מעורבות הקלציום בפיצוח ואיספקת אינסולין

Calcium - המאסטר טריגר עבור סוד אינסולין

Calcium הוא הרבה יותר מאשר מרכיב מבני של עצמות; זה שליח אסטרואלי קריטי כי מארגן מגוון רחב של תהליכים פיזיולוגיים.בין התפקידים החיוניים ביותר שלה הוא הרגולציה של סודיות אינסולין מתאים בטא הלבלבקריטית ופעולה מאוחרת של אינסולין על רקמות מטרה. Disruptions בטיפול בסידן מוכרים כעת כתורמים מרכזיים לפתוגנזה של סוכרת מסוג 2 והפרעות אחרות מספק מאמר מעמיק של אינסולין על ידי בקרת אינסולין, אשר משפיעות על ידי בקרת אינסולין מעמיק על ידי בקרת אינסולין, השפעה מולקולרית על ידי ניתוח קיסרית, השפעה מולקולרית על ידי ניתוח קיסרית, השפעה מולקולרית על ידי ניתוח קיסרית, אשר משפיע על ידי ניתוח קיסרית, על ידי ניתוח קיסרית על ידי ניתוח קיסרית על ידי ניתוח קיסרית על ידי ניתוח קיסרית, על ידי ניתוח קיסרית, אשר משפיע על ידי בקרת אינסולין, על ידי בקרת אינסולין, אשר משפיע על ידי בקרת אינסולין, על ידי בקרת אינסולין מעמיק של אינסולין על ידי בקרת אינסולין, על ידי בקרת אינסולין מעמיק של אינסולין על ידי בקרת אינסולין על ידי בקרת אינסולין על ידי ניתוח נתונים מעמיק של אינסולין על ידי ניתוח של אינסולין על ידי ניתוח קיסרי של אינסולין על ידי ניתוח נתונים מעמיק של אינסולין על ידי ניתוח של אינסולין, אשר משפיע על ידי אינסולין, אשר משפיעות על

תאי הבטא של הלבלב הם מכווננים היטב לרמות גלוקוז בדם תחושה ולהגיב עם שחרור אינסולין פרופורציונלי.אירוע מרכזי ב cascade זה הוא גובה ריכוז סידן intracell, אשר ישירות מעורר את exocytosis של אינסולין המכיל גרנולים חשאיים המכיל אינסולין.ללא אות סידן זה, גלוקוז-timulated אינסולין חשאי כמעט מבוטל, תחת תפקידו הלא מקודש.

גלוקוז מטאבוליזם וגמישות חשמלית

כאשר הגלוקוז בדם עולה לאחר ארוחה, גלוקוז נכנס לתאי בטא באמצעות GLUT2 תחבורה ועובר גליקוליזה ו זרחן חמצון.העלייה הנובעת יחס ATP / ADP היא הצעד הקריטי הראשון.שינוי זה במצב האנרגיה התאי סוגר את ערוצי אשלגן רגישים ATP (KFalLT:0ATPLTFalpher 1:1), מניעת תוספת חיובית של זרם סידן זה בתוך זרם חשמלי חיובי יותר.

נקודה מרכזית היא כי KigFLT:0 (ATPearph1LT) ערוץ פועל כמו חיישן מטבולי, ישירות הפיכה של מצב דלק סלולרי תרופות membrane. Sulfonylurea, בשימוש נרחב בסוג 2 סוכרת, לעבוד על ידי סגירת הערוצים האלה, ובכך לקלקל את רמת membrane ו infitating סידן באופן עצמאי של רמות גלוקוז זה הוא יעיל גם כדי למנוע hypotimdemia.

התפקיד המרכזי של ערוץ Calcium וולטאז'

(מברנה דה קוטביזציה מפעילה ערוצי סידן תלויים מתח (VDCCs), בעיקר L-type Cav1.2 ו- Cav1.3, אבל גם T-type ו- P / Q-type ערוצים. פתיחת הערוצים האלה מאפשרת זרם מהיר של סידן תאיר במורד ערוצי אלקטרוכימיים העולות שלו.

