נתונים חדשים על השימוש באנטיבוודיות מונוקלוניות בסוכרת

הקדמה: גבול חדש בניהול סוכרת

סוכרת, הכוללת הן סוג & #160;1 ו- Type  2, נשאר אחד האתגרים הבריאותיים הגלובליים הדוחקים ביותר.למרות ההתקדמות בנוסחאות אינסולין, סוכנים hypoglycemic אוראלי, והתערבות באורח החיים, מטופלים רבים ממשיכים לחוות ממצאים תת-אופטימיים של שליטה גליקולית מתקדמת נוגדנים מתקדמים.

הבנה של אנטי-בולודיות מונוקלליות

נוגדנים מונוקלוניים הם חלבונים חיסוניים המיוצרים במעבדה שנועדו לקשור עם מפרט גבוה לאנטיגן מטרה יחיד.בניגוד נוגדנים פוליקלוניים, אשר נגזרים משיבוטים B-cells, mAbs מקורם של יחיד, להבטיח אחידות והתחדשות.התפיסה, אשר הבין לראשונה בשנות ה-70 באמצעות טכנולוגיית ההיברידיומה, התפתחה מאז דרמטי, recombinant DNA מאפשר את הטכניקות של הנדסה אנושית או אימונוגנית לחלוטין.

בהקשר של סוכרת, mAbs נועדו כדי לקבוע תגובות חיסוניות, לחסום ציטוקינים דלקתיים, או להפריע ל cascades מטבולית.לדוגמה, סוכנים שנטרלים ביןleukin-17 (IL-17) או interleukin-21 (IL-21) כדי למזג את ההתקפה אוטואימונית על תאי בטא פאן-160; סוכרת מסוג 1.com; 1.

היתרון העיקרי של mAbs על סמים קונבנציונליים הוא המטרה שלהםסלקטיביות. WHas metformin או sulfonylureas לפעול באופן רחב על רקמות מרובות מסלולים, נוגדנים מונוקלוני יכול להיות מכוונת למטרה מולקולרית מאוד, פוטנציאל להפחית את תופעות לוואי target.דיוק זה הוא בעל ערך במיוחד בצורות אוטואימוניות של סוכרת, שבו העיוות של מערכת החיסון הוא הגורם הגלוקוז, לא רק פגום.

מכניזם של פעולה בסוכרת

כדי להעריך את הפוטנציאל הטיפולי, חיוני להבין את המנגנונים הספציפיים של אילו נוגדנים מונוקלוניים משפיעים על הפתולוגיה של סוכרת.

שינוי ההרס אוטואימוני ב Type & #160; 1 סוכרת

סוג  1 סוכרת נובעת מהתקפה אוטואימונית נגד תאי בטא הלבלבלב הלבלבלביים, המתווך על ידי תאי T-active ו- Autoantibodies. mAbs יכול להתערב בכמה נקודות בקטאק הזה. לדוגמה, נוגדנים נגד-CD3 (למשל, tezumab) כדי לקשור את ה- CD3 המורכב על Tcell, תוך גרימת הפרעות תגובה חלקית ולהפחית את תאי ה-PT- HIV (למשל, כגון נוגדנים) ל-דלקתיים (T.

השפעות אנטי דלקתיות ב- Type  2 סוכרת

דלקת נמוכה כרונית היא סימן ההיכר של סוג & #160;2 סוכרת. Adipose רקמות גורם לפרשת מוגברת של ציטוקינים pro-inflammatory cytokines כגון TNF ⁇ ו IL-1β, אשר להפריע לאות אינסולין.מונוקל נוגדנים כי cytokines אלה יכול לשפר את הרגישות אינסולין.

מסלול מטבוליזם

מעבר למודולציה חיסונית, mAbs נועדו לכוון מסלולים מטבוליים ישירות.גישה אחת מתפתחת היא השימוש נוגדנים נגד קולטן עבור מוצרי קצה גליקוציה מתקדמים (RAGE) על ידי חסימת RAGE, נוגדנים אלה עשויים להפחית מתח אוקסידי ודלקת ברקמות סוכרתיות.שורה נוספת של חקירה כוללת נוגדנים המחקה את הפעולה של pept-D-Dide סינתטי (LP-1) או כי זה עדיין חסימה ביולוגית של נוגדנים.

מחקר מתפתח וניסויים קליניים

צינור הפיתוח הקליני עבור נוגדנים מונוקלוניים בסוכרת גדל באופן משמעותי במהלך העשור האחרון. סוכנים אחדים נכנסו לשלב & #160;2 ו- שלב & #160;3 ניסויים, עם תוצאות מעודדות.

