מבוא: מעבר ל- Single-Target Therapy ב DME

דיבקי מקולרי אדמה (DME) נשאר אחד הסיבוכים המאתגרים ביותר של רטינופתיה סוכרתית ומייצג את הגורם המוביל לאובדן ראייה בקרב מבוגרים בגיל העבודה במדינות מפותחות.במשך שנים, תקן הטיפול התמקד בגישות מונותרפיה - בעיקר נגד דלקת מפרקים טיפול תרופתי (אנטי-VEGF) ובמידה פחותה, corticooids) עם טיפול חד-דלקתי קבוע, לעתים קרובות, עם טיפול חד-דלקתי קבוע-כימי, שינה טיפול תרופתית, שינה טיפול תרופתית, עם טיפול חד-כיבית עם טיפול חד-חמצני, שינה טיפול חד-חמצני, או טיפול חד-חמצני, שינהורטי, יש צורך באפקטיבי, יש שיפור משמעותי, עם טיפול חד-דלקתי, עם טיפול חד-דלקתי, עם טיפול חד-חמצני, עם טיפול חד-כימי, עם טיפול חד-חמצני, אשר הפך טיפול תרופתי, עם טיפול חד-דלקתיאלי, אשר הפך טיפול חד-דלקתיאלי, עם טיפול חד-דלקתיאלי, עם טיפול חד-חמצני, עם טיפול חד-דלקתיקטומטי קבוע, עם טיפול חד-דלקתיקטומטי קבוע, עם טיפול חד-חמצני, אשר הפך טיפול חד-חמצני, לעתים קרובות, עם טיפול חד-

מאמר זה בוחן באופן ביקורתי את הרציונלי, בסיס ראיות, ואת היישום הקליני של טיפול כפול עבור DME אשר הוכיח עמידות monotherapy, ציור על ניסויים קליניים אחרונים בעולם האמיתי נתונים לספק תובנות ניתנות פעולה עבור רופאי עיניים ומומחים ברשתית.

הבנת דיבטי מקולרי אדמה: מחלה רב-תכליתית

DME מתפתח כתוצאה ישירה של היפרגליקמיה כרונית, אשר יוזם קדמיה של הפרעות ביוכימיות ותאיות בתוך המיקרוסקופית retinal.ההתמוטטות של מחסום הדם-retinal (BRB) הוא האירוע פתוגני מרכזי, המאפשר החלפת פלזמה, ליפופרוטפריים, ונוזל לצבור במרחב הנוסף של המקולה.

מסלולים מרובים מקושרים לנהוג BRB התמוטטות ב DME.הייצור של VEGF הוא נהג מבוסס היטב של vascular Permeability, אבל זה לא המתווך היחיד. inflammatory cytokines - כולל חולים בין-leukin-6 (IL-6), גידול necrosis factor-alpha (TF-α), ו-Moocytetractractant חלבון-1 (MC-tocular) מסביר באופן שווה את התפקידים ה-Ricial-R.

על פי המכון הלאומי לעיניים, כ-7.7 מיליון אמריקאים יש רטינופתיה סוכרתית, ואצלם, כ-750,000 יש DME הדורש טיפול.התרעות ממשיכה לעלות עם מגפת הסוכרת העולמית, מה שהופך את ניהול יעיל של עדיפות בריאות הציבור דחוף.

ה-Birden of Treatment-Resistant DME

גם עם טיפול אגרסיבי נגד VEGF, תוצאות בעולם האמיתי לעתים קרובות נופלות קצר של אלה דיווחו בניסויים קליניים ציוניים. נתונים ממחקרים גדולים של הרישום מצביעים על כך שעד 30-40% מהחולים עם DME מראים תגובה לא שלמה למונותרפיה נגד VEGF לאחר 12 חודשים של טיפול. חולים אלה חווים דלקת מפרקים רציפה או subretinal נוזל, מוגבל עלייה חדות ראייה, או דורשות תדירות בלתי-קיימא של זריקות כדי לשמור על בידוד.

