מחלת עיניים דיבקית, במיוחד סוכרתית retinopathy (DR), נותרה גורם מוביל לעיוורון מונע בקרב מבוגרים בגיל העבודה ברחבי העולם.המצב נובע מנזק שנגרם על ידי היפרגליקמיה כרונית למיקרו-vasculature, המוביל לדליפה מתקדמת של פתירות, Ischemia, ובסופו של דבר ניאוvascularization יעיל, למרות הזמינות של טיפולים יעילים כגון נגד דלקת מפרקים מולקולרית (Fgic-R) גורם טיפולי) ו-דלקתיפטימיטיבית לעתים קרובות דורש זריקות טיפול תרופתיות מרובות.

Pathophysiology של דיבקיטונופתיה ואת Rationale עבור טיפול כפול

רטינופתיה דיבקית היא סיבוך עצבי של סוכרת.המחלה מתקדמת דרך שלבים: DR לא-פרו-חיים מתון (NPDR) ל-NP חמור, ולבסוף DR פרו-חיים (PDR). דיבה מקולרית דיבטית דיאבקית, גורם מוביל לאובדן ראייה, יכול להתרחש בכל שלב.הפתולוגיה הבסיסית כוללת אינטראקציה בין-דלקתית: דלקת מפרקים, דלקתית, דלקתית, דלקתית, דלקתית (דלקת דלקתית) דלקתית (דלקת דלקתית) או דלקתית (דלקת דלקתית) או תגובה דלקתית (דלקתית) על פני דלקתית) דלקתית (דלקת דלקתית) על פני דלקתית (דלקת דלקתית) על פני דלקתית (דלקת דלקתית) על פני דלקתית) על פני דלקתית (דלקת דלקתית) או תגובה דלקתית) על פני דלקתית (גורם דלקתית) על פני דלקתית (דלקת דלקתית) דלקתית (דלקת דלקתית) דלקתית) דלקתית) דלקתית (דלקת דלקתית) דלקתית (דלקת דלקתית) דלקתית (דלקת דלקתית) על פני דלקת ריאות (דלקת דלקתית) על פני דלקתית) על פני דלקת ריאות דלקת דלקתית) על פני דלקתית (דלקת דלקתית

תקן נוכחי של טיפול DME ו- PDR מתרכזים זריקות intravitreal של סוכני אנטי-VEGF (למשל, Runibizumab, aflibercept, bevacizumab, ו-brolucizumab) בעוד טיפולים אלה יעילים בהפחתת דליפות דליפות ו neovascularization, הם לא לטפל ישירות במרכיב דלקתי של המחלה.

טיפול כפול מציע את הפוטנציאל להתערב מוקדם יותר ומקיפה יותר.על ידי שילוב סוכן אנטי-VEGF עם קורטיקוסטרואידים או מולקולה אנטי דלקתית מסוימת, רופאים שואפים להשיג תוצאות אנטומיות וויזואליות גבוהות יותר תוך הרחבת המרווח בין טיפולים.הרציונלית נתמך על ידי ראיות כי חולים לעתים קרובות יש חיסנוכי אפילו לאחר מקסימום אנטי-GF, המציע טיפול לא-GF נשאר פעיל.

התפתחות פורמולציה סמים

המושג של טיפול משולב אינו חדש לרפואת עיניים, אלא פיתוח של ניסוחים יציבים, קבועים-קבועים מואצ בשנים האחרונות.היסטורית, טיפול בשילוב מעורב זריקות נפרדות של שני סוכנים באותו ביקור, הידוע בשילוב "בלתי אפשרי" שילוב.עם זאת, גישה זו מגבירה את זמן ההליך, סיכון של דלקת ריאות, ואי נוחות קבוע.

Anti-VEGF ו- Corticosteroid

אחד השילובים המלומדים ביותר הוא זוגות סוכן אנטי-VEGF עם קורטיקוסטרואידים כגון dexamethasone או triamcinolone acetonide. Corticosteroids מדכאים צייטוקין דלקתי מרובים, לייצב את מחסום הדם-retinal או להפחית את המבוך המקולארי באמצעות מנגנונים מעיכובים ייחודיים של VEGFion.

חידוש בולט הוא השילוב של aflibercept עם גסטרויקוסטרואידים מתמשכת המסופק באמצעות מערכת מיקרו-חלקיק ביו-דידה. מחקרים קליניים הראו שיפור חדירה רטינית ורמות סמים ממושכות בהשוואה זריקות נפרדות.שלב II מחקרים דיווחו על הפחתות גדולות יותר בעובי הרטיננטלי המרכזי ומשך אמצעי תקשורתי ארוך יותר של השפעה, המאפשרות ל-12 שבועות בין טיפולים אלה עשוי להגיב במיוחד לחולים אנטי-גנטיים.

Anti-VEGF ו- Small-Molecule Anti-Inflammatory Agents

מעבר לקורטיקוסטרואידים, החוקרים חוקרים שילובים של סוכנים נגד VEGF עם מולקולות אנטי דלקתיות ממוקדות כגון נוגדנים אנטי-TNF-α, מעכבי interleukin, מעכבי kinaseors tyrosine.המטרה היא להשיג השפעות אנטי דלקתיות חזקות ללא תופעות לוואי משניות של סטרואידים, כגון היווצרות ועומס מוגבר.

לדוגמה, שילוב של ריץ'ימוב עם טיפול לא סטראידאלי נגד דלקת דלקת דלקת (NSAID) כמו Npafenac נחקר כטיפול נספח כדי להפחית דלקת פריצת דרך.עם זאת, שילוב מערכתי עם סוכנים אוראליים עשוי להגביר את הסיכון המערכתי.Dose קבוע דלקת מפרקים intraocular ניסוחים שילוב של VEGF ומולקולה קטנה של מעכבי תגובה כולל, או גורם משלים של מערכת ההפעלה.

Nanoparticle ו- Sustained-Release Systems

ההצלחה של ניסוחים שילוב תלויה באופן משמעותי בטכנולוגיית המשלוח.מערכות מבוססות ננו-חלקיק מאפשרות עומס משותף של תרופות עם שפע שונה ושחרור קינטיקה. nanoparticles מבוסס פולימר, לימפודס, ו dendrimers מונדסים כדי לבודד את חלבון אנטי-VEGF ואת corticosteroid או נגד דלקת מפרקים, כוללים יתרונות הגנה מפני סרטן chiceric, ו-rapticial שבועות, כדי לשפר את הדיכאון, כדי לשפר את הדיכאון, כדי להפיץ תרופות נוגדות, ו-ficremegicial, ו-gicial, כדי לשפר את הדיכאון, כדי לשפר את הדיכאון, כדי לשפר את הדיכאון, כדי להפיץ את הפחתת תרופות נוגד משככי כאבים, ולהפחית את הפחתת תרופות נוגדותרפי, ו- משככי כאבים, ו-pericial, ו-fextracanal, ו-gicremegicial, כדי לשפר את רמות הגנה מפני סרטן משככי כאבים, ו-frantgicial, 000 שבועות, ו-aphericial, ו-pidicrexitgicremegicial, כדי לשפר את הפחתת תרופות נוגד דמנציה שבועות, ו-Recapel

פלטפורמה מבטיחה אחת משתמשת פולי(lactic-co-glycolic חומצה) (PLGA) microparticles שיכול לשחרר שתי תרופות באופן משמעותי: פרץ ראשוני של corticosteroid ואחריו שחרור מתמשך של סוכן אנטי-VEGF. דפוס דו-phasic זה עשוי להתאים את הצורך הקליני, כמו דלקת היא הפעילה ביותר במהלך המחלה.

ניסויים קליניים עבור מוצרי שילוב מבוססי חלקיקים מתקדמים.המחקר החשוב (NCT04108442) העריכו את הבטיחות והיעילות של השתלת שחרור כפולה המכילה aflibercept ו corticosteroid בחולים עם DME. תוצאות הראו שיפור חדות הראייה ושיעורים נמוכים יותר של חזרות ממותת מקולרי בהשוואה לתרופה בלבד, עם צורך עבור זריקות נמוכות יותר של נתונים מתקדמים.

עדויות קליניות ו-Outcomes

ניסויים קליניים רבים ביססו את ההוכחה של מושג עבור טיפול משולב ב DME. A ציוני מחקר על ידי רשת המחקר הקליני דיבקינופתיה (DRCR.net) בהשוואה ®Rtravitreal Runibizumab בתוספת לייזר מהיר או מופרע עם triamcinolone בתוספת לייזר. בעוד הזרוע הטרימפטומטרון הראה יתרון אנטומי מוקדם, אירועים שליליים הקשורים סטרואידים הפחיתו את התועלת ארוכת הטווח שלה, עם מינונים חדשים יותר, עם , עם מינונים משופרים יותר, עם , עם מינונים משופרים יותר ויותר.

