סוכרת מסוג 1 (T1D) היא מצב אוטואימוני כרוני המאופיין על ידי הרססלקטיבי של תאי בטא הלבלבלבלבלב, האחראים לייצור אינסולין.התקפה חיסונית חסרת רחמים זו מובילה למחסור אינסולין מוחלט והתלות לכל החיים על טיפול תרופתי.הנהגים היסודיים של התקפה ממוקדת-עצמית זו מוצגים באופן אוטומטי-מולקולות שמקורן בתאי הבטא עצמם, אשר מוכרים בטעות כזרים על ידי הידע החיסוני, אשר ניתן לחדור באופן דרמטי יותר, אשר ניתן לחדור, אשר יתורגמים, אשר מעורבים בתאים חיסוניים, אשר הם בעלי-ידי המערכת החיסונית, אשר מעורבים יותר, אשר מעורבים יותר, אשר הם בעלי-ידי המערכת החיסונית, אשר הם בעלי-מתאים חיסונית, אשר הם בעלי-מתאים חיסוניים, אשר הם בעלי-מדומים יותר, אשר מעורבים יותר, אשר הם בעלי-ידי המערכת החיסונית, אשר מעורבים יותר, אשר הם בעלי-מתאים חיסוניים, אשר מעורבים באופן דרמטי יותר, אשר מעורבים יותר, אשר מעורבים יותר, אשר הם בעלי-ידי המערכת החיסונית, אשר הם בעלי-ידי המערכת החיסונית, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר הם, אשר

מה הם אוטוגנטיסטים ולמה הם חשובים?

נוגדנים הם חלבונים אנדוגניים, כי בנסיבות רגילות, נסבלים על ידי המערכת החיסונית.באינדיבידואלים עם נטייה גנטית ותחת השפעות סביבתיות ספציפיות, מנגנוני סובלנות מתפרקים. Autoreactive T ו B לימפוציטים הופכים מופעלים, ואנטי-גנטיסטים תאים בטא להפוך מטרות של תגובה אוטואימונית מתואמת.

המשמעות הקלינית של autoantigens מרחיבה מעבר לפתולוגיה. Autoantibodies - המוצרים המסולקים של B הפעלה נגד autoantigens אלה - הם ביומרקרים חזקים עבור חיזוי מחלה עלה, התקדמות ממריץ, ו ניטור תגובות להפרעות חיסוניות. לדוגמה, נוכחות של נוגדנים מרובים בילד אסטרומטי נושאת סיכון של פיתוח גישות קליניות T1D כי מעל 100% ניסיון חיוני למניעת חשמל ומניעה.

מפתח אוטומטים ב-T1D: דיוקן מולקולרי

אינסולין

אינסולין עצמו הוא הסימן האוטיסטי הישיר ביותר, המיוצר באופן בלעדי על ידי תאי בטא. Autoantibodies לאינסולין (IAA) הם לעתים קרובות הסימן הסרולוגי המוקדם ביותר של אוטואימוניות, במיוחד אצל ילדים.מולקולה האינסולין מכילה אפיטופים מרובים המוכרים על ידי CD4+ ו- CD8+ T. בין אלה, peptide B-23 הוא מטרה דומיננטית בחולי סוכרת לא-לא-מין (NO) ו-או חולה-אינסולין הוא גורם באופן משמעותי לתאים אנטי-אימין (או סוכרתיים) הוא גורם לסרטן-אימין) הוא גורם לסרטן-אימין (או נוגד אינסולין ספציפי).

Glutamic Acid Decarboxylase 65 (GAD 1965)

GAD65 הוא אנזים המעורב בסינתזה של הנוירוטר GABA, למרות שהביטוי שלו אינו מוגבל לתאי בטא (הוא נמצא גם בנוירונים ו Testis), GAD65 הוא אוטוגני גדול ב T1D.אנטי-GAD65 נוגדנים עצמיים (GADA) הם נפוצים מאוד בחולים מאובחנים לאחרונה ונמצאים גם בהתפרצות של אנשים עם תסמונת דלקת מפרקים נדירה, למרות שלעתים קרובות יש צורך ב-65 נוגדנים עצמיים (GD) יש צורך ב-DCT) יש השפעה רחבה יותר.