התנגדות לטיפול מטילה נטל משמעותי על מטופלים, מערכות בריאות וחברה.מטופלים מתמודדים עם ביקורים חוזרים של מרפאה, אי נוחות הקשורה להזרקה, ואת המחיר הפסיכולוגי של תוצאות תת-אופטימיות.העלויות הכלכליות משמעותיות, הכוללות הוצאות רפואיות ישירות ועלויות עקיפות מפרודוקטיביות אבודה. יתר על כן, edema לא פתורה מובילה לפגיעה מתקדמת ולעתים קרובות בלתי נית של מקבלי צילום, תחת קורת הצורך האסטרטגיות יעילה עבור אסטרטגיות סלבריטיות.

מגבלות על מונופול: מדוע סוכנים בודדים נופלים

המגבלות של מונותרפיה ב DME נובעות מהמורכבות הביולוגית הטבועה של המחלה.סוכני אנטי-VEGF - כולל Bevacizumab, Runibizumab, ו- aflibercept - יעילים מאוד במתן VEGF-A, אך הם אינם מטפלים במרכיבים דלקתיים ולא מאומתים של התמוטטות BRB. בחולים עם נהגים דלקתיים, אנטי-GF יכול לייצר רק שיפורים צנועים או רק שיפורים קטנים.

monotherapy Corticosteroid, מועבר באמצעות שתלים intravitreal כגון dexamethasone (Ozuzuex) או fluocinolone acetonide (Iluvien), מציע אפקטים רחבים נגד דלקתיים על ידי מעכב מספר מסלולים ציטוקינים כראוי וייצוב של BRB.עם זאת, corticosteroids לשאת סיכונים היטב, כולל התקדמות מעגלית ומניעה (אורדמת) עם כמה טיפולים מתקדמים (אך גם כדי למנוע טיפול תרופתי).

photocoagulation לייזר, פעם עמוד השדרה של טיפול DME, כבר מושתל בעיקר על ידי טיפול תרופתי אבל שומר על תפקיד במקרים נבחרים. Focal או רשת לייזר יכול להפחית את הדמה אבל לעתים קרובות עלות של צלקות רטיניות והחלמה חזותית מוגבלת; זה לעתים רחוקות משמש טיפול בלעדי בעידן המודרני.ההכרה כי אף סוכן יחיד לא מטפל כל מנגנונים פתוגניים ב DME הובילה לטיפולים רציונליים, אשר משלב טיפול רציונלי.

מה זה טיפול כפול ב DME?

טיפול כפול מתייחס לשימוש הנוכחי או הניטרלי של שני מודולים נפרדים של טיפול עם מנגנונים משלימים של פעולה.המטרה היא להשיג אפקטים סינרגיים או תוספים - אישור יעילות, צמצום נטל הטיפול, והתנגדות מוגזמת.

  • (FLT:0) Anti-VEGF בתוספת Corticosteroids:FLT:1 שילוב הנפוץ ביותר של מעכב VEGF עם קורטיקוסטרואידים (dexamethasone השתל או triamcinolone acetonide) בו זמנית מטרות הן VEGF מונעות דלקתיות דלקתיות. גישה זו נתמך על ידי ניסויים קליניים רבים מראה atomic ותוצאות פונקציונליות מסוימות.
  • (FLT:0) Anti-VEGF בתוספת לייזר: ההרחבה 1 (Irph:1), בעוד לייזר לבדו הוא רק לעתים רחוקות מספיק, שילוב אנטי-VEGF עם לייזר מוקד או רשת עשוי לספק יציבות נוספת ולהפחית את הצורך בזריקות תכופות.
  • (FLT:0) טיפול חיוני:FLT:1 בפרוטוקולים מסוימים, מטופלים יזמו על סוכן אחד (בדרך כלל אנטי-VEGF) ועברו לטיפול בשילוב אם התגובה אינה מספיקה.
  • (FLT:0) תרפיה משולשת: 1FLT גישות מתפתחות משלבות אנטי-VEGF, קורטיקוסטרואידים ו לייזר במושב יחיד, אם כי ראיות לעליונות על טיפול כפול נשאר מוגבל, וזה עדיין לא סטנדרטי בפועל.

