כיצד ההשתלות של תאי האי פועל כדי להפוך סוכרת מסוג 1

הבנת הפוטנציאל של החלפת תאי תאי האי עבור סוכרת מסוג 1

סוכרת מסוג 1 (T1D) היא מצב אוטואימוני שבו המערכת החיסונית של הגוף תוקפת בטעות ומשמידת את תאי בטא המייצרת אינסולין בתוך משטחים הלבלביים.הההרס הזה מוביל למחסור מוחלט של אינסולין, הורמון חיוני להעברת גלוקוז מהמחזור לתאים של אינסולין ללא אינסולין, סוכר בדם עולה באופן מסוכן, גורם לסיבוכים חמורים וכרוניים במשך עשרות שנים, טיפול פסיכולוגי מקיף על ידי אינסולין, בעוד שטיפול תרופתי לאינסולין לא סדיר הוא מסוגל לגרום לטיפול תרופתי לאינסולין.

מה הם תאי אייט ומדוע הם קריטיים?

הלבלב מכיל אשכולות של תאים אנדוקריניים הידועים ככדורים של Langerhans.כל אחד הוא מבנה זעיר דמוי איבר דמוי המורכב מספר סוגים תאים, כל אחד מהם מזכיר הורמון אחר:

תאים:0 (Beta תאים:FLT:1) מייצרים אינסולין, אשר מוריד את רמת הגלוקוז בדם.
(ב) תאים:0 (אלפא): 1 (ב) 1) מייצרים גלוקוזגון, אשר מעלה גלוקוז בדם.
(ב) תאים:0 (Delta Cell:FLT:1) מייצרים somatostatin, אשר מסדיר את פעילות תא אלפא ו Beta.
תאים:0.PP: ⁇ FLT:1 לייצר פוליפפטיד הלבלב, מעורב תיאבון ועיכול.
(ב) ,0) תאים: FLT:1hil מייצרת גרלין, הורמון לזיכרון רעב.

ב T1D, זה תאי בטא כי הם ממוקדים במיוחד נהרס על ידי תאי T אוטומטיreactive T. אובדן מסה תא בטא פונקציונלי הוא הגורם השורש של המחלה.איt התא השתלה נועד להחליף תאים אלה אבודים על ידי דלקת מפרקים אינפורמטיבי לתוך הנמען.עם זאת, המונח "שתלת תאים" הוא קצת לא פגום כי השתלה הוא מכיל את כל סוגי האינסולין הראשוניים של תאים, אבל יש צורך דם.

תהליך החלפת תאי האי: צעד אחר צעד

השתלת תאי האי היא הליך מורכב ורב-שלבי הכולל בחירה התורמת זהירה, בידוד אטום מתוחכם, ומיזוג פולשני מינימלי לתוך הכבד של הנמען.

בחירת ופנסיה Procurement

הצעד הראשון הוא זיהוי תורמות מת מתאימות.תורמים הם בדרך כלל אנשים ללא היסטוריה של סוכרת או מחלת לבלבנטי. קריטריונים מרכזיים כוללים גיל התורם (בדרך כלל 20-50 שנים), מדד מסת גוף (BMI מתחת לגיל 30), יחידת טיפול אינטנסיבית קצרה נשאר, ופורמולציה טובה איברים.הפנוקריה נרכשת בסופו של דבר במהלך התאוששות מרובה-אורגנית ושימור אחסון קר או על מכשיר להיתוך כדי לשמור על יכולת שימור.

אייט איסולציה: שלב המעבדה הקריטי

הלבלב התרמו מועבר למתקן ייצור טוב מיוחד (GMP) שבו איים מבודדים בתנאים סטריליים.תהליך זה כרוך בכמה שלבים:

(FLT:0) די-שיווי:0 (D) 1 (FLT:1) הפנוקריב מבולבל עם פתרון אנזים קולגאז ששבר את הממטריקס הנוסף, שחרור טיפות מן הרקמות האקסוציאריניות הסובבות.
(FLT:0) ⁇ :0 (Purification:FLT:1) The לעיכול טעון על צפיפות מתמשכת ⁇ (למשל, Ficoll או iodixanol) ו- Centrifuged. Islets, להיות פחות צפוף מאשר רקמת acinar, נודדת ללהקה נפרדת נאספים.
(FLT:0) הערכה של איכות: FLT:1 ההכנה הסופית של הlet נבדקת עבור viability (בדרך כלל >80%), טוהר (בדרך כלל 30–70% רקמת הקטר), פוריות, רמות endotoxin, ועוצמה פונקציונלית (glucose-stimulated אינסולין שחרור) מספר של כריות הוא שווה ערך (Q) השתלות טיפוסי של 5,000 ק"ג'ומטרה.