אינסולין-Associated חלבון 2 (IA-2)

IA-2 (הידוע גם בשם תא ה-Diggen 512) הוא חלבון טרנסמברין שהוכנס לאינסולין cerory granules.It שייך למשפחת צמיגים צמיגיםrosine phosphatase, אם כי הפעילות האנזימטית שלה שנויה במחלוקת. Autoantibodies to IA-2 (IA-2A) מופיעה מאוחר יותר בשלב הטרנטיקליני בהשוואה ל-IAA ו-GADA, אך היא קשורה לעיתים קרובות ל-A-A-A-A-A-A-2D.

Znc Transporter 8 (ZnT8)

ZnT8 (SLC30A8) הוא מובלת אבץ ספציפית של בטא-אי המאפשרת קריסטל אינסולין אחסון.גלו בשנת 2007 באמצעות מסך פרוטומיטי, ZnT8 אוטומטי אנטיביוידיים (ZnT8A) נמצאים בכ-60-8 אחוזים מהחולים החדשים ב- T1D. חשוב, ZNA8 יכול להיות מזוהה באבחון שלילי עבור רמות ה- ZN2D2, במיוחד לאחר אבחון קליני של סוכרת מסוג 2D.

הצעות נוספות ל- Autoantigens

מולקולות אחרות המוכרות על ידי T1D autoantibodies כוללות chromogranin A, proinsulin, Islet amyloid פוליpeptide (IAPP), ואת tetrain CD81.הזיהוי של autoantigens אלה הרחיב את רפרטואר המטרה ומציע כי התגובה אוטואימונית עשויה להרחיב לאורך זמן - תהליך המכונה פיזור אפיטופים.

מכניזם של הדור של נוגדנים עצמיים והתקדמות המחלה

יכולת גנטית: חיבור HLA

גורמי הסיכון הגנטיים החזקים ביותר עבור T1D הם אלים של האנטיגן הלוקציטים האנושי (HLA) Class II גנים, במיוחד FLT:0DRB1FLT:1,FLT:2DQA1igtureFLT 3, ו-FLT:4DQ1FLT:5 .

טריגרפי סביבה ומזל דיסורגוציה

שום גורם סביבתי יחיד הוכח לגרום T1D, אבל מחקרים אפידמיולוגיים לא למנוע זיהומים ויראליים (במיוחד enteroviruses), הקדמה מוקדמת של חלב פרה, ויטמין D מחסור, ואת זיהומים ויראליים מעיים עלולים לגרום לחיסון באמצעות חיקוי מולקולרי (חלבונים וירטואליים הדומים לדלקתיים תאיים) או על ידי גרימת זיהומים דלקתיים של נגיף דלקת מפרקים לאחרונה כי ניתן להדביק תאים מסוג Cox-Hacks של תאים דלקתיים של תאים.

שינויים תרגומים (PTMs) ו- Neoepitopes

אחת ההתפתחויות המרגשות ביותר היא ההבנה כי beta-cell autoantigens לעבור PTMs - כגון deamidation, citrullination, ו transglutamination - אשר יוצר ניאופיטופס לא קיים בחלבון הילידים. לדוגמה, deamidation של אינסולין יכול לשנות peptide המחייב H-DQ8, יצירת אפיטופים תאים כי לברוח באופן דומה, 000 של תאים, או תאים אחרים של TADDN.

אנטיגן מתפשט וקידמה

אוטואימוניות מוקדמת מתחילה לעתים קרובות עם פעילות מחודשת לאנטיגן יחיד (למשל אינסולין) ולאחר מכן מתפשט למולקולות אחרות (GAD65, IA-2, ZnT8) דפוס זה, המכונה intra- and intermolecular אפיטופ מתפשט, מראה את היקף ההרס של תאי בטא-תאים על פני זמן יכול לשלב ולזהות חלונות של הזדמנויות עבור מחקרים הראו כי יש יותר סיכון קליני או יותר עבור ילדים בסיכון גבוה יותר.

מחקרים מתקדמים במחקר אוטונטיגן

המונחים: high-Throughput Antibody Profiling and Arrays

פלטפורמות מרובות, כגון מיקרוריונים חלבון, מאפשרות כעת מדידה במקביל של נוגדנים אוטומטי נגד עשרות בעלי פוטנציאל אוטומטי.טכנולוגיות אלה חשפו מטרות חדשות (למשל, tetraspanin-7) ואישרו כי חתימות נוגדנים יכולות לחזות מחלה עם דיוק גבוה.היכולת למסך מספר גדול של דגימות מקבוצות לידה כמו TEDDY (Detraspanin-75in-ants) סיפקו תובנות דומות להופעתו של נוגדנים צעירים ללא תקדים.

אימונולוגיה של T Cell Receptors ו-HLA-Peptide Complexes

מחקרים קריסטלוגרפיה פתרו את המבנים תלת-ממדיים של כמה מורכבים של T1D-relevant HLA-peptide, כגון HLA-DQ8 מחויב לחטוף אינסולין. מבנים אלה חושפים כיצד מולקולות HLA קשורות למחלה להכיל peptogenic נוגדנים עצמי וכיצד קולטן תא עוסק בעיצוב רציונאלי זה של מולקולות קטנות וביוטכנולוגיה כי אינטראקציה זו היא חסימת מבטיח עבור מחסומים נוגדים חיסוניים נוגדנים.

Immune Complex Analyses ו- B Cell Repertoire Sequencing

באמצעות ספקטרומטריה המונית לנתח קומפלקסים חיסוניים מבודדים מ sera המטופל זיהה ישירות את החלקים autoantigen כבולים על ידי הפצת נוגדנים אוטומטי.concurrent, הדור הבא של קולטן תאי B (BCR) ברפרטואר הטמונים הלבישים הלבלבים הלבלבים את החידושים לימפה הלבישומים כה דרמטיים דפוסים כי משקפים את ה- Antigen-gen-gen המתמשך של נתונים אלה עשוי ליזום באופן אוטומטי.

יישומים קליניים והשלכות טיפוליות

אבחון מוקדם ו staging

המדידה של נוגדנים עצמיים נגד אינסולין, GAD65, IA-2, ZnT8 היא עכשיו סטנדרטית עבור סקר קרובי משפחה מדרגה ראשונה וזיהוי אנשים בסיכון באוכלוסייה הכללית. Staging Systems (כפי שמציעה ADA ו-JDRF) להגדיר שלב 1 ( ⁇ 2 נוגדנים אוטומטי, ולאמוגלימה), שלב 2 (2אנטיbodies, ו-Demia) עם שלב 3 קליניקה (שלב ראשון) עם אבחון מדויק של טיפול תרופתי, לעומת זאת, עם אבחון אוטומטי, עם אבחון של טיפול תרופתי, לעומת זאת, בדיקה מדויקת של טיפול תרופתי, ו-DSTD) עם אבחון אוטומטי, עם אבחון של טיפולית 3.

Antigen-Specific Immunotherapy (ASIT)

במקום לדכא באופן נרחב את המערכת החיסונית, ASIT שואפת לשחזר סובלנות לבחירת נוגדנים.

  • (FLT:0 אורקל ואינסאל אינסולין: FIRLT:1) מחקרים קליניים ו קליניים חקרו האם משלוח mucosal של אינסולין יכול לגרום לתאי T רגולטוריים (Tregs) הניסוי טרום-POINT הראה בטיחות ומודולציה חיסונית.
  • (FLT:0GAD-alum זריקות:FLT:1) GAD נוסחת עם hydroxide אלומיניום נבדק במספר ניסויים עם שימור משתנה של סודיות אינסולין אנדוגנית, במיוחד אצל אנשים עם תפקוד תא בטא חיקלי וסוגים ספציפיים HLA.
  • (FLT:0) חיסון מבוסס פפטיד: FIRLT:1 , peptified peptide, כגון רצועות peptide שינוי כי לקשור HLA אבל לספק אות נסבל (למשל, קוקטייל IMCY-0098 peptide), הם במחקרים מוקדמים-phase.
  • (FLT:0) חלקיקים ומשלוח לימפוזה: ⁇ 1) Encapsulating autoantigens nanoparticles כי המטרה תאים ייצוג אנטיגן יכול לגרום לדלקת תאים T או Treg השונה ללא דלקת הלחמה מודלים בבעלי חיים להראות תוצאות מבטיחות, ניסויים אנושיים הם בדרך.

האנסים הביולוגיים מכוונים למצגת אוטוגנטית

נוגדנים מונוקלאליים לחסום מולקולות stimulatory משותף (למשל, abatacept, עלות המצור) או deplete T (אנטי-CD3, teplizumab) הראו יתרונות בשמירה הפונקציה beta-cell. Teplizumab, במיוחד, עיכובים משלב 2 עד שלב 3 T1D בממוצע של שנתיים. בעוד אלה אינם מכוונים לטיפולים תסמינים ישירות עם דלקת מפרקים חיסונית (Tunic) אשר מופעלת לאחר מכן, במיוחד, במיוחד, כי הם נוגדים טיפול תרופתית טיפול תרופתית טיפול תרופתית טיפול תרופתית טיפול תרופתית טיפול תרופתית עם דלקתי תיבות של דלקתי תיבות של דלקתי תיבות של דלקת מפרקים אוטומטית.

שאלות עתידיות ושאלות לא ידועות

למרות התקדמות ניכרת, כמה שאלות בסיסיות נשארות.מדוע יש אנשים עם סיכון גבוה HLA ו autoantibodies אף פעם לא להתקדם למחלה קלינית? האם רצף של פעילות אוטומטית שנקבע מראש או סטוצ'יסטיות? האם אנו יכולים לעצב immunotherapies כי הם מותאמים לפרופיל אוטומטי של הפרט? - âximcreects בסופו של דבר, â ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

המושג "ריפוי ספציפי אנטיגן" הוא טעת אבל בפני אתגרים: הצורך בהתערבות מוקדמת לפני אובדן תא בטא נרחב, האפשרות של החזרת סובלנות שכבר נשברה, ואת הסיכון של גרימת אנפילקסיס או תופעות לוואי אחרות. מחקרים פרה-קליניים באמצעות קולטן אנטיגן צ'ימרני (CAR)-Treg מכוונת נגד beta-אוטומטיים הם גישה יצירתית עכשיו, כמו בדיקות אדפטיות, גם עם תאים חלופיים, כמו גם עם תאים חלופיים, כמו תאים נוגדים, כגון תאים נוגדים, עם תאים נוגדים-דלקתיים, או תאים חלופיים, כמו גם עם תאים נוגדים.

רשתות שיתופיות כמו TRIATNet, FLT:0JDRIRFLT ( 1:1), ו- TheFLT:2NIDDKIRFLT 3 ממשיך להתקדם על ידי מימון מחקרים ארוכי טווח וניסויים קליניים המשלבים נקודות קצה מבוססות אוטוגנטיות (Tunant-based Endpoints) אפילו הבנה מכניסטית עמוקה יותר של כיצד שינויים לאחר המעבר של T-translationalational-C-reactivity וכיצד ניתן לחקות אסטרטגיות חדשות של מצגות.

לסיכום, נוגדנים הם בלב של פתוגנזה T1D - מהגורם המולקולרי של הפעלה חיסונית לסימן הביולוגי הקליני המשמש לאבחון מוקדם ואת המטרות הטיפוליות לסובלנות ספציפית אנטיגן.כפי מחקר ממשיך לפענח את המורכבות של התגובה החיסונית המונעת על ידי אוטומטי, התקווה היא כי מולקולות אלה ישמשו לא רק אותות של מחלה אלא גם את המפתח לריפוי עמיד.

(ב) [ה]הקרא: [ה] [ה] [ה]] [ה]] [ה]] [ה]]], [ה], [ה]], [ה]]], [ה]], [ה], [ה], [ה]], [ה] [ה]], [ה] [ה']]], [ה']'[ה']']']']'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''