טיפול כפול ניתן להעביר באותו ביקור - לדוגמה, זריקה של אנטי-VEGF ואחריו השתל dexamethasone - או בלוח זמנים נפרדים, בהתאם לסוכנים המשמש ואת המצב הקליני של המטופל.בחירה של שילוב צריך להיות מונחה על ידי ההיסטוריה הטיפולית הקודמת של המטופל, חומרת של edema, סטטוס עדשות, IOP, בריאות מערכתית.

ראיות לתמיכה בטיפול כפול עבור Resistant DME

גוף גדל של ראיות תומך יעילות של טיפול כפול בחולים עם DME אשר הראה תגובה תת-אופטימית למונותרפיה.הסעיפים הבאים מסכמים מחקרים מרכזיים ואת ההשלכות שלהם עבור תרגול קליני.

Anti-VEGF ו- Dexamethasone Implantation

מחקרים פוטנציאליים ורדוף רבים בחנו את השילוב של סוכני אנטי-VEGF עם ה- dexamethasone intravitreal השתל (Ozuzurdex) במחקר של DME. מחקר ציוני דרך על ידי Maturi et al., שפורסם כחלק מפרוטוקול DRCR Retina Retina Retina Network, העריכו מטופלים עם DME מתמשך למרות לפחות שלוש זריקות אנטי-GF.

מטא-אנליזה של חאן et al. . .מאגר נתונים מ-14 ניסויים קליניים הכוללים למעלה מ-1,200 חולים עם fractory DME. הניתוח מצא כי טיפול משולב היה קשור לירידה נוספת ב CST של 89 מיקרומטר ורווח של 5.3 אותיות על תרשים ETDRS בהשוואה למונותרפיה מתמשכת.

Anti-VEGF ו- Triamcinolone Acetonide

Triamcinolone acetonide, corticosteroid ארוך יותר, נחקר גם בשילוב עם סוכני אנטי-VEGF. המחקר DAWN השווה את ריצ'יbizumab בתוספת triamcinolone ללא תשלום מראש לעומת ריץ'ב monotherapy בחולים עם תוצאות DME מתמשך הראו כי הקבוצה השיגה ירידה גדולה יותר של 40% בנפח הדם הנדרש פחות מ -2 חודשים לאחר ניתוח מתאים לא היה עם DOP.

נתונים אמיתיים של שיטות רשתיות גדולות מבססים את הממצאים האלה.ניתוח רטרוספקטיבי של 348 עיניים עם טיפול עמיד DME מצא כי 71% מאלה שקיבלו טיפול בשילוב השיגו מקולת יבשה עד 6 חודשים, בהשוואה ל-48% בקבוצת מונותרפיה.הרווחים חזותיים היו גם מעולים בקבוצת השילוב, עם שיפור ממוצע של 8.4 אותיות לעומת 4.1 ב-12 חודשים.

Anti-VEGF ו- לייזר שילוב

בעוד פחות נפוץ בעידן של תרופות מתקדמות, השילוב של אנטי-VEGF עם לייזר מוקד או רשת נחקר.פרוטוקול של רשת DRCR I השווה את ריצ'ייברמב בתוספת לייזר מהיר, רץיbizumab בתוספת לייזר מופרע, וגילוח בתוספת לייזר של 5 שנים מעקב, כל הקבוצות הראו תוצאות חזותיות דומות, אם כי הקבוצה הנדרשת פחות זמן עם טיפול לייזר מעורבב עם DME עשוי להפחית את הסיכון להורדת לחץ לייזר DMEG ללא מעקב של 5 שנים.