בידוד הוא אמנות עדינה בלבד, רק חלק קטן של איים ראשוניים לשרוד את התהליך, ומרכזי השתלה תמיד מחדדים פרוטוקולים כדי למקסם את התשואות.

השתלות: Infusion into the Liver

האיזוטופים המטוהרים מושעה בפתרון הטרול הבלוט והמפוזרים לתוך הנמען באמצעות חצץ ממוקם באופן חד-משמעי לתוך ורידי הפורטל.ד הפורטל נושא דם מדרכי העיכול אל הכבד; על ידי הזרקת אטריות כאן, הם התאספות בענפים הקטנים של השערה בתוך מיקום הכבד סינוסאיד.זה מספקת אספקת דם בשפע וחשיפה לסוכרת מודעת ל- 90 דקות בדרך כלל לא ניתן לעקוב אחר תפקוד חומרים מזינים מקומיים.

עצמאות ועצמאות

לאחר אינדווזיה, השלישים חייבים להיות מגרים - תהליך שלוקח ימים עד שבועות. במהלך תקופה זו, המקבל מקבל טיפול אינסולין אינטנסיבי כדי לשמור על גלוקוז יציב בעוד האיזונים מתחדשים ומתחילים לסודיות אינסולין. במהלך השבועות הבאים, מנות אינסולין אקסוגניות מופחתות בהדרגה כמו תאי בטא מושתלים לוקחים שליטה בגלוקוז.נמענים רבים להשיג עצמאות אינסולין, כלומר הם כבר לא דורשים זריקות יומיומיות.

כיצד ההשתלות של האי הופך סוכרת

המנגנון הבסיסי הוא שיקום של סודיות אינסולין אנדוגנית.תאים beta Transplanted לחוש רמות גלוקוז בדם באמצעות גובלי גלוקוז (GLUT2) ו- intracelling, מה שגורם לדלקת אינסולין exocytosis.זה מחזיר את היכולת של הגוף לשמור על גלוקוז homeostasis:

(FLT:0) שחרור אינסולין פיזיולוגי:FLT:1hil בניגוד לאינסולין מוזרק, אשר פועל באופן שיטתי ופסגות בזמנים שונים, islets מושתלים משחררים אינסולין ישירות לתוך דליק הפורטל, מחקה את ההשפעה הטבעית של hepatic הראשון-pass.זה תוצאות בפרופילי גלוקוז יציבים יותר ופחות פרקים של hypoglycemia.
(FLT:0)Glucagon responseure:FLT:1 נוכחותם של תאי אלפא בגרפט גם מחזירה סודיות של גולגולת נגד רגולציה, אשר לעיתים קרובות לקויה ב-T1D. זה עוזר להגן מפני hypoglycemia חמורה.
(FLT:0) שיפור ניטור מטבולי: מטופלים רואים לעתים קרובות את HbA1c (סוכר בדם מעל 2-3 חודשים) ירידה בטווח הרגיל, לפעמים מתחת 6.5%.זמן לטווח ארוך (TIR) משתפר באופן דרמטי, לעתים קרובות מעל 70%.

מכיוון שכדורים יכולים לשנות את סודיות האינסולין בזמן אמת, הנמעןים חווים איכות חיים - חופש מ ניטור גלוקוז קבוע ועומסי הזרקת, הפחיתו את הפחד מהיפותגליקומיה, ופחות סיבוכים ארוכי טווח.

מי יכול להיות תחליף לתאים אייתים?

לא כולם עם T1D הוא מועמד קריטריונים להתאמה של Strict מוחלים על מנת למקסם את התועלת והבטיחות:

מבוגרים בגילאי 18–65 עם T1D לפחות 5 שנים.
hypoglycemia חמורה לא מודע או פרקים חוזרים של קטוגוזיס סוכרת למרות ניהול רפואי מותאם.
אכילה גליקולמית משמעותית (מתפתלת בכל הגלוקוז בדם).
סיבוכים סוכרתיים מתקדמים (למשל, ערפיליות, רטינופתיה) שניתן לעצור על ידי שיפור שליטה.
אין זיהום פעיל, ממאירות או תפקוד איברים גדול שיפריע לדיכוי אימונוטיפי.
יציבות פסיכו-חברתית ומחויבות לעקב ארוך טווח.

