שם מקור: The Immunometabolic Paradigm Shift

במשך עשרות שנים, סוכרת נחשב בעיקר דרך עדשות מטבוליות, עם היפרגליקמיה והתנגדות אינסולין במרכז הנרטיב.עם זאת, גל של מחקר תרגומים בשני העשורים האחרונים הגדיר מחדש סוכרת מסוג 2 (T2D) ו, ויותר מכך, סוג 1 סוכרת (T1D) כהפרעות עם מרכיב אימונולוגי משמעותי.

מאמר זה מסונתז את הראיות האחרונות המקשרות סמנים דלקתיים להתפרצות ולהתקדמות של סוכרת, חקר המנגנונים המולקולריים, המסמן הביולוגיים הרלוונטיים ביותר מבחינה קלינית, הניסויים הטיפוליים של ציון הדרך, ואת העתיד של טיפול אימונומטרי מדויק.

האימאנוביולוגיה של דלקת בטבולית

Adi נניח issue Dysfunction ו- Immune Cell Infiltration

המקור העיקרי של דלקת מערכתית ב T2D מונע השמנת יתר הוא רקמת adiposeal adiposea-β-absp; כמו adipocytes להרחיב מעבר ליכולת ה-buffering שלהם, הם עוברים לחץ סלולרי, hypoxia, בעיקר apoptosis. זה גורם לרקמות של דלקת ריאות (pto-apatory) כולל חלבון מטבולי (mapatory) ו-iapatory c {\displaystyle Mipipine)

מפתח Intracell Signaling Cascades: NF-lawB ו- JNK

ברמה המולקולרית, הקשר בין עודף מטבולי לבין דלקת הוא מתווך על ידי מתח ספציפי-רגישים וגורמי תמליל מופעלים ישירות על ידי עודף גלוקוז, חומצות שומן חופשיות, ומוצרי קצה מתקדמים (גילים) מפגעים באופן ישיר ב- IFon-Kenase (IKK) המורכב מ- Blin-Ricperating מעכב את ה-RILT2Fal-R.

תפקיד מרכזי של NLRP3 Inflammasomesome

(החלק הקריטי של הפאזל הדלקתי הוא NLRP3 (NOD-, LRR-R ו- pyrin דומיין המכיל חלבון) המכיל חלבון המכיל סוכרת 3) inflammasome. זה מורכב רב חלבון כ חיישן intracell עבור אותות סיכון מטבוליים.com-1 מעכב את תאי הבטא ומאקרו-Apicbtraic לתוך תאים של חלבון-Apic-ilcapic כמו ®) ו-Ric-Ric-Ric-Ftraic-Ric-Ric-Ric-Ric-Ric-Ric-Ric-Ricbtraptraptraptraptraptraptraptraid (החליפ-Ric) אשר מוביל את תאי עצבות של חלבון (ב-Ric אינסולין) ו-iltraic אינסולין (ב-Ric) ו-iltrapHD) ו-iltraic) ל-Ric אינסולין (ב-iltraid) ל-Ricial של חלבון מופעלים) ו-Ricial Retrapppicialtrapppptraid) ל-Ricialtraid) ו-Ric אינסולין (ב-Ric אינסולין

Inflammatory biomarkers סוכרת

תגובה קלאסית ו- Acute-Phaseants

ה-Bymarker שנלמדה ביותר מבחינה קלינית הוא:0 (רגישויות גבוהות של חלבון C-reactive (hs-CRP)FLT:1 ; גודלו של הכבד בעיקר בתגובה ל- IL-6, רמות hs-CRP הן חיזוי חזק ועצמאי של אירועים עתידיים T2D וכלי דם.

Cytokines, Adipokines, and Chemokines

מעבר ל- hs-CRP, תמונה יותר מטושטשת של מיליאו דלקתית ניתן להשיג על ידי מדידה של ציטוקינים ספציפיים ו adipokines.

  • (FLT:0 interleukin-6 (IL-6): TERFLT:1 cytokine עם שני פעולות פרוט-אי-דלקתיות ואנטי-דלקתיות בהתאם לתוואי האות (הציס לעומת חתימה) גבהים כרוניים של IL-6 הם סימן של metaflammation והם חיזוי חזק של T2D לאחרונה ניסויים נגד דלקת ריאות (nb) , ⁇ 6 סימנים דלקת ריאות).
  • (FLT:0) Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α): A Master Pro-inflammatory cytokine אשר ישירות מעורר התנגדות אינסולין על ידי קידום זרחן זרע של IRS-1, כפי שתואר קודם לכן, בעוד TNF-α המערכתי הוא גבוה ב T2D, אוטומטי / ניתוח אוטומטי שלה בתוך רקמות משמעותית יותר.
  • (ב) [15] , [13]: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0)Leptin ו Resistin:FreaLT:1 , Leptin, אשר לווסת איזון אנרגיה, יש גם תכונות פרוט-דלקתיות, המניעה את תגובות החיסון Th1. Resistin, מזוהה במקור בעכברים, מקדם התנגדות אינסולין ודלקת בבני אדם על ידי ויסת NF-B ו- IL-6.

