Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) צמחה כמפקחת מרכזית של אנרגיה ההומוסטוזיס והסתגלות המולקולרית, לכידת עניין אינטנסיבי של חוקרים ומרפאות כאחד. בתחילה מזוהה בשנת 2000 כחברת גורם צמיחה fibroblast (FGF) חוקרת את רמות הסוכרת והשרירים של 2D21, במהירות הבחין בהשפעות החזקות שלה על גלוקוז ומטבוליזם ליפיד.

גילוי וביולוגיה של FGF21

FGF21 שייך ל- FGFs, הכולל FGF19 ו- FGF23.It מוצפן על ידי FGFLT:0GF21irFLT:1 גנים בכרומוזום 19 בבני אדם.החלבון הבוגר כולל 181-209 חומצות אמינו (species-תלויות) ומחייב לקולטנים FGFR1, FG8GKY) רק את ההשפעות המרכזיות של פעולה אחת בלבד, FGFGF4Keptity, כולל את החלבון, כולל את ה-FGpt, רקמותק-F1, כולל CGpt, כולל את ה-F1, כולל את החלבון CGpt, ה-F1, כולל את ה-F1, כולל את ה-F1, כולל את החלבון C1, כולל את החלבון C1, FGpt, כולל את ה-F1, כולל את החלבון החלבון החלבון ה-FGpt-F1, כולל את ה-F1-F1, כולל את החלבון החלבון, כולל ה-FGKeptceptceptcepti-F1, כולל את ה-FGpt) ה-FGpt

ביטוי FGF21 הוא מושרה על ידי מגוון של גירויים פיזיולוגיים ורוקחים.בכבד, צום, peroxisome proliferator-activated קולטן α (PPARα) הפעלה, ו מניעת חומציות אמינו גורם FGF21 להחלפת חשאיות. ברקמות דלק מטבוליות, חשיפה קרה ו-β-adrenergic Degate FGFGF21 באמצעות מנגנוני הורמון pARGCRGCRTM ו-Facterensation.

FGF21 כביומרקר במחלת המטבולית

מחקרים רבים ומגוונים ופוטנציאליים הוכיחו כי רמות FGF21 גבוהות באופן משמעותי אצל אנשים עם השמנת יתר, עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2 בהשוואה לפקדים בריאים.לדוגמה, מחקר סמינלי על ידי FGFLT:0Kharitonenkov et al. (2008) ⁇ F-GLT 1 בעכברים טרנסגניים דיווחו לראשונה כי FGF21 מקטין דם וטריגליצרידים, ולאחר מכן מחקרים של HIV, הם מצאו מאוחר יותר, לאחר גיל 21, 000, לאחר מכן, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 גבוה יותר, 000 HIV, 000, לאחר בדיקות דלקת ריאות, 000, 000, 000 גבוה יותר, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, לאחר בדיקות דלקת ריאות, 000, 000 HIV, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 HIV, 000, לאחר בדיקות דלקת ריאות, 000 HIV, 000 גבוה יותר, 000, 000, 000 HIV, 000 HIV, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000, לאחר בדיקות דלקת ריאות, 000, 000, 000, 000, 000, 000, 000 HIV, 000 HIV, 000,

הגבהים הפרדוקסליים של FGF21 במחלת מטבולית מצביעים על נוכחות של התנגדות FGF21, מושג אנלוגי להתנגדות לאינסולין ב-T2D. במצב עמיד, רקמות היעד אינן מסוגלות להגיב באופן מלא ל-FGF21 למרות רמות מבוזרות גבוהות, מה שמוביל להפחתה של רמות ניהול יתר של חומרים מטבוליים.

FGF21 והתקדמות סוכרת

בהקשר של סוכרת, FGF21 מפעילה השפעות מועילות רבות על חילוף החומרים של גלוקוז.מודלים בבעלי חיים הראו כי טיפול FGF21 מוריד את רמת הגלוקוז בדם בעכברים ob/ob, קשקשים / db, ותזונה עתירת שומן גבוהה - מטומטמים ללא גרימת אותות hypompglycemia.ההורמון מקדם גלוקוזקטופס באמצעות עלייה של גלוקוז מסוג 1 (GUT) ואפקטים מופחתים של אינסולין FGtraiding אינסולין, בנוסף ל-Fretraidic הורמון הורמון HDD.

בבני אדם, מחקרים קליניים ביקשו לנצל את היתרונות הללו.ניסוי שלב 1 של אנלוגיה ארוכת טווח FGF21 (PF-05231023) חשף שיפורים תלויים במינון פרופילים והפחתה צנועה אינסולין בצום, אם כי השפעות גלוקוז פחות בולטות של סוכרת טיפולית (NUMF) יותר אנלוגיה לאחרונה, כגון efxifer (לשעבר AMG 876 או FG-F21 הראו שיפור משמעותי של גלוקוז) של חומרים מזינים של חומרים מזינים שאינם אטומיים).

