זיהוי נזקי קידני דיבקיים

נזק לכליות דיבקית, המכונה קלינית Nphropathy סוכרתית, הוא אחד הסיבוכים המיקרו-וסקולריים ביותר של סוכרת סוג 1 וסוג 2.זה הגורם המוביל למחלות חוזרות על הבמה (ESRD) ברחבי העולם, חשבונאות כמעט 40% מכל החולים הדורשים דיאליזה או השתלה.המצב מתפתח באופן לאידי לאורך שנים רבות, לעתים קרובות ללא סימפטומים ניכרים כבר אבודה.

תהליך המחלה מתחיל כאשר רמות גלוקוז גבוהות בדם בהתמדה לגרום לפציעה של הגלובולי - את הסבים הזעירים של כלי דם בתוך הכליות המסנן פסולת ונוזל עודף מן הדם.פציעה זו גורמת לשקד של אירועים כולל העסמיך של הקרמה הקרומה של הקרמה הקרומה, ובסופו של דבר הרחבה של ממטרת הדם האנגאלית (הרקמות התומכת בין כלי דם), והצטברות הנוספת של חלבונים המתקדמים, להפחתה של חלבון הנימה, וכתוצאה מכך, להפחתה של חלבון הסטרועת הדם, וכתוצאה מכך, כתוצאה מחלחלה, כתוצאה מחלחלה, כתוצאה מכדי ירידה של חלבון מחנקן, כתוצאה מחנקן, כתוצאה מדמיונית, וכתוצאה מכך, כתוצאה מכדי ירידה בחלבון הגדלה, כתוצאה ממתק, כתוצאה מכדי ירידה בחלבון החלבון החלבון החלבון החלבון הנימה מתקדמת, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, וכתוצאה מכך, כתוצאה מחנקן, כתוצאה מכדי ירידה בחלבון המוחית בדם, וכתוצאה מכך, כתוצאה מצטנן, כתוצאה מחנקן, כתוצאה מחנקן, וכתוצאה מכך, כתוצאה ממין החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון החלבון מ

הפתאופיזיולוגיה כוללת מסלולים הקשורים רבים: תוצרי קצה גליגליזציה מתקדמים (גילים), מתח חמצן, דלקת כרונית, הפעלה של מערכת renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), ודיסregulation של גורמי צמיחה כגון שינוי גורם צמיחה (TGF-β) וצמיחה ימית (GF-R), במיוחד מקדם את תפקודם של תאים ראשיים (Riceramsicial) ומקדם את תפקודם של תאים אלה (Riceramsamstradulma) במיוחד בתוך המנגנונים ראשיים).

למרות ההתקדמות בשליטה בגלוקוז וניהול לחץ הדם באמצעות מעכבי RAAS ( מעכבי ACE או ARBs), מעכבי SGLT2 ו- GLP-1 קולטני קולטנים, טיפולים נוכחיים יכולים רק להאט את התקדמות המחלה - הם לא יכולים להפוך את הנזק הכליות מבני.מגבלה זו של סטארק הובילה מחקר אינטנסיבי לתוך הרפואה רגנרטיבית, עם טיפול בתאי גזע מתפתח כאסטרטגיה פוטנציאלית לתיקון או להחליף רקמות פגום.

הפוטנציאל של Stem Cell Therapy

תאים Stem מוגדרים על ידי יכולתם לחדש עצמי ואת היכולת שלהם להבדיל סוגים תאים מיוחדים רבים. בהקשר של נזק בכליות סוכרתית, החוקרים מקווים לרתום תכונות אלה כדי לשחזר ערפיליות פצועים (יחידות פונקציונליות של הכליה) ולשחזר סינון רגיל פונקציות מטבוליות. בניגוד טיפולים קונבנציונליים כי רק לנהל סימפטומים וגורמי סיכון, טיפול בתאי גזע שואפת לתקן את הנזק המבני וגישה פוטנציאלית לרפא.

הפוטנציאל הטיפולי משתרע הרבה מעבר לחלופה תאים פשוטה.תאים סטרם - במיוחד תאי גזע mesenchymal (MSCs) - אפקטים פראקנין חזקים: הם מעדים מגוון רחב של גורמים צמיחה, ציטוקינסים, ו משקעים חוץ סלולריים המעכבים דלקת, לקדם אנגוגנזה, להפחית אפופטוזיס (מות ממות), ותגובה fibrotic אלה יכולים ליצור תאים גמישים.

יתר על כן, סוגים מסוימים של תאי גזע יכולים להיות מכוונים לאמץ את פנוטיפ של תאים ספציפיים הכליות - כגון podocytes, תאי אפיתל פרוקסימלית, או תאים mesangial -us ישירות מחדש מבנים פגומים. עם זאת, מידת האינטגרציה האמיתית ושילוב פונקציונלי לתוך רקמת הכליה הקיימת נשאר נושא של חקירה פעילה.