מטופלים צריכים גם להבין שהם יצטרכו לקחת תרופות מדכאות חיסוניות ארוכות, אשר נושאות סיכונים משלהם.

תוצאות וראיות מניסויים קליניים

[ה]הציון ציון הדרך (FLT:0)Edmonton ProtocolFLT:1, שפורסם בשנת 2000, הראה כי השתלת הכריתה של ההשתלות יכולה להשיג עצמאות אינסולין בשבעה חולים רצופים באמצעות משטר חיסוני ללא סטרואידים, מאז, מרכזים רבים ברחבי העולם יש זרזו את הגישה.

כ-50-60% מהנמענים משיגים עצמאות אינסולין בשנה לאחר הלידה.
בעוד חמש שנים, כ-20-30% נותרו ללא אינסולין; רבים אחרים שומרים על תפקוד חלקי של גרפט עם צרכי אינסולין מופחתים.
רמות HbA1c יורדות ב-1-2 נקודות אחוז ונשארות נמוכות יותר במשך שנים.
שכיחות ההיפוגליקמיה החמורה מופחתת על ידי יותר מ-90% אצל רוב הנמעןים.
הישרדות המטופל היא מצוינת, דומה לזו של מטופלים T1D ברשימת ההמתנה.

עם זאת, הפונקציה graft נוטה לרדת לאורך זמן בשל דחייה חיסונית (למרות דיכוי אימונומי), חיסון חוזר ואובדן הדרגתי של מסה תא בטא.זו הסיבה לכך שזיהומים מרובים (לעתים קרובות 2-3 השתלות מתורמים נפרדים) עשויים להיות נחוצים במהלך חייו של המטופל.

אתגרים שמגבילים אימוץ נרחב

למרות ההבטחה, השתלת החתלתול אינה עדיין טיפול מרכזי.יש כמה מהמכשולים העיקריים נשארים:

חיסון נגד החיסון ודיכוי

משטחים מושתלים מוכרים כזרים על ידי המערכת החיסונית של המקבל, המוביל לדחייה חריפה וכרונית.כדי למנוע זאת, נמענים חייבים לקחת תרופות מדכאות רבות עוצמה ללא הגבלת זמן. משטרים נפוצים כוללים טאקרולטוס, Sirolimus, ו mycophenolate mofetil, לעתים קרובות בשילוב עם טיפול אינדוקציה (למשל, אנטי-mocyte bulin אלה יש תופעות לוואי משמעותיות: דלקתיות מוגברת, דלקת ריאות, יתר על ידי דלקת יתר לחץ דם, יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר לחץ דם, יתר על ידי דלקת יתר לחץ דם, יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת החיסון, יתר על ידי דלקת יתר, יתר על ידי דלקת יתר על ידי דלקת יתר על המידה, יתר על ידי דלקת יתר על כן, יתר על כן, יתר על כן, יתר על המידה, יתר לחץ דם סיכון דלקת יתר לחץ דם, יתר על כן, יתר לחץ דם סיכון דלקת ריאות, יתר לחץ דם, יתר לחץ דם יעיל, יתר לחץ דם, יתר לחץ דם סיכון דלקת החיסון.

אספקת תרומות

כיום, islets מקורם אך ורק מתורמים אנושיים שנפטרו.מספר הפונדאזות התורמות הוא רחוק מכמה הנמעןים הפוטנציאליים.יתר על כן, תהליך הבידוד אינו יעיל – לעתים קרובות רק 30–50% מהאיונים בפנוקריאות התאוששו, ורבים מהם אבדו במהלך טיהור או תרבות.

עלויות וגישה

השתלת איית היא יקרה מאוד: עלויות לבידוד, השתלה וטיפול לאחר השתלות יכול לעלות על 100,000 דולר להליך.רוב תוכניות ביטוח בריאות לא לכסות אותה באופן שגרתי מחוץ לניסויים קליניים.רק קומץ מרכזי התמחות בצפון אמריקה, אירופה ואוסטרליה מציעים את ההליך. הרחבת הגישה דורשת השקעה בתשתיות ייצור ופתרון מדיניות.