סוג  : 1 סוכרת: שמירה על תפקוד Beta-Cell

אחת ההתערבות המלומדות ביותר בסוג חדש של סוג   1 סוכרת כבר teplizumab, נוגדן מונוקלוני של D-CD3. A ציוני מחקר שפורסם בשנת 2019 הראה כי קורס אחד 14 ימים של teplizumab מעכב את תחילת סוג קליני & #160;1 בסיכון גבוה על ידי מדיה של שנתיים של מחקר subseent קיבל ציון סוג של טיפול ראשון של טיפול מסוג 2, עבור טיפול מסוג Ceptpi.

סנטימטר אחר בחקירה עבור סוג & #160; 1 סוכרת כוללת:

• (ב) [ה]ב"ה]: [ה] [ה] [ה] [ה] [ה]] [ה] [ה]], [ה] [ה] [ה]]][ה]]], [התחילה] [ה] [התחילה] [ה] [ה] [ה] [התחילה] [ה] [ה]]] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה]]] [ה] [ה]] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה] [ה]]]]]] [ה] [ה[ה[ה[ה[ה[ה]]]]]]]]] [ה[ה] [ה[ה] [ה]]]]] [ה] [ה]] [ה] [ה]]]] [ה[ה[ה[ה[ה[ה[ה]]]]]]]]] [ה[ה[ה]]]] [ה[ה[
• (ב) [ה]0.RituximabFLT]: נוגדן אנטי-CD20 המרוקן את תאי B; ניסוי קטן הראה שיפור שימור C-peptide, אך ההשפעות לא היו קיימות.
• (FLT:0) UstekinumabFLT:1 - נוגדן אנטי-IL-12/23 שמוערך ביכולתו להפחית את התגובה אוטואימונית.
• (FLT:0 סודיות סודיות (Cli-IL-17) – נוגדן אנטי-IL-17 שהראה ראיות ראשוניות להפחתת רמות נוגדנים במטופלים האחרונים.

הנושא המשותף במחקרים אלה הוא כי התערבות מוקדמת - באופן אידיאלי לפני אובדן תא בטא משמעותי - הוא חיוני לחולים עם תפקוד תא בטא-תא במשרה חלקית בזמן האבחנה הם כנראה לטובת immunotherapies ממוקדים אלה.

סוג  2 סוכרת: הפחתה ושיפור רגישות S

בסוג  2 סוכרת, המוקד היה על סוכנים כי לחסן דלקת.החוק CANTOS שפורסם בשנת 2017, היה מחקר ציוני דרך שחקר את canakinumab (אנטי-IL-1β נוגדנים) בחולים עם היסטוריה של דלקת myocardial ועלייה גבוה של חלבון C-reactive. בעוד נקודת הסיום העיקרית הייתה ירידה קרדיווסקולרית, הניסוי הראה גם הפחתה משמעותית של דלקת ה-Ac1 היה יכול להיות נמוך יותר.

נוגדנים מונוקלוניים אחרים שנבחנו ב- Type & #160;2 סוכרת כוללים:

• (FLT:0)XilonixFLT:1 (IL-1α נוגדנים) - הראו שיפור בפרשת אינסולין בשלב קטן & #160;2 משפט.
• (FLT:0) אננקרהFLT:1 - קולטן אנטגוניסט IL-1 (לא נוגדן מונוקלוני אלא קשור הדוק) שיפר את השליטה גליקוליקמית בחולים עם סוג & #160;2 סוכרת.
• (FLT:0ly3325656FLT:1) - נוגדן המכוון את קולטן GIP שפותח כפוטנציאל חד-שבועי להזרקת חילוף החומרים של גלוקוז.

חשוב לציין כי ההשפעות שנצפו עם mAbs נגד דלקת מפרקים בסוג & #160; 2 סוכרת הם בדרך כלל קטנים יותר מאלה שהושגו עם סוכנים סטנדרטיים כגון metformin או SGLT2 מעכבים. עם זאת, סוכנים אלה עשויים להיות שימושיים במיוחד בחולים עם ראיות דלקת מערכתית, המציע גישה אישית לטיפול.

יתרונות אפשריים של אנטיבוודיות מונוקליות בסוכרת

אם משתלב בהצלחה בפרקטיקה קלינית, נוגדנים מונוקלוניים יכולים להפוך את הטיפול בסוכרת בכמה דרכים.