סוגים של תאים Stem המשמשים במחקר

Mesenchymal Stem Cells (MSCs)

MSCs הם הסוג הנפוץ ביותר של תאי גזע עבור ננופתיה סוכרתית.הם יכולים להיות מבודדים מח העצם, רקמה אדניאק, רקמת טבורי, ומקורות אחרים. MSCs יש יתרונות בולטים: הם קלים יחסית כדי להשיג ולהרחיב בתרבות, להציג אימונוגניות נמוכה (סיכון מופחת של דחייה), ויש להם תכונות immunomodulatory חזק ואנטי דלקתיות.

תאים סטרם (iPSCs)

iPSCs הם תאים סומטיים למבוגרים (למשל, עור fibroblasts או תאי דם) אשר כבר reprogramed גנטית למצב דמוי עוברי-כמו, יש להם את היכולת להבדיל כמעט כל סוג תאים, כולל תאים הכליות. iPSCs יכול להיווצר תאים מורכבים או דלקתיים של תאים פגומים, אפילו לא-דלקתיים של תאים פגומים או דלקתיים אחרים, תוך כדי הדבקה של תאים גנטיים, אפילו דלקתיים שונים, או דלקתיים, או דלקתיים, או דלקתיים, יש צורך להחזיק בתאים מורכבים, או תאים פגומים של דלקתיים, או דלקתיים שונים, או דלקתיים, או דלקתיים, אם הם נשארים מעורבים, או דלקתיים שונים של דלקתיים, או דלקתיים, או דלקתיים מורכבים, או דלקתיים אחרים של דלקתיים, או דלקתיים, או דלקתיים, או דלקתיים אחרים, או דלקתיים, עם תאים פגומים של תאים פגומים של תאים פגומים של דלקתיים, אפילו דלקתיים, עם זאת, עם דלקתיים מורכבים, או דלקתיים מורכבים, עם זאת, או דלקתיים מורכבים, או דלקתיים, אם הם יכולים להיות מעורבים, או דלקתיים מורכבים, או דלקתיים, הם יכולים להיות מעורבים, אם הם יכולים להיות מעורבים תאים פגומים של תאים פגומים של תאים פגומים של תאים

Embryonic Stem Cells (ESCs)

ESCs נגזרת מסה תא פנימי של הפיצוץ והם בשפע - כלומר הם יכולים לפתח לכל סוג תא בגוף. הם שימשו הוכחה של מחקרים תפיסה כדי ליצור תאים ויזואליים ותאים הכליות בוגר.עם זאת, קונטרוורסות אתיות, הסיכון של היווצרות teratoma (גידולים זרים המכילים סוגים מרובים), פוטנציאל החיסון יש דחייה מעשית יותר כמו גם חלופות מחקר MSC לאחרונה.

מקורות תאים נוספים

תאים דמויי עור רננליים (תאים גזע כליות אנדוגניים) ותאים עצביים נוזליים amniotic נחקרים גם הם. Endogenous Renal Progenitors נמצאים בדרך כלל בכליות ולתרום לתיקון לאחר פציעה קלה, אבל המספרים שלהם והיכולת רגנרטיבית שלהם הם לא מספיקים במחלות כרוניות כמו ננופתיה סוכרתית. Amniotic נוזל גזע תאים לחלוק תכונות עם תאים עובריים וגזע מבוגר ודגמוגניים הוכחוגניים הוכחוגניים ואפקטים הוכחוגניים מחקרים בבעלי חיים.

מחקר וממצאים: עדויות קליניות

רוב הראיות התומכות בטיפול בתאי גזע עבור נזקי סוכרת מגיע ממחקרי בעלי חיים, במיוחד במקוטנים עם סוכרת המושרה סטריפוטוצין או מודלים טבעיים מהונדסים גנטית של עכבר סוכרת (למשל, עכברים db/db) מחקרים אלה מדווחים באופן עקבי כי ניהול MSCs - בין אם נמסר באופן בלתי רציונאלי, או ישירות לתוך naldenma - שיפורים מרכזיים במספר תוצאות:

  • (FLT:0) ניכוי חלבון: FLT:1 , MSCs נמוך אלבום וידאו זרוני אל-קראטי תשע, המציין שימור מחסום סינון gloular.
  • (FLT:0) שיפור בתפקוד הכליות: ההרחבה 1 (Silveph:1) סרום קריאטינין ורמות חנקן בדם לעתים קרובות לרדת, ומוערך שיעור סינון glomerular (eGFR) מייצב או משתפר.
  • (FLT:0) דלקות ו- fibrosis:dph:1 [שלבים של ציטוקינים פרו דלקתיים (TNF-α, IL-1β, IL-6) ו סמנים פרוטבריים (TGF-β, סוגי קולגן I ו- IV) מופחתים באופן משמעותי.
  • (FLT:0) חידושים של צ'קוזיד:ראה גרף 1 (IQ) ניתוח היסטולוגי מראה מופחת אנטרופיה וערפילית, עם התפשטות מוגברת של תאים אנדוגניים.
  • מחקרים מסוימים מצביעים על כך ש-MSCs משפרים את מנגנוני בקרת האיכות התאית בתאי הג'קוזי, ומפחיתים נזק סוכרתי.