מכניזם של פעולה: למה עבודה כפולה

יעילות הטיפול הכפול ב- DME עמיד יכולה להיות מיוחסת ליכולתה לטפל במספר מסלולים פתולוגיים בו זמנית.סוכני Anti-VEGF לנטרל VEGF-A, צמצום יכולת הvascular ועכב angiogenesis. Corticosteroids., מצד שני, להפעיל אפקטים אנטי דלקתיים רחב על ידי השבת ביטויים מרובים של מוטציות, חסימתיות ודימום הדוק.

המצור הכפול הזה מייצר מספר השפעות רלוונטיות קלינית:

  • (FLT:0) ,Enhanced anatomic תגובה: ibph:1 ; סוכנים שילוב להפחית הן edema vasogenic המונע על ידי VEGF ו edema דלקתית המונעת על ידי ציטוקין, המוביל לפתרון מלא יותר של נוזל intraretinal ו subretinal.
  • (FLT:0)Extended עמידות: FLT:1 אפקט אנטי דלקתי של קורטיקוסטרואידים יכול להאריך את המרווח בין זריקות אנטי-VEGF, צמצום נטל הטיפול לחולים ומערכות בריאות.
  • (FLT:0) התנגדות: חולים שאינם מגיבים למונותרפיה אנטי-VEGF לעתים קרובות יש מרכיב דלקתי דומיננטי; הוספת קורטיקוסטרואידים מתייחסת פער מכני זה ישירות.
  • (FLT:0)Neuroprotection: FLT:1 Corticosteroids עשוי להציע יתרונות הגנתיים עצביים נוספים, פוטנציאל להפחית את ניוון המוחי המתקדם המתרחש ברטינופתיה סוכרתית.

ביומרקרים של OCT יכולים לעזור לזהות חולים ככל הנראה ליהנות מטיפול כפול.נוכחות של נוזל תת-קרקעי, היפר-פריפליטיבי, ופירוק של שכבות הרטיניות פנימיות (DRIL) נקשרה עם תגובה גדולה יותר לטיפול נגד דלקת, מה שהופך אותם לצופים שימושיים בעת בחירת מועמדים לטיפול בשילוב.

שיקולים קליניים ובחירת מטופלים

בחירת המטופל היא קריטית למקסימום את יחס הסיכון של טיפול כפול.המועמד האידיאלי הוא אחד עם:

  • edema מקולרית חריפה למרות לפחות 3 עד 6 זריקות נגד VEGF חודשיות
  • עובי תת-שדה המרכזי גדול מ-320 מיקרומטר על ספקטרלי-דומיין OCT
  • ראיות OCT לפעילות דלקתית, כגון נוזל תת-קרקעי, אויב היפר-פרפליטיבי, או DRIL
  • אין קידוד משמעותי לקורטיקוסטרואידים, כגון נוירופתיה אופטית DrDeramus או ניתוח קטרקט לאחרונה

לפני יזום טיפול כפול, רופאים צריכים לבצע הערכה מקיפה של בסיס הכולל donioscopy, מדידה IOP, והערכה יסודית עדשות.מטופלים עם מגיבים סטרואידים ידועים - אלה אשר הוכיחו IOP גובה עם שימוש קוטרויקוסטרואידים קודם - נדרש מעקב זהיר במיוחד, ואת ההחלטה לשלב נגד VEGF עם corticooid צריך להיות עם זהירות כזה, עשוי להיות מוקדם יותר דלקת מפרקים (one) על ידי דלקת מפרקים אחד) כי הוא מעדיף יותר על ידי דלקת מפרקים (one) על ידי דלקת מפרקים IOexol) לאחר מכן.

פרוטוקולי טיפול משתנים על ידי תרגול.כמה מומחים תומכים בגישה ממוקדת שבה מנה אחת של השתל dexamethasone נוסף למשטר האנטי-VEGF המתמשך, עם החלטות טיפול מאוחרות מונחות על ידי התגובה הקלינית. אחרים מעדיפים גישה אגרסיבית יותר, באמצעות זריקות שילוב חוזרות ונשנות במרווחים שנקבעו על ידי הישנות המחלה.הפרוטוקול האופטימלי נשאר תחום של חקירה פעילה, טיפול פרטני הוא בעל חשיבות עליונה.