פרוטוקול DRCR.net U העריך את תוספת של השתל dexamethasone ל- Runibizumab בעיניים עם DME מתמשך לאחר שישה חודשים של טיפול נגד VEGF. הקבוצה המשולבת הייתה רווחי ראייה טובים יותר ושיפור אנטומי מאשר הקבוצה רץbizumab-רק, אם כי עם שיעורי גבוה יותר של לחץ תוך עיני גבוה יותר תומך הניסוי הזה תומך בשימוש של טיפול בשילוב כמו אסטרטגיית הצלה עבור refractory עבור DME.

לאחרונה, הניסויים KESTREL ו-KITE עבור ברוקישומב, ריכוז גבוה נגד VEGF, הראו כי עמידותו יכולה להיות מורחבת ל 12 שבועות.שלב של ברוקוזמבואב עם דלקת קוליקוסטרואידים נמוכה עשוי להאריך מרווחי הזרקת נוספים מעבר שישה חודשים.

ראיות מתפתחות גם תומך בשילוב טיפול עבור DR.הניסוי CELEBRATION העריך את השילוב של photocoagulation הלבלב (PRP) עם אנטי-VEGF ו corticosteroid. הזרוע הכפולה הראה שיעור נמוך יותר של סיבולת vitreous ופחות צורך בפירוק.

היתרונות של שילוב קבוע-Doseשילוב פורמולציה

השינוי מניסיוני לנוסחאות שילוב קבועות מציע כמה יתרונות ממוקדים ומדרגים של מטופלים.

  • (FLT:0) יעילות מוגברת באמצעות מנגנונים סינרגיסטים:FLT 1:1 Targeting VEGF ודלקת במקביל יכול לשפר את התוצאות האנטומיות, כגון החלטה גדולה יותר של צמת מקולרי, ותוצאות פונקציונליות כמו רווחי חדות חזותית. Synergy מאפשר מינונים נמוכים יותר של כל סוכן, צמצום הסיכון הרעילות.
  • תדירות הטיפול:0 (FLT:1 ; השתלות שילוב של השתלות יכול להאריך מרווחים בין חודש לשישה חודשים.זה מקטין את נטל החולה, נסיעות, איבד את הפרודוקטיביות, במיוחד עבור אלה עם גישה מוגבלת למומחים ברשתית.
  • (FLT:0) הערכת דבקות בחולה: FLT:1 , משטרים סימפולניים משפרים את עמידה.מטופלים נוטים יותר לשמור על מינויים מתוכננים כאשר ביקורים מעקב הם מעוקלים עוד יותר בנפרד. Adherence הוא גורם ידוע בתוצאות ארוכות טווח במחלות עיניים כרוניות.
  • (FLT:0) הסיכון המשוחרר של תופעות לוואי מערכתיות: ההרחבה המקומית: 1:1 לתוך המסירה המוארך מצמצם חשיפה מערכתית לסמים שעלולים לגרום אחרת להפחתה או לאירועים thromboembolic.
  • (FLT:0) סיכונים פרו-תרבותיים: 1FreaLT:1 זריקות פחות משמעות להזדמנויות עבור דלקת ריאות, ניתוק מחדש, או אנתרופולוגיה מזיקה.כל זריקה תוך-אטואלית נושאת סיכון קטן אך מצטבר, כך צמצום ספירת ההזרקה על פני חיי המטופל הוא משמעותי.

בנוסף, שילובים יכולים לשפר את יעילות העלות.למרות שהמחיר לכל הצדדים עשוי להיות גבוה יותר, ההפחתה בביקורים, הליכי הזריקה וסיבוכים הקשורים יכולים להוריד את עלויות הבריאות הכלליות.מודלים הכלכליים המוקדמים לבריאות מציעים כי שילוב כפול למחצה יכול להיות עלות לעומת מונותרפיה נגד VEGF החודשי.

שיקולים בטיחותיים וסובלנות

בעוד שטיפול בשילוב מציע יתרונות, הוא גם מציג שיקולים בטיחותיים חדשים.קורטיקוסטרואידים, אפילו בצורות איטיות של שחרור, יכול לגרום ללחץ פנימי מוגבר (IOP), התקדמות קטרקט, וסיכון מוגבר לזיהום.שתלים קבועים-דוז חייבים להיות מתוכנן למזער את ההשפעות הללו. מולקולות סטרואידים חדשים כמו dexamethasone ו- fluocinone acetonide משמשים במינונים נמוכים, וכמה השתלות תת-אומטיות עד לשלב מאגרים.

שילובים הקשורים לביולוגיה כמו נוגדנים אנטי-VEGF בתוספת מולקולות קטנות עשויים להיתקל ניסוח במיומנות, כגון aggregation או decortion. חומרים מתקדמים וטכניקות ליפיפיפיות קטנות משמשים כדי לשמור על יציבות. מסלולים רגולטוריים דורשים יציבות נרחבת ונתונים פרה-קליניים כדי להבטיח פרופילים עקביים.