עקבו אחרי Composite Biomarkers

(ההתפתחויות האחרונות ב metabolomics ו proteomics זיהו סמנים ביולוגיים חדשים שלוכדים את הנטל הדלקתי המשולב.FLT:0GlycAveFLT:1 הוא אות ספקטרום מגנטי גרעיני (NMR) סימן ספקטרוסקופיה נגזרת של glycosylated שרשרת של חלבונים חד-פעמיים.

ראיות המקשרות דלקת באבחון סוכרת וקידמה

סוג 2 סוכרת

מחקרים של קבוצות פרוספקטיביות מספקים את הראיות החזקות ביותר עבור תפקיד סיבתי של דלקת ב-T2D תחילת. יוזמת בריאות האישה (WHI) ואת המחקר EPIC-Potsdam הראו כי אנשים עם הרמות הגבוהות ביותר של IL-6 ו hs-CRP יש סיכון של 2 עד 4 כפול לפתח T2D בהשוואה לאלה עם הרמות הנמוכות ביותר, גם לאחר התאמה לאינדקס המוני (B) ו- CLT2D גורם פחות גבוה יותר עם C.

אימונומיה מולדת בסוג 1 סוכרת

בעוד T1D נחשב באופן מסורתי מחלה אוטואימונית המתווך על ידי תאים Treactive T, התפקיד של מערכת החיסון המולדת הוא מוכר יותר ויותר.דלקת איית (דלקת דלקת) כרוך מקרופילים ותאים dendritic המייצרים ציטוקינים כגון TNF-α ו- IL-1β. אלה בתאי החיסון מופעלים על ידי מתח סלולרי ותבניות מולקולריות משוואת נזק (D) על ידי NSD) להיות משוחררים לתאים אוטומטיים של תאים של תאים של NSDD.

דלקת במיקרו---מרובקולי סיבוכים

ההתקדמות של סוכרת לסיבוכים הvascular שלה היא מאוד מתווך על ידי מסלולים דלקתיים.

  • (FLT:0 (Diabetic Nephropathy:FreaLT:1) Hyperglycemia ו הלחץ המודינמית להפעיל NF-lawB ו TGF-β1 בתאים שלמים, המוביל לייצור של ציטוקינים פרו דלקתיים (IL-6, TNF-α) ו chemokines (MC-1) מקדם מונוציטים בסינון, דלקת ריאות ודלקת ריאות (Ricrgrexeration) הם סימנים ל-Remrgrgation) ו-Remrgrgrgrexrgrgrgrgroxy) ו- IL.
  • (FLT:0) דימטופתיה: TERRELERERERR 1 [Ischemia, hypoxia ו- AGEs מעוררים דלקת בדרגה נמוכה כרונית (Leukostasis (העברה של לוקציטים למיקרוסקופים הרטיניים) המסווגים על ידי ICAM-1 ו-VEGF מוביל ל-apillary occlusion ולהתמוטטות של מחסום הדם-Fieptation (הטיפול אנטי-F) ב-F.
  • (FLT:0) מחלת הקרופולוסקולרי (CVD): ibph:1 , הקישור בין דלקת ו CVD בסוכרת הוא סופי.הניסוי CANTOS, הושק על השערה דלקתית של atherothrombosis, הראה כי מיקוד IL-1β מפחית את הסיכון של אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) בחולים בסיכון גבוה.

שינוי טיפולי של Inflammation

תרופות נגד דלקת: שיעורים מניסויים בלנדלנד

הראיות משכנעות ביותר לתועלת הטיפולית של דלקת ממוקדת בסוכרת מגיעה מניסויים מבוקרים גדולים ומקודמים.

  • (FLT:0) Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes מחקר (CANTOS): FLT:1 הניסוי החשוב הזה העריך את canakinumab, נוגדנים מונוקלוניים נייטרלי IL-1β, ב 10,061 חולים עם סוכרת לפני גיל המעבר ו- hs-CRP ⁇ 2 מ"ג / L, בעוד שהסוף הראשוני היה 39% של סוכרת:
  • (FLT:0) , 000-הההתמכה באמצעות Salsalate ב- T2D (TINSAL-FMD): ibph1 Salsalate, תרופה של salicylate, מעכב NF-745B הפעלה. שלב 2 משפט הראה כי salsalate 3.5 גרם מדי יום מעל 48 שבועות מופחת Hb1c על ידי 0.5% לעומת פלסבומים וסימן דלקת משופר של דלקת הוא משופר.
  • (FLT:0)Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) / Low-Dose Colchicine (LoDoCo): ibFLT:1dose colchicine (0.5 מ"ג ליום) אושר למניעת משני של CVD. על ידי עיכוב פולימרול מיקרוטקולולציה, colchicine מדכא באופן רחב NLRP ב-fma להציע הפחתה משמעותית של ניתוחים דלקת מפרקים.

השפעות של סוכני Glucose-Lowering

חשוב לציין, רבים מהטיפולים היעילים ביותר בהורדת הגלוקוז מפעילים השפעות אנטי דלקתיות משמעותיות שתורמים להטבות הלב וכלי הדם והכליות שלהם.

  • (FLT:0)Metformin: 1FLT 1 מעבר ל-AMPK הפעלה, metformin מעכב את שרשרת התחבורה של האלקטרון המיטוכונדריאלי, צמצום ייצור ROS ודיכוי ההפעלה NLRP3 infmasome.It מוריד hs-CRP ו- IL-6 רמות עד 15-20%.
  • (הופנה מהדף ⁇ ) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) [ה]: [ה] [ה]][2]] [ה]][דרוש מקור] [ה]]] [ה]]] [ה]]]] [ה]]]] [ה[[המאה ה-20]]]], ו[[המאה ה-20]], ו[[המאה ה-20]], [[ה[[1924]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]] ו[[1924]], [[1924]], [[1924]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[[[1924]]]]]]]]]]]]]]]], [[1924]]]], [[[[1924]]]]]]]], [[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]], [[[[1924]]]]]]]], [[[[1924]]]]]], [[[[1924]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]
  • (FLT:0)Thiazolidinediones (TZDsib): FLT 1 Rosiglitazone ו pioglitazone הם חזקים PPAR- ⁇ agonists. PPAR- ⁇ הפעלה ישירות antagons NF-lawB ו-AP-1, המוביל לירידה רחבה בביטוי גנים דלקתיים.

תאוריות בסגנון Lifestyle Interventions as Immunomodulators

תכנית מניעת הסוכרת (DPP) הדגים כי התערבות אינטנסיבית של אורח חיים (דיאטה והתעמלות) הפחיתה את שכיחות T2D על ידי 58%.מנגנון מפתח העומד בבסיס ההצלחה הזו היא צמצום של דלקת מערכתית. הגבלת קלוריות מפחיתה מסה רקמת רקמת שומן, אשר מפחיתה את M1phage infiltration והורדת hs-CRP, IL-6, ו-TN-Fα.

השלכות קליניות ועתיד Horizons

הערכת סיכונים והקרנה באוכלוסיית At-Risk

בהתחשב בראיות החזקות המקשרות דלקת ל-T2D, מדידת שגרתית של hs-CRP אצל אנשים בסיכון (למשל, אלה עם prediabetes, השמנת יתר, או תסמונת מטבולית) יכולה לשפר באופן משמעותי את stratification הסיכון. An High hs-CRP גבוה (>2-3 מ"ג / L) צריך לגרום ייעוץ אגרסיבי ושיקול של טיפול תרופתי (g, met, met, 000) עם קצבה) עם קצבה גבוה של טיפול תרופתי (rexitrexitrexit) עם דגש על קצבה) עם רמות IObsp) עם דגש תגובה גבוהה של טיפול תרופתי (R) לא יכול להיות תגובה גבוהה של טיפול תרופתי (R) עם דגש על נהיגה חזק (R) עם רמות IObsp) עם רמות דלקתיות מוגברת של טיפול תרופתי) עם רמות IObsp) עם רמות IObsp) עם רמות IObsp) יכול לגרום ל-CRP) עם רמות דלקת פרקים תגובה תגובה תגובה תגובה תגובה תגובה חריפה של טיפול פסיכולוגי (R.com) עם רמות IOL) יכול לגרום ל-CRP) עם רמות IOL) יכול לגרום ל-CRP) יכול לגרום ל- CRP) יכול לגרום ל

רפואה מוקדמת ואמפנוטפט

עתיד ניהול הסוכרת הוא תרופות דיוק.במקום לטפל בכל המטופלים T2D זהה, רופאים ישתמשו יותר ויותר פרופילים ביומרקר, או FLT:0 VaccineophenotypesFLT:1, כדי להנחות טיפול.לדוגמה, מטופל עם מעכבי hs-CRP גבוהים ו- IL-6 עשוי להיות מתאים אידיאלי עבור GLP-1 או SGLT2, בעוד ראיות טיפוליות נגד סוכנים ספציפיים של NRP.

דרישות מחקר וצרכים

למרות ההתקדמות, שאלות משמעותיות נשארות.מה משך הטיפול האנטי דלקתי אופטימלי?האם יכול למקד את המיקרוביום של המעי כדי להפחית דלקת מערכתית לספק יתרון מתמשך?איך אנחנו מזהים חולים שיגיבו הכי טוב ל מעכבי NLRP3 לעומת IL-6 חוסמי חסימת דם? על מחקרים נגד טיפול אנטי-cytokine ושילוב של נתונים רב-מיים (gen, הפונקציה מניעה קריטית, לא תהיה טיפול תרופתית) אלא טיפול תרופתית של נוגדנים.

מסקנה

הראיות מעודנות כעת כי דלקת אינה מאוזנת בסוכרת, אלא נהג עיקרי של הופעתה והתקדמותה.מגיוס הראשוני של מקרופילים לרקמות המיטות לחורבן המונע של תאי בטא וההתפתחות הסופית של הסיבוכים המיקרו-מאקרו-חילוניים, מסלולים דלקתיים יכולים להיות מרכזיים.