תת-סוגים שונים של VDCC תורמים תכונות קינטיות שונות.Cav1.2 ערוצים פתוחים במהירות וביעילות לאט, מתן זרם סידן מתמשך, בעוד Cav1.3 ערוצים להפעיל פוטנציאלים שליליים יותר, מה שהופך אותם רגישים לדל קוטביות קטנות.ערוצי T-type, לעומת זאת, לפתוח טראנסי ותורמים להתפרצות דפוסי ירי.

Exocytosis ו Calcium-Sensor Machinery

העלייה בסידן ציטוסולי פועלת על המכונות exocytotic. Calcium נקשר חלבונים סינפלטוטגמין על פני השטח של גרנומסים אינסולין, קידום ההיתוך של קרום גרניט עם הקרנת פלזמה, תהליך זה משחרר אינסולין לתוך זרם הדם.

Synaptotagmin-7 הוא חיישן הסידן הדומיננטי עבור דלקת אינסולין מהירה בתאי בטא. Mice חסר סינפלטוטגמין 7 מראה לקויה חמורה סודיות אינסולין ראשון וחוסר סובלנות גלוקוז. מצד שני, אחרים סינפלטוטגמי isoforms לתרום לשחרור איטי, מתמשך, המציין כי מנגנון אקספטוטי הוא מאוד מיוחד ו עצמאי סידן ברמות מרובות.

נתיבי הגדלה וקלקליום

מעבר לטרירינג ישיר, סידן גם מפעיל מסלולים המגבה את התגובה הסודית. adenyl cyclases עצמאי Calcium-תלויה סידן לייצר AMP מחזורי, אשר חזק exocytosis באמצעות חלבונים חלבון kinase A ו-Efacium גם מפעיל חלבון kinase C ו- רגיעה תלוי kinase II, שניהם של אשר phosphorylate חלבונים חזקים אפילו מגבירים אינסולין.

חנויות אלומיניום Intracell ו Beta Cell Homeostasis

מעבר לזרם מהחלל הנוסף, שחרור סידן מחנויות לאטרולר - בעיקר את הרטיקולום הפתולוגי (ER) - תורם גם לפרשת אינסולין ולהישרדות תא בטא.ה ER פועל כמאגרי סידן דינמי. Agonists כגון גלוקוז ו acetylcholine יכול להפעיל קולטנים inositol (IPR) ו- idanory, שחרור סידן לתוך קולטני סידן.

ריכוז הסידן ER (~500 μM) גבוה מאוד מאשר סידן ציסטוסטוסולי (~100 nM), יצירת ⁇ תלולה שניתן לגייס במהירות. החנות הזו פועלת באמצעות תהליך של שחרור סידן המושרה סידן (CICR), שבו זעיר סידן ראשוני זעיר ב-flux גורם שחרור נוסף מן ה-ER, תוך הגדלת האות.

ER Calcium Dynamics ו Proinsulin Folding

ריכוז הסידן ER חייב להיות מוחזק בטווח צר עבור חלבון מתאים מתקפל, כולל proinsulin. כאשר תאי בטא כפופים היפרגליקמיה כרונית או לימפוקסיות, חנויות סידן יכול להיות מרוקן, מה גורם התגובה חלבון המתגלה (UPR) Prolonged UPR תורמת להיות התא מתפקדת אפופטוזיס, accelerating את ההתקדמות לסוג 2, כך הוא מפתח של סוכרת.

החלבון ER סידן-binding מסייע בקיפל הנכון של חלבונים nascent. כאשר סידן הוא נמוך, calnexin תפקוד לקוי, המוביל להצטברות פרוינסולאין מעוות. זה גורם UPR, אשר בתחילה מנסה לשחזר את ההומוסטזה על ידי הרחבת חלבונים צ'ופרון ואטת חלבון סינתזה.