באופן מכניסטי, היתרונות האלה הם במעקב של ה- MSC הסודומה, הכולל אקסומונים, מיקרו-RNAs, וקוקטייל של גורמי צמיחה (HGF, EGF, VEGF, BMP-7) כי באופן קולקטיבי נגד המיליאו סוכרתית, מחקרים רבים מצאו כי MSCs אינם מתעממים לצמיתות לתוך הכליות; במקום זאת, הם דרך מעבר ריאות ואפקטים פצועים, לפני שהם מפעילים את הרקמות ביתיות שלהם.

מחקר מתוחכם יותר השתמש מנגנונים דמוי כליות בשפע רב-עוצמה של תאי גזע מאוגדים כמודל כדי לחקור מנגנונים לתיקון. מבנים דמויי כליות זעירות אלה יכולים להיות פצועים במנה ולאחר מכן מטופלים עם מוצרים מאוגדים תאי גזע, המאפשרים לחוקרים למחוץ את המסלולים המולקולריים של התחדשות בסביבה מבוקרת.

מחקרים: ניסויים קליניים מוקדמים

תרגום של טיפול בתאי גזע מספסל למיטה עבור מחלת כליות סוכרת עדיין בחיתוליו. קומץ של ניסויים קליניים המוקדמים של טיפול מוקדם-phase נרשמו וכמה תוצאות פורסמו, בעיקר להתמקד בביטחון וביכולת במקום יעילות.

אחד המחקרים האנושיים המוקדמים ביותר, שנערך במצרים, התייחס ל-30 חולים עם סוכרת מסוג 2 וירידה מתונה עדינה עם ליקוי חוזר חמור עם MSCs ממוח העצם המאולפסת.הטיפול היה מבולבל באופן בלתי יזום בשתי מנות.בהמשך של שנה אחת, לא דווח על אירועים חמורים חמורים, וקבוצה של חולים הראו שיפורים צנועים בחלבוןuria ו-GFR בהשוואה לאפקטים קלים, אך לא היו מוגבלים על ידי מחקר קטן ולא היה מוגבל.

משפט נוסף באוניברסיטת טהרן ממוזער על MSCs לתוך חולים עם נרופופתיה סוכרתית והעריך את תפקוד הכליות במשך שישה חודשים.התוצאות הראו כי טיפול MSC יכול להאט את הירידה של eGFR ולהקטין סמנים ביולוגיים דלקתיים, אבל שוב, הטיפול לא הפך את הנזק הכליות למצב נורמלי.

כמה ניסויים קליניים מתמשך הם כעת לחקור שיטות אספקה שונות (למשל, עירוי פנימי של אינפרא-ארטי כדי להגדיל את ההוידוי לכליות), ניהול משותף עם סוכנים מדכאים אימונואידים, ושימוש בכלום אורגני לעומת מקורות אוטולוגיים אלה.ישנם פרוטוקולים אשר מעריכים את הבטיחות של מנות חוזרות על פני חודשים רבים.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות הנתונים הטרקליניים המעודדים והאות האנושיות המוקדמות, יש להתגבר על מכשולים משמעותיים לפני שטיפול בתאי גזע הופך לטיפול סטנדרטי לנזק בכליות סוכרתית.

דאגות בטיחות

הסיכון של גידולי-התגוויות - במיוחד היווצרות של teratoma עם תאים צמחיים בשפע (iPSCs, ESCs) - הוא מחסום בטיחותי ראשוני.אפילו MSCs, שיש להם פרופיל סיכון נמוך יותר, היו קשורים למקרים נדירים של היווצרות רקמת ectopic או שיפור של צמיחה של גידולים טרום-existing בהגדרות ניסיוניות.

משלוח והונאה

ממשל תוך ורידי, המסלול הנפוץ ביותר, תוצאות תאים רבים לכודים הריאות (אפקט הראשון-פס) ורק שבריר זעירה להגיע הכליות. הזרקת Intra-arterial לתוך עורק הכליות משפר את כליה אבל נושאת סיכונים פרוקאליים כגון thrombosis, embolism, או dissection. חוקרים מפתחים פיגמנטים biomaterials ו הידרוגלס כי יכול להיות מוזרק ישירות לתוך החיסבת כדי לשפר את החיסרון ולהגדיל את החיסרון.