שינוי המחלה

בניגוד לרוב הטיפולים הנוכחיים של סוכרת שמנהלים סימפטומים ורמות גלוקוז, mAbs יש פוטנציאל לשנות את תהליך המחלה הבסיסית.בסוג & #160; 1 סוכרת, שמירה אפילו כמות קטנה של ייצור אינסולין אנדוגניים יכול להוביל לשיפור יציבות גליגליצרית וסיכון מופחת של hypoglycemia וסיבוכים ארוכי טווח.

טיפול עם פחות תופעות לוואי מערכתיות

מכיוון שמאבס נקשר למטרות ספציפיות, הם יכולים להימנע מאפקטים מחוץ להשגה שנראו עם אוראלי או מוזרקים סמים קטנים-מולקוליים.לדוגמה, metformin יכול לגרום למצוקות העיכול, ו-sulfonylureas לשאת סיכון של hypoglycemia ועלייה במשקל. טיפולים מבוססי נוגדנים- mbody, כאשר הם מעוצבים כראוי, בדרך כלל יש פרופיל בטיחות שונה - למרות שהם לא סיכונים, כגון תגובות חיסוניות ותועלת, למרות זאת, טיפול תרופתי.

רפואה אישית

הטרוגניות החיסונית והמטבולית בקרב אנשים עם סוכרת פירושה שלא כל המטופלים יגיבו באותה מידה לכל טיפול נתון. נוגדנים מונוקלוני מציעים את ההזדמנות עבור בחירת טיפול המונעת ביומרקר.לדוגמה, חולים עם סוג & #160; סוכרת אחת שיש להם רמות גבוהות של נוגדנים עצמיים מסוימים או סיכונים גנטיים מסוימים כלולים עלולים להיות יותר סיכוי ליהנות מטיפול אנטי-CD3.

המונחים: long-Acting formulations

נוגדנים מונוקלוניים רבים יש חצאי חיים ארוכים, המאפשרים לעשות פחות תכופים - בשבוע או אפילו זריקות חודשיות - בהשוואה לתרופות אוראליות יומיות.זה יכול לשפר דבקות, אתגר גדול בניהול סוכרת.לדוגמה, tecompzumab מנוהל כקורס אחד 14 יום, לאחר מכן ההשפעות מועילות יכולות להימשך שנים.

אתגרים ומגבלות

למרות ההבטחה שלהם, נוגדנים מונוקלוניים עומדים בפני מכשולים משמעותיים לפני שניתן יהיה לאמץ אותם באופן נרחב בטיפול בסוכרת.

עלויות גבוהות וגישה

נוגדנים מונוקלוניים הם בין הטיפולים היקרים ביותר ברפואה.העלות של קורס של teplizumab, למשל, עולה על 100,000 דולר בארה"ב.עבור סוג & #160;2 סוכרת, המשפיעה על מיליוני חולים, תמחור כזה אינו בר קיימא עבור מערכות בריאות.אין מחירים ירידה או ביוספרים להיות זמינים, השימוש של mAbs יהיה מוגבל כנראה לנישה - כגון סוכרת סוג של עד 1 - עם סוכרת ספציפית.

הזריקה Burden

כמעט כל mAbs דורש אי-נוחות או זריקה תת-עורנית. בעוד כמה חולים סובלים את המסלול הזה היטב, אחרים עשויים למצוא אותו לא נוח או כואב. ניסוחים אוראליים של נוגדנים עדיין לא ניתן בשל ההשפלה במערכת העיכול.מחקר מתמשך לפתח מערכות משלוח ללא מחט, אבל אלה עדיין בשלבים מוקדמים.

אינטימיות ותגובה הפוכה

מכיוון ש- mAbs הם חלבונים, הם יכולים לעורר תגובה חיסונית במארח, המוביל לייצור נוגדנים נגד סמים.זה יכול לנטרל את יעילות התרופה או לגרום לתגובות אלרגיות, כולל אנפילקסיטיס, למרות נוגדנים אנושיים מודרניים לחלוטין להפחית את הסיכון הזה, זה לא יכול להיות מסולק לחלוטין.בנוסף, על ידי דיכוי המערכת החיסונית, כמה mAbs להגדיל את הסיכון של זיהומים.

אוכלוסיית מטופלים מוגבלת

היתרונות הדרמטיים ביותר של נוגדנים מונוקלוניים בסוכרת נצפות ב subsets של המטופל צר יחסית - אלה עם סוג חדש-onset ו-#160; 1 סוכרת או אלה עם סמנים דלקתיים גבוהים יותר.עבור רוב החולים עם סוג ארוך טווח ארוך טווח ו-1602 סוכרת, היתרון המצטבר של הוספת mAb לטיפול קיים עשוי להיות קטן מדי כדי להצדיק את העלות ואת אי הנוחות.

