר פרוטוקולים סטנדרטיים של DKA עם שינויים מסוימים.

  1. (ב) ,0) , לעומת זאת, ה-SGLT2 מעכב את ה-SGLT2 באופן מיידי.
  2. (ב) [15] ,0) ,5 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  3. (FLT:0)Provide אינסולין intravenous אינסולין Fancy 1: (עדיף באמצעות היתוך מתמשך) כדי לסגור קטוגנס, גם אם גלוקוז בדם אינו גבוה מאוד. כי רמות גלוקוז יכול להיות רק גבוה מתון, חיוני להימנע היפוגליקמיה; לשקול במקביל ניהול dextrose (למשל, D5W או DW10W) נופל פעם מתחת 200 מ"ג.
  4. (ב) ,0) חוסר איזון אלקטרוליטי נכון (FLT:1), במיוחד אשלגן, אשר יכול לרדת במהירות כאשר אינסולין ניתן.
  5. (ב) [15] רמות הטון קטנון 1 (ב- 2-4 שעות עד להחלטתה (beta-hydroxybutyrate Normalized and anion Gap) נסגרו.
  6. (ב) לא לחדש את מעכב SGLT2, עד שהסיבה הבסיסית של הפחתת הסיכון, והחולה לא אישרה כי אין גורמי סיכון מתמידים.

מחלוקות קליניות ושפעי ראיות

למרות מחקר נרחב, כמה היבטים של מעכב SGLT2 - הקשורים קטפידוזיס נותר שנוי במחלוקת. שאלה אחת ללא פתורה היא האם הסיכון הוא אחיד על פני כל הסוכנים בכיתה. כמה לאחר הניתוחים פוסט-הואק מציעים כי הסיכון עשוי להיות מעט גבוה יותר עם קנביפטן בהשוואה ל empagliflozin, אבל ההבדל המוחלט הוא קטן ו confounding קשה כדי לא לכלול.

אזור שנוי במחלוקת נוסף הוא הרעיון כי ניטור ketone שגרתי בכל המטופלים אסימפטומטיים על מעכבי SGLT2 יכול למנוע DKA. הראיות מראה כי רוב הפרקים מופעלים על ידי שינויים מחלה או תרופות, והקרנה שגרתית של קטונים בחולי שינה יציבים לעתים רחוקות לחזות אירועים, המוביל חרדה מיותרים ועלויות.

לבסוף, משך הזמן האופטימלי של מעכב SGLT2 לפני הניתוח אינו מוסכם באופן אחיד על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) פרסם אזהרה הממליץ כי מעכבי SGLT2 יופסקו לפחות 3 ימים לפני ניתוח בחירה.חברות אחרות, כגון המכללה האמריקנית למנתחים ואגודת הסוכרת האמריקאית, הציעו מעט קווי זמן שונים (24-48 שעות).

המלצות

ארגוני סוכרת גדולים שילבו את הפחתת הסיכון לדיווחים הקונצנזוס שלהם.האיגוד האמריקני לסוכרת (ADA) תקנים של CareFLT:0(זמין באינטרנט) ,FLT:1 ממליץ להימנע מעכבי SGLT2 בחולים עם היסטוריה של DKA, הפסקתם 24-48 שעות לפני הניתוח המתוכנן, והוראות להפסקת זמניות במהלך מחלה חריפה.

בינתיים, דוח הקונצנזוס של FLT:0ADA/EASD על ניהול תרופותרפיות FLT:1 מדגיש חינוך המטופל כבסיס למניעת הריון.יש ללמד חולים לזהות סימפטומים מוקדמים של קטוזיס ומתי להחזיק את התרופה.

מסקנה

מעכבי SGLT2 נשארים כלי יקר בניהול סוכרת מסוג 2, המציעים הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים, אשפוזים של כישלונות לב והתקדמות מחלת כליות.הסיכון של קטואידוזיס, בעוד נמוך, הוא אמיתי ודורש תשומת לב משני רושמים וחולים. על ידי הבנת הפתולוגיה של euDKA, זיהוי של אנשים בסיכון גבוה, יישום פרוטוקולים של ימי מחלה, ולהבטיח תקשורת סבלנית, תוך כדי למקסם את היתרונות הבריאותיים חמורים, תוך כדי להקל על ידי אופטימיזציה של תופעות לוואי של תופעות לוואי של תרופות אלה.

מחקרים מתקדמים ממשיכים לחדד את ההבנה שלנו של מטופלים הם רגישים ביותר וכיצד הכי טוב למנוע ולטיפול בסבך הזה.עבור עכשיו, גישה מאוזנת - תוך התייחסות מעצימת מעכבי SGLT2 למועמדים מתאימים, שמירה על המשמר, ולפעול במהירות כאשר דגלים אדומים מתעוררים - שימוש בטוח ויעיל בתרופות עוצמתיות אלה.

לקריאה נוספת, הסקירה הניתנת לסקירה של ברק et al. (2020) ב-FLT:1Current DiabetesFLT:2,3,2,3, מספקת סיכום מצוין של הראיות על SGLT2 מעכב קטאידוזיס - דחוס.