שליטה על גורלם של Stem Cell

ברגע שתאים גזע מועברים, להבטיח שהם נבדלים לתוך הנכון (ורק הרצוי) סוגים תאים במיקום הנכון נשאר אתגר.השונה מבוקרת לא מבוקרת עלולה להוביל לסוגים תאים לא רצויים או אפילו פיברוזיס.התקדמות בביולוגיה סינתטית ועיגולים גנים כי סימני פגיעה בחושים וגורם להבטחת הבחנה לשליטה מדויקת.

חיסון חירום

למרות MSCs נחשבים immunoprivileged, Allogeneic MSCs עדיין יכול ללגן תגובה חיסונית על הממשל חוזר. תאים סרטניים להימנע בעיה זו, אבל עבור חולים רבים, תאי הגזע שלהם עלול להיות נפגע באופן פונקציונלי על ידי סוכרת ואת התחלואה שלה. השימוש של תאים תורמים אוניברסליים המהנדסים כדי להתחמק מזיהוי חיסוני (hyחיסונים IPSCs) הוא גבול פעיל.

סיקור וייצור הארדלס

טיפולים תאי גזע מסווגים כמוצרים רפואיים מתקדמים (ATMPs) על ידי הרגולטורים כגון ה- FDA ו- EMA, המחייבים הדגמה קפדנית של בטיחות, טוהר, עוצמה ועקביות. Scaling ייצור תוך שמירה על איכות הוא יקר וטכני דורש.פרוטוקולים סטנדרטיים ומערכות ביולוגי אוטומטי מפותחים כדי לטפל באתגרים הייצור האלה.

כיוונים עתידיים

העשור הבא צפוי לראות כמה התפתחויות טרנספורמטיביות בתחום זה:

  • (FLT:0) טיפולים ללא תשלום: 1FLT:1מחים רבים מהיתרונות של MSCs עשויים להיות recaprated על ידי exosomes הסודיים שלהם או חלבונים מטוהרים, חיסול הסיכונים של השתלת תאים. מוצרים המבוססים על Exosome כבר נכנסים ניסויים קליניים עבור אינדיקציות אחרות עשוי להוכיח קל יותר לייצר, לאחסן ולספק.
  • (FLT:0) תאי גזע מעובדים: FIRLT:1 [שלב טכנולוגיית CRISPR / CAs9 עם טיפול בתאי גזע יכול לתקן מוטציות הקשורות לסוכרת לפני השתלה או לצייד תאים עם "מתגים התאבדותיים" כדי לחסל אותם אם הם הופכים להיות בעייתיים.
  • (FLT:0) ,Kidney Organoids וכליות ביו-מנועיות:Felo1התחדשות של הארגון כולו באמצעות אגואידים מאוגדים או מפוסקים מפוסלים מפוסקים מחדש עם תאים מדרים לחולה הוא מטרה לטווח ארוך שיכולה בסופו של דבר לספק אלטרנטיבה להשתלת.
  • (FLT:0) טיפולים: טיפול בתאי גזע 1 (pairing תא גזע עם תרופות שמשפרות את הרציחות (למשל, chemokines), להפחית את הדלקת (למשל, סוכנים אנטי-פוליורטיים חדשים), או לשפר את הישרדות תאי גזע (למשל, גורמי צמיחה פרו-הישרדות) עשויים לתקן באופן אפיליסטי.
  • (FLT:0) תרופות מותאמות אישית: 1) תאים מילואים ספציפיים של המטופל ניתן להשתמש כדי לבדוק תגובות סמים או כדי ליצור רקמת חיסונית מתאימה להשתלה.

מסלול המחקר ברור: התחום נע מהוכחה-של תפיסה בבעלי חיים לניסויים אנושיים קפדניים עם בחירה סבלנית זהירה, פרוטוקולים סטנדרטיים, ועקב ארוך טווח.סימנים מוקדמים מבטיחים, אבל הבר הגבוה של ניתוק נזק לכליות מבוסס פירושו כי הציפיות ריאליות יש לשמור.גם אם טיפול בתאי גזע בתחילה רק מעכב התקדמות יעילה יותר מאשר תרופות נוכחיות - ולהימנע מתחלואה חמורה של דיאליזה מייצגת מראש.

עבור חולים ומרפאות כאחד, להישאר מעודכן על התקדמות היא מקורות קריטיים, כגון FLT:0 המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וקידני (NIDDK) LT:1, ה-FLT:2 National Kidney FoundationFLT 3:0) ו- רשםי הניסוי הנוכחי מספקים עדכונים על טיפולים מתעוררים.