נתונים בטיחותיים לטווח ארוך

רבים מהסוכנים הללו נחקרו רק במשך כמה שנים.הפוטנציאל לתופעות לוואי ארוכות טווח – כגון סיכון לסרטן מוגבר ממודולציה חיסונית כרונית – אינו מובן לחלוטין.לאחר מעקב אחרי שוקי וניסויים קליניים מתמשך יהיה חיוני לבסס את פרופיל הבטיחות לאורך עשרות שנים של שימוש.

כיוונים עתידיים וקרנות מחקר

תחום נוגדנים מונוקלוניים בסוכרת מתקדם במהירות.אזורים מסוימים מותאמים להתפתחויות גדולות בשנים הקרובות.

שילוב של Immunotherapies

בדיוק כמו שילוב כימותרפיה הוא סטנדרטי ב Oncology, שילוב אימונותרפיה עשוי להוכיח יעיל יותר מאשר mAbs חד-מנטלי יחיד סוכרת.לדוגמה, משטר הכולל נוגדן אנטי-CD3 כדי לגרום לסובלנות בתוספת נוגדן אנטי-IL-21 כדי לחסום אותות דלקתיים יכול לייצר אפקטים סינרגיים.עבודה פרה-קלינית מוקדמת היא לחקור שילובים אלה, וניסויים קליניים צפויים להתחיל בקרוב.

Biosimilars ו- Cost Reduction

כמו פטנטים על הדור הראשון של mAbs יפוג, מוצרי ביו-סימיאר ייכנסו לשוק, עלולים להפחית עלויות על ידי 30 & #160;%-50 & #160;% זה יכול להרחיב את הגישה לטיפולים אלה עבור אוכלוסייה רחבה יותר. עם זאת, המורכבות של ייצור ביולוגיים פירושה כי ביו-סימיפר אינם זהים ליוצר, ומדורגוע זהיר נדרש כדי להבטיח יעילות ויעילות.

מטרות חדשות ואנטי-בוודיים כפולים

החוקרים מזהים מטרות חדשות רלוונטיות לפתולוגיה סוכרתית.אלה כוללים את ה- IL-33/ST2 Pathway, את המערכת המשלימה ואת מולקולות מחסום שונות.בנוסף, נוגדנים ספציפיים - אשר מופעלים כדי לחבר שני אנטיגנים שונים בו-זמנית - הם כלי מתפתח.לדוגמה, נוגדן דו-כי ספציפי המנטרל גם IL-1β ו-TNF ⁇ יכול לטפל בנתיבים דלקתיים מרובים מסוג   יחיד.

חיזוי Biomarkers

כדי למקסם את היתרון של טיפולים יקרים אלה, ביומרקרים אמינים נדרשים לזהות אילו מטופלים יגיבו.מחקר לפולימורפיזם גנטי, תא החיסון profiling, ורמות cytokine סרום הוא כבר בעיצומו.הפיתוח של בדיקות אבחון יכול להיות תנאי מוקדם עבור מרשם, בדומה לשימוש בדיקות PD-L1 ב immunotherapy.

שילוב עם בריאות דיגיטלית

כמו טיפול נוגדנים חד-ממדי לעתים קרובות כרוך מינון לסירוגין, כלים דיגיטליים יכולים לעזור לעקוב אחר דבקות המטופל, לפקח על אירועים שליליים, לאסוף נתונים של תוצאות בעולם האמיתי יישומים סמארטפונים, מכשירים לבישים, ורשומות בריאות אלקטרוניות ניתן למנף כדי לתמוך תוכניות טיפול מותאמות אישית וליצור ראיות להנחיות עתידיות.

מסקנה

נוגדנים מונוקלוניים מייצגים שינוי פרדיגמטי בטיפול בסוכרת, מעבר לשליטה בסימפטומים לקראת שינוי המחלה.ראיות מניסויים קליניים אחרונים מראים כי סוכנים ביולוגיים ממוקדים אלה יכולים לשמר את תפקוד תא בטא בטיפוס   1 סוכרת ולהפחית את התדרדרות גליקולמיה המונעת דלקתית מסוג & #160;2 אתגרים הקשורים לעלויות, אספקה, בטיחות, ובחירת חולים משמעותיים, קצב המחקר מציע להיות יעיל יותר ויותר לתופעות לוואי של תרופות נוגדות של המחלה.

(ב) [ה] [ה]] ב[[1924]], [[1924]]]], [[1924]]]], [[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]