בטיחות ואפקטים שליליים

טיפול כפול הוא בדרך כלל נסבל היטב, אבל תוספת של קורטיקוסטרואידים מציגה שיקולים ספציפיים של בטיחות.אפקטים השליליים הנפוצים ביותר כוללים:

  • (FLT:0) Intraocular Stressגבהים:FLT:1; גובה IOP מתרחש ב-20-40% מהחולים שקיבלו שתלים קורטיקוסטרואידים, עם אפקט השיא בדרך כלל נצפה 2 עד 3 חודשים לאחר ההזרקה. רוב המקרים מנוהלים עם תרופות למניעת הריון אקטואלי, אך שיעור קטן של חולים -25% - עשוי לדרוש ניתוח חובה רגיל IOP הוא ניטור, במיוחד עם טיפול טרום-דלקתי או לחץ דם.
  • (FLT:0) התקדמות ה- DMEFLT:1 Corticosteroids מאיצה היווצרות קטרקט. במחקר MEAD להעריך השתלת dexamethasone עבור DME, כמעט 70% מהחולים הphakic שפותחו קטרקט מעל 3 שנים של טיפול, ואת הרוב הנדרש ניתוח קטרקט.
  • (FLT:0) Endophthalmitis וסיבוכים הקשורים להזרקה:FLT ( 1:1) הסיכון של דלקת קצה עם הזרקת intravitreal הוא נמוך בערך 0.05-0.1% להזרקה, אבל זה נשאר שיקול בכל פעם שכל טיפול בלתי ניתן להזרקה מנוהל.
  • (FLT:0 אפקטים מערכתיים:0) השפעות מערכתיות: קליטת קליקוסטרואידים מזרקות תוך-ביטואליות היא מינימלית, אך זהירות היא מוצדקת בחולים עם סוכרת מבוקרת גרועה, שכן אפילו כמויות קטנות יכולות להעלות באופן זמני את רמות הגלוקוז בדם.

סוכני אנטי-VEGF נושאים סיכונים משלהם, כולל אירועים סרטניים של ערפילי, אם כי שכיחות נמוכה עם שימוש לא רצוי.כאשר שילוב סוכנים, פרופיל הבטיחות הוא בדרך כלל תוספת מאשר סינרגי, כלומר סיכונים צפויים מכל סוכן בנפרד.

הסכמה ניתנת להשוואה צריכה לכלול דיון מעמיק על הסיכונים והיתרונות הפוטנציאליים של טיפול כפול, תוך הדגשת הסבירות המוגברת של ניתוח קטרקט ואת הצורך ניטור IOP. עבור חולים עם עיניים phakic שהם מועמדים ניתוחיים טובים, הסיכון של קטרקט עשוי להיות סחר מקובל עבור שליטה מקולרית משופרת.

כיוונים עתידיים וחידוש האנסים

תחום הטיפול DME מתפתח במהירות, וכמה גישות מתפתחות עשויים עוד לחדד אסטרטגיות טיפול כפולות. מערכות משלוח פורט עם שחרור אנטי-VEGF מתמשך, כגון מערכת המשלוח הנמל של רצ'יברמב (PDS), יכול להפחית את תדירות ההזרקה לשרת כפלטפורמה של טיפול משולב. Novel corticosteroids עם פרופילים משופרים של בטיחות, כולל מערכות משלוחים ארוחת ערב, הם פיתוח ועלולים להפחית את הסיכון IOP.

אלגוריתמים של טיפול מונעים ביומרקר מבטיחים להתאמה אישית של טיפול כפול.פולימורפיזם גנטי ב-VEGF וגני ציטוטוקינים דלקתיים עשויים לחזות תגובה, ומאפשרים לרופאים לבחור את השילוב האופטימלי מההתחלה.אנליזה של למידת מכונות של נתונים של OCT היא עוד גבול, המאפשר זיהוי בזמן אמת של חולים סביר להפיק תועלת מטיפול משולב.