FGF21 ו Obesity: Mechanisms and Therapeutic Implications

Obesity מאופיין על ידי דלקת בדרגה נמוכה כרונית, התנגדות אינסולין, וסמן הורמון שינוי. Circulating FGF21 רמות הם עלות באופן עקבי באנשים שמנים, אך מידת הגובה לעתים קרובות מתואמים עם חומרת הפרעות מטבוליות. מעניין, ירידה במשקל - בין אם באמצעות ניתוח bariatric, הגבלת קלוריות או תרופות - באופן מטבוליזם - להפחית את רמות FGF21, תמיכה הרעיון כי היפר-FG-FG-F-F-Factive הוא הופך להיות תגובה מתמשכת.

מעבר לתפקידו ברקמות היקפיות, FGF21 פועל מרכזי במוח כדי להסדיר את צריכת האנרגיה והמזון. במודלים מוטנטים, הממשל המרכזי של FGF21 מגביר את צריכת האנרגיה באמצעות זרימה אוהדת לרקמות ריקות חום (BAT), תהליך המכונה רמות הדמיה פעילות גופנית-FGF21 גם גורם לחום של רקמת נחושת לבנה (WAT), המרת אנרגיה ל-βFlowing) לתוך תאים מורכבים של גירוי חשמלי-FKopopopopicmate.

במערכת העצבים המרכזית, FGF21 מפחית תיאבון ואכילה מונעת פרסים. מחקר על ידי FLT:0Emanuelli et al. (2016) irFLT 1 הוכיח כי FGF21 גורם העדפה לפחמימות על צריכת שומן, המציע תפקיד בבחירה מקרו-תזונה.

FGF21 Resistance: The Puzzle of Elevated Levels with Diminished Response

(התפיסה של התנגדות FGF21 הוצעה להסביר את הניתוק בין גבוה להפיץ FGF21 לבין מחלה מטבולית מתמשכת.מחקרים בעכברים המושרה בתזונה (DIO) הראו ירידה ב- FGF21-stimulateation של ERGF21 וירידה בביטוי של רמת אינסולין FLT:0Egr1FLT:1 ו-LTF:2clusi-FlowiODODoui-Flower, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת כמה גנים של אינסולין, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, ירידה של חלבון FLT-Flow-Flow-Flow-Flow-Flowi-Flow-Flowi-Flowi-Flowd.

מנגנונים אפשריים של התנגדות FGF21 כוללים:

  • (ב) β-KlothoveFLT) 1 ברקמות מטרה, צמצום הפעלת קולטנים.
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) , לאחר קבלת פגמים ב-MAPK/ERK ו- PI3K/Akt Pathways.
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ⁇ (ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

הבנת התנגדות FGF21 היא קריטית לתכנון טיפולים יעילים. Analogs כי הם עמידים להשפלה פרוטוליטית או שיש להם זיקה קולטנית גבוהה יותר עשוי להתגבר על כמה היבטים של התנגדות.שלב FGF21 עם סוכנים לשחזר ביטוי β-Klotho, כגון PPAR ⁇ agonists או metformin, יכול גם לשפר את היעילות.

פיתוח טיפולי: FGF21 Analogs and Receptor Agonists

הפוטנציאל הטיפולי של FGF21 נרדף באמצעות גישות מרובות, כולל גרסאות FGF21 Recombinant, חלבונים היתוך עם חיי מחצית חיים משופרים, ואגוניסטים קטנים של מתחם β-Klotho-FGFR. התפתחות מוקדמת הייתה מושרשת על ידי מחצית החיים הקצרה של FGF21 (כ-0.5-2 שעות), המיוחסת לתרופה זו, כמו גם ל-Factamstrasic) ו-Facting, כמו גם ל-Factamstrastrastrasamstrasamsams (FGact) לטווח קצר (FGFGFGFGFGFGF21).

Efruxifermin

Efruxifermin (הידוע גם בשם EFX או AMG 876) הוא אנלוגי Fc-fusion FGF21 עם מחצית חיים מורחבת של כ 5-6 ימים.בשלב 2b BALANCED עבור NASH, efruxifermin בשלב הנוכחי מופחת באופן משמעותי תוכן שומן, משופר פיברוזיס, והורדת triglycerides ו- LDL.

Pegozafermin

Pegozafermin (לשעבר BI 456,906 הוא פוליאתילן גליקול (PEG)-ylated FGF21 אנלוגיה שנועדה להפחית את ההנקה מחדש ולשפר את הרוקחנים.בשלב ENLIVEN 2b ניסיון, pegozafermin פגש את נקודת הקצה העיקרית של השיפור היסטולוגי שלה ב NASH, עם הפחתות משמעותיות בשומן ובפיברוזיס ארוך, בנוסף להשפעות של 57% על פני הגוף.