מיקוכנדרלי Calcium Handling

Mitochondria גם לקחת סידן במהלך תקופות של סידן ציסטוסולי גבוה, מתנהג כמו מערכת buffer. Uptake מתרחשת באמצעות mitochondrial סידן uniporter (MCU) זה מעלה את האנזים מחזור קריבס ו oxidative phosphoration, הפיכה אינסולין הביקוש עם ייצור ATP.

מחקרים אחרונים מראים כי תאי בטא מתורמים סוכרתיים הפחיתו את הביטוי של MCU, המוביל לפגום ב- mitochondrial סידן עלייה ולהפחית את ייצור ATP.זה יוצר מחזור אכזרי שבו מופחת ATP פוגע KigFLT:0ATPigFLT 1 ערוץ סגר, עוד שילוב סידן influx וסוד האינסולין.

Calcium in Insulin Signaling and Glucose Uptake

לאחר שהסוד, אינסולין נקשר לקולטן שלו על תאי היעד - שריר השלד, רקמת נניח וכבד - לקדם את ספיגה גלוקוז ואחסון. ions Calcium לפעול כמו שליחים שני במספר שלבים של האינסולין אות קזדן, המשפיע הן על עוצמת והן על משך התגובה.

Calcium-Dependent Nodes in the Insulin Cascade

הפעלת קולטן אינסולין גורמת לטרנס של Csphorylation cascade מעורבים חלבונים IRS, PI3K ו- Akt. Akt הפעלה מוביל ל translocation של GLUT4 גלוקוז אל תא membrane. Intracell סידן רמות את התהליך הזה: Transient סידן טרנספורמטיבי משפר פעילות PI3K ו- Akt phosylation, בעוד רמות סידן מתמשך יכול לפגום כגון CaLTiphostraric ירידה של אינסולין, כמו גם כן.

באופן ספציפי, אותות סידן לווסת את הפעילות של כמה phosphatases חלבון ששולט משך אינסולין אות. Calcineurin, a סידן-calmodulin עצמאי phosphatase, dephosphorylates ו inactivates Akt, לשמש כמנגנון משוב שלילי.

GLUT4 Translocation דורש את חומרת Calcium

התנועה של GLUT4 vesicles אל הממברג פלזמה דורש את הפעולה המתואם של אותות אינסולין ו סידן. בתאי שריר, שחרור סידן מוכווצים וסידן-stimulated סידן influx סינרגית לקדם באופן סימפוני GLUT4 retrieval מחדרי intracells. מחקרים מראים כי chelating intracells אינסולין בוטה גלוקוזמת אינסולין על ידי ירידה של 40% על ידי תהליך זה כדי להוכיח את זה לא מ-tottake עד 40%.

חלבונים רגישים לסידן מעורבים ב- GLUT4 Translocation.The Small GTPase Rab10, המאפשרת GLUT4 vesicle מעוגן, מופעל על ידי guaתשע nucleotide החלפת גורמים.יתר, חלבון המנועי Myosin Va, אשר מעביר GLUT4 vesicles יחד פעולה fments, דורש הפעלה סידן זה של אותות גלוקוז ולוודא את זה של פחמן כי הם כוללים תאים גלוקוז.

קלוריות ב Liver ו-אדי נניח הנפקה Insulin Action

ב hepatocytes, אינסולין מדכא gluconeogenesis ומקדם סינתזה גליקוגן. Calcium oscillations בכבד להסדיר תהליכים אלה באמצעות הפעלת של סידן-calmodulin תלוי kinase כי זרחן CREB וגורמים אחרים של תעתיק. in adipose, השפעה סידן רגישות אינסולין באמצעות השפעות גלוקוז על פני רמות גבוהות של ליקוגניטיס, אשר יכול להגביר את הסידן.

ניכוי ספציפי של ערוץ סידן Orai1 בעכברים מוביל לשיפור הרגישות אינסולין ולהפחית דלקת רקמות adipose, מציע כי סידן influx באמצעות ערוצים מתוזמנות לתרום להתנגדות אינסולין הקשורה להשמנה.אפקט ספציפי רקמות זה מדגיש את המורכבות של אות סידן בתקנה מטבולית.

« « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «»Crestru « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «»»»»»»»»»»»

התנגדות אינסולין, סימן ההיכר של סוכרת מסוג 2, מאופיין ביכולת מופחתת של רקמות מטרה להגיב לאינסולין. ראיות מתפתחות מרתיעות שינוי טיפול סידן כגורם סיבתי.אלבated cytosolic סידן ב adipocytes ומיציטים יכול לשבש את אינסולין בנקודות מרובות.

Cytosolic Calcium Overload ו- Serine Kinase Activation

סידן גבוה Chronical מפעילה חלבון kinase C (PKC) וkinases אחרים סירין kinases.אנזימים אלה זרחן שאריות על חלבונים IRS, אשר מעכב באופן פרדוקסלי צמיגיםrosine phosphoration על ידי קולטן אינסולין.זה משוב שלילי מפחית את אות הזרם והובלת גלוקוז.

המנגנון כולל הפעלה עצמאית של PKC קונבנציונאלי (α, β, ⁇ ), הדורשת לבגליצרול וסידן עבור הפעלה.במצבים של overload overload שומנים, לבלגליצרול מצטבר במזכרי תאים, מה שהופך את PKC הפעלה אפילו יותר רגישה לסידן.סינרגיזם זה בין לימפוד וסיגנל סידן הוא נהג מרכזי של עמידות לאינסולין בתסמונת מטבולית.

ויטמין D כגורם קלקליום-Modulating

ויטמין D הוא הרגולטור של סידן homeostasis, ואת המחסור שלה כבר קשור עמידות אינסולין ואת תפקוד תא בטא. פעיל ויטמין D (calcitriol) נקשר קולטני VDR בתאי בטא ושרירים, שיפור סידן influx ושיפור סודיות אינסולין ורגישות. Epidemiologic נתונים מציעים כי אנשים עם רמות גבוהות יותר של 25-hydramin D יש רמות של 30–0% של סיכון בשילוב עם סוכרת.

ויטמין D גם מדכא ישירות ציטוקינים proinflammatory כי לפגוע באינסולין אות, והוא מגביר את הביטוי של קולטני אינסולין ו GLUT4 תחבורהers ברקמות מטרה. Polymorphisms בגן VDR קשורים בסיכון לסוכרת שינוי, עוד תמיכה תפקיד מכניסטי.מצב ויטמין D הוא כנראה הכרחי עבור פעילות אינסולין נאותה סידן.

מגנזיום ו- Calcium-Magnesium Balance

Magnesium is a natural calcium antagonist. Low magnesium levels are common in diabetes and exacerbate insulin resistance by permitting unopposed calcium entry into cells. Clinical trials have demonstrated that magnesium supplementation improves insulin sensitivity and glycemic control, partly by restoring normal calcium signaling. Dietary strategies that maintain a high magnesium-to-calcium ratio may be beneficial.

ברמה התאית, מגנזיום מסדיר ערוצי סידן על ידי המחייבים את מסנניםסלקטיביות שלהם וצמצום של סידן פלוקס. Hypomagnesemia קשורה עם זרם סידן משופר דרך ערוצי L-type ו קולטני NM, קידום עמידות אינסולין ותפקוד פולשני. Magnesium גם פועל כמו גם גורם עבור אנזימים מעורבים במטבוליזם גלוקוז, כגון hexokinase ו אינסולין rosine strase sase sase sase sase sase sase sase sase sase , הוספת שכבת sase sase sase sase sase sase sase sase sase sase sase sase scoirginicase sase sase sase sase .

שיקולים טיפוליים ודיאטניים

הבנת התפקיד הכפול של סידן בפרשת אינסולין ופעולה פותחת מספר דרכים להתערבות תרופתית.עם זאת, כי איתות סידן הוא אסטרטגיות טיפוליות אובקוויטריות חייב להשיג מפרט רקמות כדי למנוע השפעות לב וכלי דם או נוירולוגיות שליליות.