שילוב טיפולים מיקוד מסלולים נוספים - כגון מעכב אנרג'יופוטין-2 עם אקסטריצ'יב בשילוב עם קורטיקוסטרואידים או לייזר - הם גם תחת חקירה. Faricimab, נוגדן ספציפי הדו-מי שמונע הן VEGF-A ו Ang-2, מייצג צורה של טיפול כפול במולקולה אחת ומראה תוצאות מבטיחות ב DME עם פוטנציאל עבור הפסקות מורחבות.

ניסויים קליניים השוואת משטרים שונים טיפול כפול בראש צריך בדחיפות.שאלות שנשארות ללא מענה כוללים אילו סוכן אנטי-VEGF זוגות הטובים ביותר עם אילו קורטיקוסטרואידים, מה התזמון האופטימלי וריצוף של טיפול בשילוב צריך להיות, ואם טיפול כפול יכול לשמש טיפול ראשוני בחולים בסיכון גבוה או צריך להיות שמור עבור מקרים עמידים.

המלצות מעשיות למרפאות

בהתבסס על הראיות הנוכחיות, ההמלצות המעשיות הבאות יכולות להנחות את השימוש בטיפול כפול ב- DME:

  1. (FLT:0) התנגדות אישור: ההרחבה 1 (FLT:1) מסמך מתמשך לאחר לפחות 3 זריקות חודשיות רצופות נגד VEGF לפני בהתחשב בטיפול בשילוב.להבטיח דבקות בטיפול ו לשלול סיבות אחרות של edema מתמשכת, כגון מתחמי vitreomacular או membrane אפיretinal.
  2. (FLT:0) ,Evaluate OCT ביומרקרים: ibph:1) לחפש ראיות לפעילות דלקתית - נוזל סובטיני, אויב היפר-פרילטיבי, או DRIL - אשר צופה תגובה חיובית לטיפול כפול.
  3. (FLT:0) ,Assess בטיחות: FLT:1 לבצע מדידה בסיסית IOP, gonioscopy, ו עדשות דירוג.דון הסיכונים של התקדמות קטרקט וגובה IOP עם חולים.
  4. (FLT:0) בחר את השילוב: 1FLT עבור רוב החולים, הוספת השתל dexamethasone (Ozurdex) לטיפול מתמשך נגד VEGF הוא צעד ראשון סביר.
  5. (FLT:0)Monitor קרוב: 1FLT) בצע מטופלים ב-1 חודשים, חודשיים, ו-3 חודשים לאחר טיפול משולב כדי להעריך IOP, מצב העדשה, ותגובה אנטומית.
  6. (FLT:0) הערכה של 3 עד 6 חודשים: ⁇ 1 (ראה: אם אין שיפור משמעותי לאחר 2 עד 3 טיפולים שילוב, לשקול מחדש את האבחנה, להעריך עבור גורמים חלופיים, לשקול הפניה למרכז מומחה לניהול מתקדם.

מסקנה

טיפול כפול מייצג אסטרטגיה רציונלית ומבוססת ראיות לחולים עם edema סוכרתית כי הוכיח עמידות מונותרפיה. על ידי בו זמנית מיקוד VEGF-mediaed vascular permeability ו cytokine- המונעת על ידי ccytokine, שילוב גישות להשיג תוצאות אנטומיות פונקציונליות גבוהות יותר בחולים שנבחרו בקפידה.

(הרחבה של רפואת אוויר של סוכנים ומערכת אספקה מבטיחה להפוך טיפול כפול אפילו יעיל יותר וזמין בשנים הבאות: עבור עכשיו, רופאים צריכים לשקול טיפול כפול ככלי מפתח בניהול DME, מונחה על ידי גורמים ספציפיים לחולה וגוף גדל של ראיות קליניות: טיפול פסיכולוגי מתמשך על פני קבוצות כגון FLT:0 National Health InstituteLTFib 1 ו-DDRRicial ReLT5: