עתיד הרפואה המותאמת באמצעות טיפול כפול במחלת עיניים דיאמביטית

מבוא

מחלת עיניים דיבקית, במיוחד סוכרתית (DR) ומדכאת סוכרתית (DME), נותרה גורם מוביל לאובדן ראייה בלתי ניתן למנוע בקרב מבוגרים בגיל העבודה ברחבי העולם. עם מעל 537 מיליון אנשים החיים עם סוכרת ברחבי העולם על פי הפדרציה הבינלאומית לסוכרת, שכיחות ה-DR היא צפויה לעלות באופן משמעותי במהלך העשור הבא.

מחלת עיניים דיבקית

רטינופתיה דיבקית משפיעה על שליש מכלל חולי סוכרת, עם DME היא הגורם הנפוץ ביותר לאובדן ראייה באוכלוסייה זו.ההשפעה הכלכלית והחברתית היא עצומה: עלויות בריאות ישירות לניהול DR בארצות הברית לבדה עולה על 500 מיליון דולר בשנה, והעלויות העקפות מפרודוקטיביות אבודה, נכות, ונטל מטפל הן גבוהות עוד יותר.

נטל המחלה משתרע מעבר לצעדים הקליניים.מטופלים עם DME חווים לעתים קרובות קושי לקרוא, לנהוג ולבצע משימות יומיומיות, המוביל לאיכות החיים מופחתת, סיכון גבוה יותר ליפול, ושיעורים גבוהים יותר של דיכאון.ה ⁇ החברתית היא תלולה: אנשים מרקע נמוך הכנסה לעתים קרובות נוכח עם מחלה מתקדמת יותר, יש גישה גרועה יותר לטיפול, וחווית תוצאות חזותיות גרועות יותר.

אפידמיולוגיה וגורמי סיכון

התקדמות DR באמצעות שלבים: DR לא יעיל מתקדם לצורות בינוניות וחמורות, ובסופו של דבר להמיר ל- DR פרו-חיים (PDR) מאופיין על ידי ניאוברליזציה. DME יכול להתרחש בכל שלב מוגדר על ידי עיבוי מחדש של שילוב של רמות הסיכון המרכזיות כולל משך סוכרת, בקרה גליקולית כפי נמדד על ידי hemobin Ac1, היפרדות, ורמות, אפילו עם רמות גבוהות של הריון, ורמות גבוהות יותר, וגמישות, עם רמות גבוהות יותר, וגמישות, וגמישות, יכולות לפתח שליטה.

פתולוגיה: Beyond VEGF

כתוצאה מכך היפרגליקמיה כרונית גורמת לשקדה של אירועים מטבוליים ודלקתיים שפוגעים ב capillaries, pericblock, pericblock, ונוירונים. Capillary occlusion מוביל ל-Retinal ischemia, אשר מעלה תגובות hypoxia-inducable בדם וממריץ ייצור VEGF הוא רק אחד של מדיה רבים.

התפקיד של Inflammation

דלקת היא מרכז, לא משני, הנהג של DME. אלברד רמות של IL-6, MCP-1, ICAM-1, ומתווכים דלקתיים אחרים נמצאים בהומור החמקמק והאקריד של חולים עם DME. אלה מקדם רמות leukostasis מבוססות, שהוא הדבקות של לוקציטים כדי retinal vastcularotium, גורם דלקת מפרקים דלקתית באופן רחב על ידי דלקת מפרקים דלקתית, אפילו דלקתית חריפה.

ניוון והפסדים

DR הוא גם מחלה ניוונית.אובדן תאי כנופיות רטיני מתרחשת מוקדם, לפני שינויים פולשניים לזיהוי קליני.זה הנוירודה תורמת לתפקוד חזותי שאינו ניתן לכבוי באמצעים סטנדרטיים של אקומיות חזותית. פריציטס - תאים קוטיליים התומכים בפלאשיליות רטיניות - אבודים מוקדם ב-DR, מה שמוביל להיווצרות מיקרו-אוריות, קטיפה כפולה, כמו טיפול עצבי, כמו התמוטטות דם, ותגובה כפולה של לחץ דם, כמו .