זמן רב Graft Dysfunction

גם בהיעדר דחייה מוגזמת, הפונקציה גרפט לעתים קרובות wnes.coms אפשריים כוללים: דלקת בדרגה נמוכה כרונית (התמכה על ידי סביבת הכבד), אובדן של מסה של הטלה עקב מתח מטבולי, פקדים amyloid פוליפפטיד), ו intrition from back biopsies או העלבון.

כיוונים עתידיים: חידושים על Horizon

מחקר משמעותי מתקדם כדי להתגבר על המגבלות של השתלת החתלתול.אסטרטגיות מתעוררות אלה מבטיחות להפוך את הטיפול הזה יעיל יותר, בטוח יותר, זמין עבור מטופלים רבים יותר.

Immunoprotection באמצעות Encapsulation

קיבולת כוללת משטחים סביב עם קרום למחצה המאפשר חומרים מזינים, חמצן וגלוקוז לעבור אך חוסם תאים חיסוניים גדולים יותר נוגדנים.

(ב) ⁇ :0 (ב) ⁇ : ⁇ : ⁇ : כל אחד מהם מדביק באופן אישי עם הידרוג'ל (למשל, אלג'ינאטה) זה מקטין את הצורך בדיכוי חיסוני מערכתי.
(FLT:0) Macroencapsulation:FLT:1 , איים רבים ממוקמים בתוך מכשיר בצורת דיסק או צ'קוזי מושתל מתחת לעור או ב peritoneum. חלק מהמכשירים משלבים חומרים משוחררים חמצן או תאי ייצור חמצן (למשל, התקן β Air).

ניסויים קליניים של איתונים מלוכדים נמשכים, עם תוצאות מוקדמות המציגות פוטנציאל לתפקוד graft ללא immunosuppression.אם יצליח, זה יהיה שינוי משחק.

תאי האי (Stem Cell-Derived Islet Cells)

מקור התורם האולטימטיבי הוא (FLT:0) תאים של תאי גזע פשט (מקור פרייטוני) 1:1 (תאים גזעים מושרה בשפע) שניתן להבחין בהם בתאי בטא פונקציונליים.חברות כמו FLT:2ViaCyteFLT 3 (כיום Vertex) ו-F:4SnovaF:5 הם בעלי השפעות דלקתיות משמעותיות של תאים חיסוניים (מתאים) או תאים חיסוניים (מתאים לא מוגבלים)

Xenotransplantation

גישה נוספת היא שימוש בבלוטות ממינים אחרים, בעיקר חזירים. פורקסטין הוא דומה בתפקוד של אליטות אנושיות, וחזירים מהונדסים גנטית (עם חלבונים רגולטוריים משלימים אנושיים ואנטיגנים אלפא-גליים) פותחו כדי להפחית את הדחייה חריפה. בעוד שעדיין ניסיוני, חזיר הואלט השתלות הראו הצלחה בפרימטמים לא אנושיים וכמה בני אדם.

ג'ין תרפיה ומזל מזל סובלנות

חוקרים חוקרים חוקרים עריכת גנים כדי להפוך את המערכת החיסונית הנמענית סובלנית לאתונים התורמים.לדוגמה, קולטן אנטיגן צ'ימרני (CAR) T רגולטורית כי במיוחד היעד הואלט-reactive T-cells יכול לדכא אוטואימוניות תוך שמירה על תפקוד חיסוני כללי.בנוסף, עריכת של תורמות כדי overexpress גורמי הגנה (למשל, גנים אנטי-אפוטיים) עשויים לשפר את ההישרדות שלהם.

מסקנה

השתלת תאים איית מייצגת הוכחה רבת עוצמה של תפיסה כי טיפול סלולרי יכול להפוך סוכרת סוג 1 על ידי החזרת סוד אינסולין אנדוגניים אנדוגניים.עבור מטופלים שנבחרו בקפידה עם חוסר יציבות גליקולמי חמור, ההליך יכול לשפר באופן דרמטי את איכות החיים, להפחית את הסיכון hypoglycemia מתפתח, ולהביא פרמטרים מטבוליים קרוב לנורמלית, עם זאת, המגבלות הנוכחיות של אספקת התורמות, רעילות, וגמישות למנוע עמידות מפני זיהומים מתקדמים של תרופות נוגדות, כמו אלה הוא גורם ל- TDR.