בחירת המטופל היא קריטית.אלה עם היסטוריה של DrDeramus המושרה סטרואידים עשויים להיות בלתי מתאימים עבור שילובים המכיל corticosteroid. בדיקות גנטיות עבור רטיקוסטרואידים עשוי לעזור להתאים אישית טיפול באופן דומה, חולים עם זיהום אורקולי פעיל או ניתוח עיניים לאחרונה דורש זהירות. על שלב III מתמשך הניסויים יספקו נתונים בטיחות לטווח ארוך עם גודל מדגם גדול מספיק כדי לזהות אירועים נדירים.

כיוונים עתידיים ורפואה אישית

העתיד של טיפול בשילוב עבור מחלת עיניים סוכרתית הוא אישיזציה וחדשנות מטרות סמים.ביומרקרים כגון רמות הומור מוזרות של VEGF ו Cytokines עשויים להנחות אשר חולים להפיק תועלת ביותר מטיפול כפול. Imaging biomarkers כמו קוהרנטיות אופטית לmography angiography (OCTA) יכול לעזור לזהות אלה עם בעיקר phenotype דלקתי דלקתיות לעומת ischemicophenotype, המאפשר אפשרויות שילוב מותאמים.

מטרות חדשניות מעבר VEGF ו corticosteroids כוללות אנג'יופויצין-1/2, גורם צמיחה בעל עוצמה (PDGF), וממטריקס מתכתloproteinases (MMPs) שילובים לחסום הן VEGF והן ANG2, לדוגמה, הראו הבטחה במודלים פרה-קליניים להפחתת דליפות דליפות אשקולאריות ונורמליות לכיסוי דלקתי יכול גם יחד עם המקררים.

טיפול ג'ין כפלטפורמת משלוח עבור שילוב ביולוגים הוא עוד גבול. Adeno-compciated virus (AAV) וקטורים ניתן להנדס כדי לבטא הן חלבון אנטי-VEGF והן נספח אנטי דלקתי, מתן ייצור אנדוגני מתמשך.טיפול "פעם אחת" כזה יכול לחסל את הצורך עבור זריקות חוזרות לחלוטין, למרות שעדיין עומד בפני תגובות חיסוניות וארוכותנה של רמות ביטוי ארוכות טווח.

טכנולוגיות לביש וטלמדיקים יכולים לשלב עם טיפולים בשילוב כדי לפקח על פעילות המחלה מרחוק, להזהיר את המרפאות כאשר יש צורך בהזרקה תחזוקה.מערכות סגורות באמצעות ביוסנסורים תוך עיניים עשויים בסופו של דבר לאפשר שחרור תרופות לפי דרישה ממחסנים, טיפול אופטימיזציה בזמן אמת.

פגיעה רגולטורית במדינות יזרז גישה לנוסחאות שילוב.ה- FDA ו- EMA פרסמו הדרכה למוצרי סמים בשילוב קבועים, כולל המלצות ספציפיות למוצרים רפואת עיניים.מכירים רודפים ניסויים קליניים באמצעות עיצובים הסתגלותיים ונקודות קצה חלופיות כמו שינוי עובי מרכזי בשישה חודשים.

מסקנה

חידושים בשילוב של ניסוחים לסמים מייצגים צעד טרנספורמטיבי בניהול מחלת עיניים סוכרתית.על ידי התייחסות במקביל לנתיבים פתוגניים העיקריים - VEGF מונע angiogenesis ודלקת כרונית - טיפולים כפולים אלה מציעים את הפוטנציאל ליעילות גבוהה, עמידות ממושכת, ושיפור איכות החולה של החיים.שילוב של מערכות משלוח תרופות מתקדמות כגון חלקיקים והשתלות מתמשך הופך את השילוב של מציאות מעשית, תוך שמירה על פני סיכון מרכזי של אנשים קריטיים, תוך שמירה על יציבות קלינית, תוך שמירה על פני סיכון מקצועי של אנשים.

לקריאה נוספת על ניסויים קליניים של שילוב הנוכחי, מתייחס לאקדמיה האמריקנית של אופתלמולוגיה של רטינופתיה סוכרתית של אופטיקה (OFLT:1 ), סקירה מפורטת של מערכות ננו-חלקיק עבור טיפולים קלים זמינה ב- Ocular Therapy זמין ב-FLT:2PubMed DatabaseFLT 3: מידע על DR.