האנסים והגבולות שלהם

Anti-VEGF monotherapy (ranibizumab, aflibercept, bevacizumab) הוא הטיפול הראשון באינטרנט עבור DME, עם ניסויים אקראיים רבים המדגימים יעילות בצמצום עובי מרכזי ושיפור חדירות חזותית. עם זאת, עד 40% מהחולים הראו שיפור אטומי או פונקציונלי.

קורטיקוסטרואידים, כגון dexamethasone ו- fluocinolone acetonide שתלים, מציעים אלטרנטיבה על ידי דיכוי מסלולים דלקתיים מרובים. הם שימושיים במיוחד בחולים אשר הם refractory to Anti-VEGF או יש מרכיב דלקתי משמעותי עבור דלקת מפרקים, עם זאת, corticosteroid שימוש מוגבל על ידי התקדמות קטרקט (כמעט אוניברסלית לאחר שנה עם dexametone) ו-Dicide הוא לעתים קרובות חולה דלקת מפרקים, כי הוא צורך דלקת מפרקים דלקת מפרקים דלקתיים מוגברת.

מגבלות אלה מדגישות את הצורך בטיפולים שיכולים להשיג שליטה עמוקה יותר מתמשכת במחלה תוך צמצום תדירות ההתערבות.טיפול כפול, על ידי מיקוד הן מסלולים אגוגניים מונעים VEGF ו cascades דלקתיים רחב יותר, מציע פתרון רציונלי ותומך יותר.

Rationale עבור טיפול כפול

טיפול כפול במחלת עיניים סוכרתית כרוך בשימוש הנוכחי של שני סוכנים עם מנגנונים משלימים של פעולה.השילוב המלומד ביותר הוא אנטי-VEGF בתוספת corticosteroid, אבל שילובים חדשים יותר - כגון אנטי-VEGF בתוספת גורם צמיחה אנטי-מיקום (PlGF), אנטי-VEGF בתוספת מוליכים 2 פועלי, או נוגדנים ספציפיים - הם פעילים תחת חקירה תיאורטית.

מכניזם של Synergy

סוכני Anti-VEGF לנטרל VEGF-A, להפחית את הדלפה הvascular ו- Neovascularization. Corticosteroids מעכבים את phospholipase A2, להפחית את הסינתזה הפרוזנטית של פרוטגן, ודכא ביטוי של רמות ציטוקינים, chemokines, ומולקולות הדבקה גבוהות יותר.

נוגדנים ספציפיים ומולקולות כפולים

הדוגמה המתקדמת ביותר היא faricimab, נוגדנים ספציפיים המחברת הן VEGF-A ו angiopoietin-2 (Ang-2) מקדם vascular permeability ו destabilizing pericytes, עובד סינרגיסט עם VEGF.שלב 3 ניסויים (YOSEMITE, RHINE) הראה כי הרבה יותר מדי 8 שבועות הוא מקבל תרופה אחת עם דלקתית יעילה עם דלקת מפרקים אחת פחות מ .

תפקיד ה-Te2 Activation

מסלול אנגלופוטין-Tie2 הוא הרגולטור הקריטי של יציבות פולשנית. Ang-1 מחייב את Tie2 מקדם כיסוי pericyte, מפחית את האחריות הvascular, ודכא דלקת. Ang-2 פועל כמו antagonist תחרותי, מעכב את vasta-Koltras Ang-2, ובכך משחזר אותות קשר 297 וייצוב גישה אנטי-Facting זה רק עם לחץ קליני מורחב יותר מאשר avact 2GR.

רפואה אישית ו- Biomarker-Guided Therapy

תרופות אישיות שואפות לבחור את הטיפול הנכון עבור המטופל הנכון בזמן הנכון.במחלת העין סוכרתית, זה דורש זיהוי ביומרקרים כי לחזות תגובה והתקדמות המחלה. פולימורפיזם גנטי בגן VEGF נקשר עם תשובות משתנות לטיפול נגד דלקת דלקת דלקת דלקת דלקת אונגי (לדוגמה, חולים עם טיפול VEGF מסוגים מסוימים עשויים לדרוש מינון גבוה או תכופים יותר כדי להשיג זריקות נאותות כגון טיפול תרופתית) של טיפול תרופתית (חומצה מסוג MTAFtraic) מ-Otran-Otranative) טיפול תרופתית (חומצה XCT) ו-Otranbtranative D.

עקבו אחרי Biomarkers

סמנים ביולוגיים של OCT המצפים תגובה לטיפול כפול כוללים פירוק של שכבות פנימיות רטיניות (DRIL), נוכחות של יתר לחץ דם חיזוי (אשר תואם עם מאקרופילים ופעילות דלקתית של לימין), ואת השלמות של אזור ellipsoid עם נתונים משמעותיים של DRIL ו- Hyperreflectivelective in Baseline הם יותר סיכוי ליהנות משילוב של נוגדנים-GFtraic ו- cotraicial טיפול יכול לזהות דחיסות טיפול תרופתית OTRACide (או-Ftraic) הוא טיפול תרופתית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית טיפולית חריפה יותר.

שילוב Machine Learning

מודלים בינה מלאכותית מאומנים על נתונים גדולים של תמונות OCT ותוצאות קליניות כדי לחזות אילו מטופלים יגיבו הכי טוב לטיפול.לדוגמה, אלגוריתמי למידה עמוקה יכולים לזהות דפוסים של נוזל תוך-אטראלי, נוזל תת-קרקעי, ו- Hyperreflective ® אשר יתאימו עם תגובה חיובית למשטרים המכילים קורטיקוסטרואידים.

ראיות קליניות לטיפול כפול

כמה ניסויים קליניים העריכו טיפול כפול ב DME. הניסוי BEVORDEX השווה שילוב של bevacizumab ו dexamethasone השתל מול monotherapy Runibizumab. מעל 24 חודשים, הקבוצה המשולבת השיגה תוצאות חזותיות דומות עם פחות זריקות באופן משמעותי, אם כי שיעור הניתוח קטרקט היה גבוה יותר.המחקר הדגיש כי טיפול כפול יכול להפחית את תדירות הטיפול, שהוא יתרון משמעותי עבור טיפול רפואי ושילוב של טיפול תרופתי, כמו ניסויים אחרים, כמו DMTGept, למרות שיפור, למרות שיפור טיפול מתמשך.

הניסוי BOOST חקר משלוחים של טרימcinolone acetonide בשילוב עם Intravitreal Anti-VEGF, המפגין שיפורים אנטומיים מבטיחים עם חשיפה מערכתית מופחתת בהשוואה ל corticosteroid intravitreal. שיטת משלוח זו עשויה למזער תופעות לוואי הקשורות לקורטיקוסטרואידים כגון DrDeramus, כמו התרופה מועברת ישירות choriore עם פחות גישה לרישום קליני הוא עדיין צורך.

Faricimab בפרקטיקה קלינית

Faricimab אושר עבור DME ו- Neovascular Age-mogeneration מבוסס על הניסויים YOSEMITE ו- RHINE. במחקרים אלה, Faricimab 6 מ"ג מנוהל כל 8 שבועות או על פי ממצאי טיפול מותאם אישית ו-extend פרוטוקול היה ללא טיפול תרופתי עד כה על ידי טיפול תרופתי שנמשך 2 מ"ג כל 8 שבועות, עם שיעור גבוה יותר של טיפול תרופתי עשוי להגיב על ידי טיפול תרופתי זה כבר 16GPSD.

מחקר מתמשך וכיוונים עתידיים

מספר שלבים 2 ו 3 ניסויים הם לחקור טיפולים כפולים חדשים.לדוגמה, בשילוב נגד VEGF ואנטי-PlGF סוכנים שמטרתם להפחית את הפיברוזיס ולשפר את התוצאות במערכות DR. Port Delivery עבור אנטי-VEGF, המאפשרות השתלות טיפול דו-כימי שניתן לשחזר כל 6-9 חודשים, משולבים עם שתלים משותפים לכיסויים דלקתיים, כגון טיפול תרופתיים סטנדרטיים, כגון טיפול תרופתיים, כלומר, טיפול תרופתיים, כלומר, טיפול תרופתיים, כלומר, טיפול תרופתיים, לעומת 4 פעמים טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, לעומת זאת, לעומת זאת, טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, כמו טיפול תרופתיים, אשר יכול להיות מתואמים, כלומר, כמו טיפול תרופתיים, כלומר, כלומר, טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, לאחר טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, כלומר, לאחר טיפול תרופתיים, כלומר, טיפול תרופתיים, לעומת 4 שעות טיפול תרופתיים, טיפול תרופתיים, אשר יכול להיות מתואמים, לאחר טיפול תרופתיים, לאחר טיפול תרופתיים, לאחר טיפול תרופתיים, לאחר טיפול תרופתיים סטנדרטיים, לאחר טיפול תרופתיים, אשר יכול להיות מופעלים, לאחר טיפול תרופתיים סטנדרטיים, לאחר טיפול תרופתיים סטנדרטי