BMS-986036

BMS-986036 (הידועה בעיקר כ- FGF21-LRS) היא גרסה נוספת של PEGylated FGF21.שלב 2, הראו הפחתה בשומן הכבד ושיפורים בטריגליצרידים בסרום בחולים עם NASH. עם זאת, השפעות על שליטה גליקוליקמית היו צנועות, והתוכנית הייתה מחוסמת מאוחר יותר לטובת מועמדים אחרים.

לא-פטיד אגוניסטים

אסטרטגיה חלופית כוללת agonists זעיר-מולקולי המפעיל את β-Klotho-FGFR1c heterodimer. בעוד עדיין בשלבים מוקדמים, תרכובות אלה מציעות את היתרונות של זמינות ביולוגית אוראלית וצמצום immunogenicity בהשוואה ל- biologics. Advances בביולוגיה מבנית אפשרו את העיצוב של בדיקות סלקטיבית המחקה FGF21 מחייבות דיווחים מוקדמים שמצביעים על כך שגורמים לאפקטים דמויי תקווה מסוג זה יכול לגרום לאפקטים עתידיים.

שילוב FGF21 לפרקטיקה קלינית

לפני הטיפול מבוסס FGF21 להפוך למיינסטרים, יש לטפל במספר אתגרים.ראשון, ההטרוגניות של FGF21 התנגדות בקרב אנשים עשויים לדרוש מינון מותאם אישית או שילוב משטרים.שני, הפוטנציאל לתופעות לוואי על-טרגנט, כגון אובדן העצם או אירועים קרדיפוציאליים, דורש מעקב זהיר.FGF21 ידוע מעכב היווצרות העצם ועורר סטיות עצמות ב 24 מוטות, אך מחקרים אנלוגיים של NPFC21 נדרשים יותר לאחר שינויים משמעותיים לאחר טיפול ב-F21.

שנית, את התפקיד של FGF21 כביומרק יכול להיות מתורגם לבדיקות קליניות שגרתיות. בעוד immunosorbent אנזים מקושרים assays (ELISAs) עבור FGF21 זמינים מסחרית, סטנדרטיזציה על פני מעבדות הוא חסר.הקמה טווחי התייחסות ואימות FGF21 כחיזוי של תוצאות מטבוליות יאפשר שילוב שלה באלגוריתמים סיכון.

שלישית, התערבויות אורח חיים כגון פעילות גופנית ושינוי תזונתי יכולות לשנות את רמות FGF21. פעילות גופנית אקוטית, במיוחד אימון מרווחי עתיר, עלייה מתמדת FGF21, בעוד אימון כרוני עשוי להוריד אותו במקביל עם בריאות מטבולית משופרת. בדומה, צום או דיאטות דלות קלוריות להעלות FGF21, אולי לתרום ליתרונות מטבוליים של צום לסירוגין.

מסקנות ונקודות מבט עתידיות

Circulating FGF21 התפתח מתוך סקרנות של אנדוקרינולוגיה מטבולית לשחקן מפתח בפתוגנזה של סוכרת והשמנת יתר.ההתבוננות העקבית של FGF21 גבוה בתנאים אלה, לצד ראיות להתנגדות, עוררה את התפתחותם של טיפולים חדשים שנועדו להחזיר את הרגישות FGF21 או מתן פעילות FGFGF21 Superraphysiological.

כיוונים עתידיים מחקר כוללים הבהרת הבסיס המולקולרי של התנגדות FGF21, זיהוי של ביומרקרים לחזות תגובה טיפולית, וחיפוש של גישות משולבות עם אגוניסטי קולטן GLP-1, מעכבי SGLT2, או ניתוח בראטרי.יתר על כן, התפקיד של FGF21 בקצב סביבי, הזדקנות, ורקמות לא-metab (למשל, לב), הוא רק כדי להיות מושפע מהפרעות תפקודיות של 10.

  • FGF21 הוא הורמון אנדוקריני המסדיר גלוקוז ומטבוליזם ליפיד, הוצאות אנרגיה ותיאבון.
  • הפצת FGF21 בסוכרת והשמנת יתר מצביעה על מצב של התנגדות FGF21.
  • אסטרטגיות טיפוליות כוללות אנלוגיות FGF21 ארוכות ואגוניסטים קטנים.
  • שלב 2 מחקרים מראים שיפורים בשומן כבד, פיברוזיס, לימפואידים, וסמן גליגלימי.
  • FGF21 יש פוטנציאל כמו גם ביומרקר וגם מטרה לסמים למחלות מטבוליות.