CACium Channel Modulators ואפקטים מטבוליים

(L-type סידן חסמי ערוצים (CCBs) משמשים נרחב להיפרחת יתר על המידה.בעוד שהם להפחית את הסידן בתאים בטא ויכולים לפגוע באופן תיאורטי בפרשת אינסולין, מחקרים קליניים בדרך כלל לא הראו החמרה של שליטה גליקולמית עם dihydropyridine CCBs כמו Nifedipine.חלק מהראיות מצביעות על כך ש- CCBs למעשה משפרים את הרגישות האינסולין ברקמות היקפיות על ידי צמצום של סידן (Ftraicer) הוא מעל ל-DLTD.

Nifedipine, למשל, חוסם ערוצי L-type בשני תאי בטא ושרירים חלקיים, אבל ההשפעה נטו על גלוקוז יוסטוזיס הוא נייטרלי ברוב החולים. non-dihydropyridine CCBs כמו verapamil נקשר עם אינדיקציות גליקומיות משופרות בכמה מחקרים, פוטנציאל באמצעות השפעות נוספות על sensing סידן הלבלבנטי ובהירות אינסולין.

Calcium-Sensing Receptor כתרופה

קולטן הסידן (CaSR) מובע על תאי בטא ומגיב לדגום תאי.מתאים חיוביים של כלאוסטרים חיוביים של CaSR הוכח כי יש השפעה רבה על סודיות אינסולין בדגימות פרה-קלינאליות. Cinacalcet, ⁇ CaSR משמש עבור hyperparathyroidism, נחקרת על ההשפעות שלה על אינסולין בטיפוס סוכרת, 2 תופעות לוואי על ידי דלקת לוואי.

הפעלת CaSR גם משנה את הפרשת glucagon של תאים אלפא, וכמה ראיות מצביעות על כך שהיא עשויה להשפיע על ציר incretin באמצעות אפקטים על GIP ו- GLP-1 לשחרר. תפקיד כפול הן אינסולין והן רגולציה glucagon הופך את CaSR למטרה אטרקטיבית אך מורכבת עבור מחלה מטבולית.

דיאטת קלוריות וסיכון סוכרת

מחקרים תצפיתיים בחנו את הקשר בין סידן תזונתי לבין שכיחות סוכרת מסוג 2. A meta-analysis של מחקרים סטריינטים פוטנציאליים מצאו קשר צנוע בverse: אנשים עם צריכת סידן גבוהה יותר (בעיקר מחלב) היו בסיכון נמוך ב- 9-14% לפתח סוכרת.שומן נראה יותר מועיל מאשר סידן משלים, אולי בשל רכיבים ביואקטיביים אחרים כמו peptides ו- ויטמין D.עם זאת, תוספת מוגזמת (g1 / 1 מ"ג) של אירועים לב, לעומת זאת, כלומר, בהשוואה ל- U.

מוצרי חלב פרמנטיים, כגון יוגורט וגבינה, עשויים להעניק הטבות נוספות באמצעות ההשפעות שלהם על מיקרוביוטה מעיים ומטבוליזם גלוקוז. הדיאטה DASH, אשר עשיר בסידן מחלב וירקות, קשורה עם רגישות אינסולין משופרת בניסויים אקראיים. מקורות מזון שלם של סידן לספק מריצה של חומרים מזינים התומכים ביתרונות מטבוליים של סידן ללא הסיכונים הקשורים תוספי מזון גבוהים.

משפט תוספת קלוריות ותיאום

רק ניסויים מבוקרים אקראיים בחנו תוספי סידן לבד למניעת סוכרת.היוזמה לבריאות האישה לא מצא תועלת של סידן בתוספת ויטמין D על סוכרת מקרית מעל שבע שנים של מעקב.זה הוביל את החוקרים להציע כי ההקשר של חשיפה סידן - מזונות ללא מזון נגד תוספי מזון מבודד - אם ההשפעות המטבוליות שלה. להתמקד בדפוסי תזונה עשירים בחלב נשאר המלצה מעשית.

מטא-אנליזה שפורסמה ב-FLT:0 (ה-American Journal of Clinical NutritionFLT:1) אישרה כי הקשר המנוגד בין צריכת סידן לבין הסיכון לסוכרת חזק יותר עבור חלב מאשר עבור תוספי מזון, גם לאחר התאמה לצריכת אנרגיה כוללת.תזמון צריכת סידן עשוי גם משנה; סידן נצרך עם ארוחות עשוי לשפר את השפעותיו על חילוף החומרים הגלוקוז באמצעות אינטראקציות עם חומרים מזינים אחרים.

מסקנה

Calcium הוא הרגולטור הכרחי של שני סודיות אינסולין מתאים בטא pancreatic ופעולה אינסולין ברקמות היקפיות.תפקידיה משתרעים על ידי גרימת exocytosis באמצעות VDCCs כדי לשנות GLUT4 Translocation ו אינסולין אותות קזנות צורך מזהמים של אינסולין starulation של סידן בית sstasis - בין אם גירעון תזונתי, ויטמין Duffsency, או ירידה של אינסולין, גם תכונות טיפוליות טיפוליות, או טיפוליות טיפוליות, גם כן, או ירידה טיפולית, כמו גם סלקציה טיפולית טיפולית, כמו גם סלקציה טיפולית טיפולית, או ירידה טיפולית של אינסולין.

השילוב של סידן איתות עם מסלולים מטבוליים אחרים, כגון מגנזיום ווויטמין D, מדגיש את הצורך בגישה הוליסטית לבריאות מטבולית. ניסויים קליניים בקנה מידה גדול באמצעות סוכנים ממוקדים של סידן-מודולטורים עם סמנים ביולוגיים מתאימים נדרשים כדי לקבוע סיבתיות ומדריך בפועל קליני. Beyond Diabetes, הבנת תפקידו של סידן בשליטה מטבולית עשויה גם להאיר קשרים למחלות לב וכלי דם, אוסטאופורוזיס, ומצבים כרוניים אחרים.

• Calcium influx באמצעות L-type ערוצים הוא הגורם העיקרי עבור אינסולין granule exocytosis בתאי בטא.
• תנודות סידן Intracell יעילות יותר מאשר רמות קבועות בקיום שחרור אינסולין.
• ER סידן פעימה תורמת להיותטה תא אפופטוזיס וסוג 2 התקדמות סוכרת.
• Calcium נדרש הפעלה מלאה של האינסולין אותת קזנטק ו- GLUT4 Translocation.
• גובה כרוני של סידן ציטוסטוסולי בשריר ושומן מקדם התנגדות אינסולין באמצעות זרחן הרחם של חלבונים IRS.
• ויטמין D משפיע הן על טיפול בסידן והן על הרגישות לאינסולין.
• סידן תזונתי ממקורות חלב קשורה בסיכון לסוכרת נמוך יותר, אך תוספי תזונה גבוהים עשויים להיות נייטרליים או מזיקים.
• מיקוד טיפולי של ערוצי סידן וקולטן הסידן מראה הבטחה לשיפור סודיות האינסולין ופעולה.
• מגנזיום פועל כאנטגוניסט סידן טבעי, ותוסף מגנזיום יכול לשפר את הרגישות אינסולין אצל אנשים עם מחסור.
• טיפול סידן מיטונדריאלי חיוני עבור ההפיכה של הביקוש אינסולין עם ייצור ATP בתאי בטא.

(ב) לקריאה נוספת, להתייעץ עם המשאבים הבאים: סקירה מקיפה של סידן ואינסולין סודיות ב-FLT:0DiabetesFLT:1; תפקיד הסידן בהתנגדות לאינסולין כפי שנדון ב-FLT:2 ביקורות אנדוקריניות ב-SilzenFLT:3; ו-diabetes ב-FLT:4 כתב העת הנוסף של תזונה אמריקאית:5 מידע על גבי סידן טבע ניתן למצוא ב-Frincrinology.