אתגרים ושיקולים

למרות ההבטחה שלה, טיפול כפול עומד בפני כמה מכשולים.הוספת סוכן שני מגביר את המורכבות המשטרנית, במיוחד כאשר שניהם בלתי ניתנים להזרקה.הנטל הלוגיסטי, פוטנציאל לאינטראקציות סמים, ועלויות גבוהות יותר חייב להיות מוצדקות על ידי תוצאות משופרות.שימוש Corticosteroid דורש ניטור זהיר של לחץ תוך עיני ויצירה קטרקט; חלק מהחולים עשויים לדרוש התערבות כירורגית עבור קטרקט או DrDeramus לא כל המטופלים דורשים טיפול כפול - ולכן טיפול פסיכולוגי יכול למנוע מהם.

עלויות וגישה

גישה שוויונית היא דאגה קריטית. טיפולים מתקדמים כמו תרופות פאריצ'יב והשתלות מתמשך של השתלות קורטיקוסטרואידים יקרים, עם עלויות שנתיות שיכולות לעלות על 10,000 דולר לחולה.מערכות בריאות חייבות לפתח מדיניות כדי להבטיח כי אוכלוסיות מוחלשות אינן נכללות בחידושים אלה.זה כולל תמחור סמים, פיתוח מודלים בתשלום חלופיים, והשקעה בטיפול תקשורתי מבוסס הקהילה כדי להפחית את התרבות והמטופלים.

פיקוח ובטיחות

מטופלים שקיבלו טיפול דו-צדדי מבוסס קורטיקוסטרואידים דורשים ניטור לחץ תוך עיני קבוע, בדרך כלל בכל ביקור. היווצרות קטרקט מואצת עם קורטיקוסטרואידים, ומטופלים רבים ידרוש ניתוח קטרקט בתוך 1-2 שנים של טיפול initiating.הסיכון של דלקת מפרקים וסיום מחדש של בדיקות טיפול קליניות וזיהוי מחדש של בדיקות טיפול תרופתיות עם כל זריקה, כך צמצום תדירות הזרקתית הוא יעד השוואתי של מחקרים וזיהוי מקרים רפואיים לא יעזור לפרוטוקולים נדירים.

מסקנה

העתיד של ניהול מחלת עיניים סוכרתית נמצא ברפואה מותאמת אישית המופעלת על ידי טיפול כפול.על ידי מיקוד מסלולים פתוגניים מרובים בו זמנית - בין אם באמצעות תרופות משולבות, מולקולות ספציפיות או מכשירים מותשים - רופאים יכולים להשיג תוצאות חזותיות טובות יותר, להפחית את נטל הטיפול, ולשמור על ראייה יותר.ביומרקרים ודימות מתקדמות יאפשרו stratification המטופל מדויק, להבטיח כי המטופלים הנכונים יקבלו את השילוב הנכון בזמן הנכון, להמשיך בתרגומים, מחקרים קליניים, ויביים, הם זקוקים לשיפור הראייה הקלינית של אנשים חיוניים, והופכים את המשתנים אלה הוא חיוני כדי לשפר את המשתנים.

(ב) [ה] [ה]] [ה]] [ה] [ה]] [ה] [ה]] [האקדמיה האמריקאית לרפואת עיניים] – [ה] ל[ה] ל[ה] ל[ה] ל[ה] [ה] ל[האקדמיה הלאומית ל[ה] ל] [החוק] [ה] [ה'[ה']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']']']'[ה']']'[ה']']']'[ה']'[ה'[ה'[ה'[ה'[ה']']']']'[ה'[ה']']'[ה'[ה'[ה'[ה']'[ה'[ה']']'[ה'[ה']'[ה']']'[ה']']'[ה'[ה'['['['[ה